专利名称：新型聚(丙二酸亚甲基酯)微球体、其制备方法及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及尤其是在药物领域中用于输送口服给药的生物活性物质、尤其是亲水性物质(肽或蛋白质)的颗粒载体的新型微球体。
本发明还涉及制备这些微球体的方法以及含有它们的药物组合物。
在本申请中，术语“微球体”应该被理解为基本上为球形的颗粒，平均直径为1-100μm、优选5-100μm， 由载体材料的密度或大或小的连续网络形成。
这些微球体不同于由包围空腔的壁组成的微胶囊。然而，应该注意在多乳液中制备的微球体可能含有小球的集合体，所述小球分散在组成它们的连续网状结构中。
对于上述后一种情况，这些小球的总体积通常为微球体总体积的1/20-1/2。
近年来，许多研究表明基于聚合物的颗粒系统能够用于改变有治疗活性的物质的释放特性。
因此，已经通过各种技术制备出基于合成聚合物例如聚(乳酸)、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚苯乙烯、聚(ε-己内酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)或者基于甲基纤维素或乙基纤维素的微球体。
然而，这样得到的微球体通常是非生物降解性的，并且，即使它们是生物降解性的，也呈现随着时间推移明显地延迟降解的特征。
因此，例如，对于基于聚(乳酸)的微球体来说，降解是非渐进性的，并且需要在明显长的时间间隔后才发生。
而且，乳酸聚合物通过释放强酸性产物降解，这样不仅导致聚合物降解的自催化作用，并且将导致其同被包封的物质不相容。
对于其它所用的聚合物来说，微球体的降解速度非常低，甚至没有降解。
所述颗粒在机体中的保留时间可能限制人们的再次使用。
最后，对于已知的微球体来说，多数具有明显的疏水性，这样促进了其与被包封物质之间的强相互作用并常常导致其与被包封物质之间的变性作用，特别是当后者为蛋白质或肽时，情况更是如此。
现已发现有可能制备新的微球体，其能够克服现有技术中微球体的缺陷。这也是本发明的基础。
因此，根据本发明的第一个方面，本申请涉及由其中任选地分散某种物质的载体材料的连续网状结构组成的微球体，其特征是所述载体材料含有至少70％重量由下列通式(Ⅰ)所示重复单元组成的均聚物 其中-R1代表含有1-6个碳原子的烷基或其中m为1-5的整数并且R3为具有1-6个碳原子的烷基的-(CH2)m-COOR3基团；-R2代表含有1-6个碳原子的烷基；和-n为1-5的整数。
已经证明由于组成微球体基质的聚合物的化学性质，这些新的微球体---具有渐进性和调整的降解动力学；---能够高效地包封亲水性物质，特别是生物来源的物质；而且，已经非常令人惊奇地和令人意外地观察到，这些微球体能够---当其与抗原结合时能够诱导刺激免疫反应；---在某些情况下，当口服给药时能够抑制过敏性病理学反应(诱导耐受性)。
因此，形成微球体基质的聚合物材料特性组成本发明的独创性。
所述聚合物材料基本上由含有通式(Ⅰ)所示重复单元的均聚物组成。
这样的聚合物具有显著的生物兼容和生物浸蚀特性，即其能通过裂解外侧取代基进行化学或生物化学降解。
根据本发明，微球体的浸蚀速度取决于载体材料的分子量。因此，仅仅通过应用具有适合于所需浸蚀速度的分子量的载体材料就可以调节浸蚀速度。
因此，本发明微球体具有渐进性和可调节的生物浸蚀性，这样可以例如把分散在载体材料中的生物活性物质输送至其最有效地发挥作用的机体部位。
微球体的生物浸蚀性还防止其在机体中的聚集，因此其应用不再受到限制。
根据其具体特性，上面提到的均聚物由通式(Ⅰ)所示重复单元组成，其中R1代表含有1-6个碳原子的烷基；R2代表含有1-6个碳原子的烷基；和n为1；优选地，R1和R2代表CH2-CH3基团。
这些不同种类的聚(丙二酸亚甲基基酯)类聚合物特别适合用于包封亲水性物质，特别是生物来源的物质和任选生物活性的物质。“生物活性分子”以非限制性方式表示任何在体内或体外具有预防或治疗生物学作用的分子，尤其是抗感染剂，特别是抗菌剂、抗生素、抗病毒剂、抗寄生虫剂或抗细胞分裂剂，特别是抗肿瘤剂。
可以应用的抗生素或抗菌剂可以是例如利福平和粘菌素。
二脱氧肌苷、利巴韦林、齐多夫定、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、阿糖腺苷和扎西他宾可以作为抗病毒剂的非限制性例子。
例如，顺铂和紫杉酚可以用作抗肿瘤剂。
根据本发明优选实施方案，微球体的载体材料含有90％-99.5％重量如上定义的均聚物；和0.5％-10％重量含有至少一种亲水特性序列和至少一种疏水特性序列的共聚物，其中所述疏水特性序列优选含有至少一个通式(Ⅰ)所示重复单元。
有利地，上面提到的共聚物的亲水特性序列选自聚(氧乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、亲水性聚(氨基酸)例如聚赖氨酸、多糖，优选聚(氧乙烯)。
所述共聚物可以具有嵌段结构、优选二嵌段或三嵌段结构或者具有接枝结构。
把这样的共聚物加入到载体材料中可以使各个微球体中被包封的物质均匀地分散。
这样把共聚物加入到载体材料中还可以调节微球体表面的亲水/疏水性比例，并防止或限制其与被包封物质之间发生强大的并经常变性的相互作用。
而且，对于这些共聚物来说，其疏水性序列的化学特性等同于构成微球体主要部分的均聚物的化学特性，这些共聚物特别有利于实施目前优选的微球体制备方法，所述方法在下面将更详细地得到解释。
通常来说，本发明的微球体可以通过实施包括下列步骤的方法得到--制备具有三相的多重乳液，其中间相由聚合物溶液组成，所述聚合物组成挥发性有机溶剂中的载体材料；和--蒸发所述有机溶剂，其条件是能够引起组成内相的小滴周围的聚合物沉淀。
所述多重乳液可以通过经典方式得到将油包水型的第一乳液分散于含有稳定剂的第二水相中。
该多重乳液也可以通过“逆向”方法得到，该方法包括把水溶液倾入油包水型第一乳液中。非常令人意外地，该“逆向”方法得到非常显著的效果，有时甚至比上述经典技术得到的效果更好。
因此，根据第二方面，本发明涉及上述获得微球体的方法，该方法包括
a)在任选含有表面活性剂的挥发性有机溶剂中制备上述组成载体材料的聚合物的第一种溶液，b)制备第二种同a)中所得溶液不相混溶的第二种溶液，任选地含有待分散的所述物质和任选的表面活性剂，c)通过把第二种溶液分散于第一种溶液中制备第一种乳液，该连续相由聚合物溶液组成，d)按下列任意一种方式制备第二种乳液--或者在搅拌作用下把c)中得到的第一乳液分散于同所述第一乳液不相混溶的分散介质中，所述分散介质任选地含有稳定剂；--或者在搅拌作用下把由同第一种乳液不混溶的任选地含有稳定剂的介质组成的溶液倾入所述第一种乳液中，e)在搅拌下蒸发所述有机溶剂。
根据本发明的具体特性，上述方法还包括f)离心分离微球体g)对所述微球体进行一次或多次连续洗涤h)对所述微球体进行冷冻干燥。
因此，本发明微球体的制备方法的第一步骤包括优选在合适表面活性剂存在下制备一种油包水型乳液，其中油相或有机相含有用于组成所述微球体载体材料的聚合物。
首先，任选地在表面活性剂存在下，通过合适的挥发性有机溶剂制备构成载体材料的聚合物的溶液。
有利地，只要所述基本上组成微球体载体材料的均聚物能够在得到良好摩尔质量和质量分散特性的条件下得到，就可以在此步骤中应用预先制备的聚合物。
例如通过EP 283346(相应于US 4,931,584和US 5,142,098)记载的方法(上述专利在此引入作为参考)，可以从单体制备通式(Ⅰ)所示重复单元组成的均聚物，所述单体通常在桨式泵的真空作用下脱气直至重量恒定为止，以便除去聚合反应抑制剂(SO2)。
然而，有利地，这些均聚物将在质子惰性溶剂中以阴离子方式制备，例如把单体分散在丙酮中，然后在搅拌下加入氢氧化钠，再蒸发丙酮，干燥如此获得的聚合物。
其他质子惰性有机溶剂例如乙腈、二噁烷和四氢呋喃可以用来代替丙酮。
能够通过实施该方法获得的均聚物分子量可以通过合理地选择操作条件完美地进行控制，其中所述的操作条件特别地包括有机相中单体的浓度、pH值和聚合反应引发剂(氢氧化钠)的体积摩尔浓度。
通常地，平均分子量为1,000-100,000、优选5,000-80,000的均聚物可以用于本发明。
通常选择挥发性有机溶剂来制备含有用于组成载体材料的聚合物的第一种溶液，使其沸点比水低。因此，有可能在最后的蒸发步骤中通过使聚合物沉淀以便容易地除去该溶剂。
乙酸乙酯属于特别适合此目的的挥发性有机溶剂。
可以用于稳定第一种乳液的表面活性剂可以具有不同的特性，并将被加入含有聚合物的有机相(第一种溶液)和/或组成分散相的水相(第二种溶液)中。
可以举出的例子如泊咯沙姆如商品名为PluronicF68的市售产品、或者聚乙烯醇如商品名为Mowiol40-88的市售产品、或者聚山梨醇酯、或者其中疏水性序列化学特性与由通式(Ⅰ)所示重复单元组成的均聚物相同的表面活性剂共聚物。
已经表明这样的表面活性剂共聚物、特别是聚(丙二酸亚甲基酯)和聚氧乙烯共聚物是特别有利的，因为它们一方面能够得到非常稳定的第一乳液，另一方面在蒸发溶剂后能够在基质中获得良好的表面活性剂粘固效果。
可以通过本领域技术人员熟知的经典聚合技术制备上述表面活性剂共聚物。
在这些技术中，优先选用阴离子聚合反应、自由基聚合反应或者共聚物前体序列偶联技术。这些序列预先在链末端进行充分的官能化反应。
阴离子聚合反应更特别地适合于制备嵌段共聚物。
阴离子聚合反应包括单体接续加成反应，并获得完全定义结构的共聚物，引发剂和单体的用量能够控制各个序列的聚合度。
还可以通过下列方式得到嵌段共聚物--通过第一种单体的阴离子聚合反应和第二种单体的链增长反应；--或者通过活化充当第二种单体的聚合反应引发剂的前体聚合物。
可以用于阴离子聚合反应的引发剂通常为--一方面，有机金属衍生物，例如丁基锂，特别是二苯基己基锂；--另一方面，可以通过借助异丙苯基钾、二苯基甲基钾、萘基钾活化羟基产生的烷氧化物，特别是大分子烷氧化物例如POE烷氧化物。
通常在能够与共聚物各个嵌段兼容的溶剂中进行阴离子聚合反应。
如果具有亲水性特性的序列由聚(氧乙烯)组成，并且疏水性序列由聚(丙二酸亚甲基酯)组成，这样所述嵌段共聚物优选这样制备通过环氧乙烷和丙二酸亚甲基酯依次进行阴离子聚合反应或者通过对市售单羟基化聚氧乙烯化前体进行活化，然后接着进行聚(丙二酸亚甲基酯)序列的阴离子聚合反应。
通常地，优选应用四氢呋喃作为聚合反应的溶剂，该物质能够使反应在均相介质中进行，并且能够有利地影响聚合反应动力学。
制备亲水序列所用的单体通常为市售产品。
偶联技术也更特别适合制备嵌段共聚物。
在偶联剂存在下，并任选地在活化剂存在下，通常在合适的溶剂中由预先合成的官能化的均聚物进行该反应。
在其中亲水序列由聚氧乙烯组成和疏水序列由聚(丙二酸亚甲基酯)组成的本发明优选共聚物的制备过程中，优选应用被α-羧基-官能化的聚(氧乙烯)均聚物和α-羟基-官能化的聚(丙二酸亚甲基酯)均聚物。
例如，可以通过用琥珀酸酐转化市售α-羟基官能化聚(氧乙烯)得到α-羧基-官能化聚(氧乙烯)均聚物。
可以直接通过在水介质中进行阴离子合成或者通过使用氢氧化钠水溶液作为聚合引发剂在溶剂中进行阴离子合成来得到α-羟基官能化的聚(丙二酸亚甲基酯)均聚物。
二环己基碳二亚胺(DCCI)将有利地用作特别适合该聚合反应的偶联剂。
该偶联反应可以任选地通过碱催化反应活化，并且通常在与均聚物相容的溶剂中发生，所述溶剂在本发明优选共聚物的特定情况下具体地为例如二氯甲烷。
自由基聚合反应更特别适合制备接枝共聚物。
通常由大分子单体也就是其末端之一带有能够进行游离基聚合反应并且能够同单体反应生成具有接枝结构的共聚物的烯基的低聚物进行聚合反应。
通常在合适的溶剂中在引发剂存在下进行所述聚合反应。
有可能应用各种官能化的大分子单体来制备其中亲水序列由聚(氧乙烯)组成的共聚物。
更特别优选地，应用甲基丙烯酰基官能化的聚(氧乙烯)大分子单体。
这样的产品可以是市售的(Aldrich)，并可以由例如分子量为308-440g/mol的聚(氧乙烯)链组成，或者由市售聚(乙二醇)单甲基醚通过在二氯甲烷中同甲基丙烯酸偶联形成甲氧基末端官能团来制备。
这样的大分子单体甚至可以通过活化聚(氧乙烯)然后使其同甲基丙烯酰氯反应来制备。
还可以通过预合成的聚(丙二酸亚甲基酯)外侧酯链与聚(氧乙烯)单甲醚进行酯基转移反应来制备具有接枝结构的共聚物。
所述酯基转移反应通常在升温和催化剂存在下用醇进行。
其中疏水性序列分子总量为1,000-80,000g/mol、优选1,000-50,000g/mol的共聚物特别适合于本发明。
通常地，有可能通过应用例如Ultraturrax型(13,500rpm-5分钟)剪切匀化器获得用于制备本发明微球体的第一种乳液。
通常把被包封的物质加入到第一种乳液的分散水相中。
本发明微球体制备方法的第二个步骤包括制备第二种乳液--在搅拌下，把第一个步骤得到的第一种乳液分散于同所述第一种乳液不相混溶的分散介质中，所述分散介质任选含有稳定剂；--或者，在搅拌下把由同所述第一种乳液不相混溶的介质组成的溶液倾入到所述第一种乳液中，所述介质任选含有稳定剂。
通常地，同第一种乳液不相混溶的分散介质为水相，其中把第一种乳液优选滴加到该水相中，同样通过例如Ultraturrax型均化器(8,000rpm；5分钟)制备所述乳液。
聚(乙烯醇)组成特别适合制备第二种乳液的稳定剂。
任选地，可以在第二个步骤之后接着进行替换有机溶剂的补充步骤。
本发明微球体制备方法的第三个必要步骤包括蒸发用于制备所述聚合物溶液的挥发性有机溶剂。
在具体的例子中，所述溶剂为乙酸乙酯，该蒸发步骤在室温下和电磁搅拌下(1,400rpm)进行约12小时。
本领域技术人员将以合适的方式根据目的微球体的理化特性和形态学性质选择在本发明方法的这前三个必要步骤的各种实施条件。
通常地，为了用作制药领域的载体，这些微球体的平均直径为1-100μm、优选5-50μm。
通常地，在第三个步骤末获得的微球体将通过离心分离、洗涤和任选冷冻干燥。
根据第三个方面，本发明还涉及含有上述微球体的药物组合物。这些组合物通常适合口服给药，其剂型为例如片剂、明胶胶囊、粉剂或粒剂。
现在将通过下面非限制性实施例来说明本发明实施例中将使用下列缩写EO环氧乙烷
POE聚(氧乙烯)MM 2.1.2下式所示丙二酸亚甲基酯 也被称作1-乙氧基羰基-1-乙氧基羰基亚甲基氧羰基乙烯PMM2.1.2含有下式所示重复单元的聚合物 另外，在这些实施例中--微球体大小由Coulter计数器技术进行测定，通过扫描电子显微镜进行形态学检测，检测或测定对象为粗制备的微球体，或者为经冷冻破裂(cryofracture)后的微球体；--聚合物的分子量通过凝胶渗透色谱法(GPC)进行测定。
实施例1在电磁搅拌下，把100mg丙二酸亚甲基酯2.1.2溶解于10ml丙酮中。在电磁搅拌下，渐渐地加入100微升0.1N氢氧化钠。始终在电磁搅拌下维持聚合反应5分钟，加入100微升0.1N盐酸。真空蒸除全部丙酮。然后用约100ml蒸馏水洗涤得到的聚合物，再真空干燥。聚合物的分子量为30,000。
将280mg聚(丙二酸亚甲基酯)溶解于10ml乙酸乙酯中。用Utraturrax以13,500rpm的速度搅拌5分钟使1ml含有60mg卵清蛋白的水相在有机相中乳化。然后将该乳液加入100ml 2％聚(乙烯醇)水溶液中，应用Ultraturrax以8,000rpm的速度搅拌5分钟。在以1,400rpm的速度机械(旋转叶片)搅拌下，室温蒸发乙酸乙酯过夜。以4,000rpm的速度离心10分钟收集微球体，然后用蒸馏水洗涤6次，每次洗涤都重新进行—次离心操作。最后一次离心后，把微球体再悬浮于3ml蒸馏水中，然后冷冻干燥。
这样获得的微球体平均直径为6微米，制剂中所用的14.2％卵清白蛋白被PMM2.1.2微球体所包封，其数量相当于2.5％(w/w)的包封。
连续5天，将该制剂以100微克被包封蛋白/天/鼠的剂量经口服给药至C3H小鼠。在最后一次口服进行7天后，在第0-第14天经皮下注射游离卵清蛋白(100微克/鼠)使动物对卵清蛋白敏感化。90％的小鼠能够在第二次注射卵清蛋白后存活；但用不含卵清蛋白的微球体或者用同样剂量但未被包封的卵清蛋白给药时，小鼠存活率小于30％。
实施例2按照实施例1的方法进行，但把Pluronic F68以2％的浓度加入到含有卵清蛋白的水相中。
实施例3按照实施例1的方法进行，但把20mg POE-PMM共聚物加入到含有聚合物的水相中。
在该实施例中，应用POE-PMM2.1.2嵌段共聚物。该共聚物制备方法为从制备POE嵌段开始，进行两个单体的连续聚合反应，按照下列方案进行把进行聚合反应的反应器(250ml)连接到真空管，其中反应器能够在高度真空下工作，并且能够除去质子杂质。
将除去所有微量水分的溶剂(THF,150ml)在-70℃的反应器中低温蒸馏。
然后用注射器通过隔膜加入引发剂(叔丁醇钾(0.1N/THF)；10ml)。
然后通过低温蒸馏引入环氧乙烷(5g)。
室温下进行聚合反应48小时。此时，通过凝胶渗透色谱检验样品第一序列的分子量(4,000g/mol)和多分子性指数(1.13)。
把MM2.1.2(0.5ml)在真空下新鲜脱气除去用作聚合反应抑制剂的SO2，然后在室温下迅速全部加入。
经5小时后，通过加入甲醇使共聚物失活，然后让共聚物在乙醚中沉淀。
由MM2.1.2得到的5个单元被固定在POE上，其相当于1.150g/molPMM2.1.2的分子量。
共聚物的热分析显示玻璃化转变温度为-16℃，熔点峰为45℃(△H=117J/g)。
实施例4按照实施例1的方法进行，但应用2mg V3 28肽(由HIV的gp120的V3 BRU环得到，序列为NNTRKSIHIGPGRAFYATGDIIGDIRQA)代替卵清蛋白(60mg)。得到的微球体平均大小为5.8微米，所用的70％V3 28肽被包封在微球体中，相当于包封0.48％w/w。在扫描电子显微镜所作的研究显示光滑的球形颗粒。
实施例5按照实施例4的方法进行，但把Pluronic F 68以2％的浓度加入到含有肽的水相中。得到的微球体大小为7.0微米，所用的70％V3 28肽被包封在微球体中。
实施例6按照实施例4进行，但把20mg POE-PMM共聚物加入含肽水相中。
实施例7按照实施例4进行，但把20mg POE-PMM共聚物加入含有聚合物的有机相中。
实施例8按照实施例1进行，但内部水相由1毫升0.5M含有3mg Ⅱ型胶原的乙酸组成。这样得到的微球体的平均直径为6微米，制备过程中所用的66.6％胶原被包封在PMM 2.1.2微球体中，其相当于包封0.7％(w/w)。
实施例9按照实施例1进行，但内部水相由1ml蒸馏水组成。这样得到的微球体不含有生物活性物质。其平均直径为7.0微米。
实施例10
按照实施例1记载的方法进行，但应用质粒pCDNA3(5mg)代替卵清蛋白(60mg)。
所得微球体的平均大小为7μm,9.8％所用质粒被包封在微球体中，想当于被包封0.17％(w/w)。
扫描电子显微镜进行的研究显示光滑的球形颗粒。
实施例11按照实施例10进行，但把Pluronic以2％的浓度加入到含有质粒的水相中。
得到的微球体平均直径为7.0微米，12％所用质粒被包封在微球体中，相当于被包封0.22％(w/w)。
实施例12按照实施例1记载的方法进行，但应用低聚核苷酸(pdT16)(2mg)代替卵清蛋白(60mg)。
所得微球体的平均大小为4.8μm,20.6％所用低聚核苷酸被包封在微球体中，相当于被包封0.19％(w/w)。
实施例13按照实施例12进行，但把Pluronic以2％的浓度加入到含有低聚核苷酸的水相中。
得到的微球体平均直径为5.7微米，23％所用低聚核苷酸被包封在微球体中，相当于被包封0.21％(w/w)。
权利要求
1.由任选分散着物质的载体材料连续网状结构组成的微球体，其特征在于所述载体材料含有至少70％重量由下列通式(Ⅰ)所示重复单元组成的均聚物 其中-R1代表含有1-6个碳原子的烷基或其中m为1-5的整数并且R3为具有1-6个碳原子的烷基的-(CH2)m-COOR3基团；-R2代表具有1-6个碳原子的烷基；和-n为1-5的整数。
2.权利要求1的微球体，其特征在于上述均聚物由通式(Ⅰ)所示重复单元组成，其中R1代表具有1-6个碳原子的烷基；R2代表含有1-6个碳原子的烷基；和n等于1。
3.权利要求1的微球体，其特征在于上述均聚物由通式(Ⅰ)所示重复单元组成，其中R1和R2代表-CH2-CH3基团。
4.权利要求1-3中任一项的微球体，其特征在于所述载体材料含有90％-99.5％重量权利要求1、2或3所定义的均聚物；和0.5％-10％重量、含有至少一个亲水性序列和至少一个疏水性序列的共聚物，其中所述疏水特性序列含有至少一个通式(Ⅰ)所示重复单元。
5.权利要求4的微球体，其特征在于上述共聚物的亲水性序列选自聚(氧乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、亲水性聚(氨基酸)如聚赖氨酸、多糖。
6.权利要求4或5的微球体，其特征在于所述共聚物具有嵌段结构，优选二嵌段或三嵌段结构，或者具有接枝结构。
7.权利要求1-6中任一项的微球体，其特征在于物质被有效地分散于所述载体材料中，所述物质任选地具有生物活性。
8.权利要求1-7中任一项的微球体，其特征在于所述被分散的物质为肽。
9.权利要求1-8中任一项的微球体，其特征在于所述分散物质为蛋白质。
10.权利要求1-9中任一项的微球体的制备方法，其特征在于包括a)在任选含有表面活性剂的挥发性有机溶剂中制备述组成载体材料的第一种聚合物溶液，b)制备同a)中所得溶液不相混溶的任选地含有待分散的所述物质和任选的表面活性剂的第二种溶液，c)通过把第二种溶液分散于第一种溶液中制备第一种乳液，该连续相由聚合物溶液组成，d)按下列任意一种方式制备第二种乳液--或者在搅拌作用下把c)中得到的第一乳液分散于同所述第一乳液不相混溶的分散介质中，所述分散介质任选地含有稳定剂；--或者在搅拌作用下把由同所述第一种乳液不混溶的介质组成的溶液倾入到所述第一种乳液中，其中所述介质任选地含有稳定剂，e)在搅拌下蒸发所述有机溶剂。
11.权利要求10的方法，其特征在于还包括置换所述有机溶剂的步骤e′)，所述步骤e′)在步骤d)和步骤e)之间进行。
12.权利要求10或11的方法，其特征在于还包括f)离心分离微球体g)对所述微球体进行一次或多次连续洗涤h)对所述微球体进行冷冻干燥。
13.权利要求10-12中任一项的方法，其特征在于用于制备第一种乳液的表面活性剂选自泊咯沙姆、聚山梨醇酯、聚(乙烯醇)和权利要求4-6中任一项定义的共聚物。
14.权利要求10-13中任一项的方法，其特征在于用于制备第二种乳液的所述稳定剂为聚(乙烯醇)。
15.用于口服给药的药物组合物，其特征在于含有权利要求1-9中任一项定义的或者按照权利要求10-14中任一项的方法得到的微球体。
全文摘要
本发明涉及在药物中特别用作用于输送生物活性物质,特别是亲水性物质的颗粒载体的口服给药新微球体,按照本发明,所述微球体由载体材料连续网状结构组成,其中分散着物质,所述载体材料含有至少70%重量由相当于通式(Ⅰ)所示重复单元组成的均聚物,其中R
文档编号A61K9/16GK1303274SQ99806677
公开日2001年7月11日 申请日期1999年4月28日 优先权日1998年4月29日
发明者N·布鲁－玛格尼兹, C·里维萨基, E·法特尔, P·库沃里尔, P·布莱顿 申请人:维赫索拉公司