依普西龙衍生物和它们的合成与用途的制作方法

专利名称：依普西龙衍生物和它们的合成与用途的制作方法
发明概述本发明涉及具有侧链修饰的依普西龙(epothilone)类似物、用于制备该化合物的方法、它们在疾病治疗或用于疾病治疗的药物制剂的制备中的用途、以及用在该类似物的合成中的新颖中间体和新的合成方法。
政府权利本发明是在政府的支持下作出的，由National Institutes of Health授予的授权号为CA46446。美国政府享有本发明中的某些权利。
背景技术：
依普西龙(1-5)是天然物质，它们即使对紫杉醇耐受性肿瘤细胞也表现细胞毒性，其作用机理是促进α-与β-微管蛋白亚单位的聚合作用，并稳定所得的微管装配。依普西龙将紫杉醇(TAXOLTM的活性成分)从其微管结合部位上替换下来，据报道在微管的稳定作用方面比紫杉醇更有效。 1R=H,R1=Me依普西龙A 4R=H，依普西龙C2R=Me,R1=Me依普西龙B5R=Me，依普西龙D3R=H,R1=CH2OH依普西龙E人们所需要的是表现出卓越的药理学性质的依普西龙A和B类似物，尤其是一种或多种下列性质提高了的治疗指数(例如对增生性疾病具有更大的毒性剂量范围，而对正常细胞没有毒性)、更好的药代动力学性质、更好的药效学性质、更好的水溶性、对耐受或变为耐受一种或多种其他化疗剂治疗的肿瘤类型具有更好的功效、更好的有利于制剂制备的性质--例如更好的在极性溶剂、尤其是包含水的那些中的溶解性--提高了的稳定性、化合物本身制备方便、提高了的对细胞增殖的抑制作用、高水平的微管稳定作用、和/或具体的药理学性质。
发明的详细说明本发明涉及新颖的化合物，它们惊人地具有上述优点的一种或多种。
本发明的一个主要方面涉及由式Ⅰ代表的依普西龙类似物 其中波形键表示键“a”是以顺式或反式构型存在的；(ⅰ)R2不存在或者是氧；“a”既可以是单键，也可以是双键；“b”既可以不存在，也可以是单键；“c”既可以不存在，也可以是单键，其条件是如果R2是氧，那么“b”和“c”都是单键，“a”是单键；如果R2不存在，那么“b”和“c”不存在，“a”是双键；如果“a”是双键，那么R2、“b”和“c”不存在；R3是选自下组的原子团氢；低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R4和R5独立地选自氢、甲基或保护基团，优选为氢；R1是选自下列结构的原子团 和 或者在本发明的更广义方面，R1是下式原子团 或 其中R和R’是低级烷基，尤其是甲基，或者在本发明的更广义方面，进而R’是羟甲基或氟甲基，R是氢或甲基；(ⅱ)如果R3是低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3，除R1以外的其他符号具有上文给出的含义，那么R1也可以是选自下列结构的原子团 和 或者，如果R3具有上述(ⅱ)下R3定义中给出的含义之一，甲基除外，那么R1也可以是下式原子团 (ⅲ)如果R3是氢；低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3,R2是氧，“b”和“c”各自是单键，“a”是单键，那么R1也可以是部分结构式的原子团 或 (ⅳ)如果R3是除甲基以外的低级烷基，尤其是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；或者优选为-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3，除R1以外的其他符号具有上述(ⅰ)下给出的含义，那么R1也可以是下式部分
或式Ⅰ化合物的盐，其中存在成盐基团。
本发明的进一步方面涉及下式化合物的合成方法 (其中Q是氢或者优选为甲基)和/或下式化合物的合成方法 除非另有表示，上文和下文中用到的通用术语优选地在所公开的范围内具有下列含义。
术语“低级”指各原子团优选具有至多7个、包括7个碳原子，更优选为至多4个、包括4个碳原子。
低级烷基可以是直链的或者具有一个或多个支链，优选具有至多7个、包括7个碳原子，更优选为至多4个、包括4个碳原子。优选地，低级烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或进一步是正戊基或正己基。
保护基团优选为标准的保护基团。如果因为式Ⅰ化合物中一个或多个其他官能团不应当参加反应，而被保护或需要被保护，例如羧基、羟基、氨基或巯基，那么它们是常用于肽化合物、头孢菌素与青霉素以及核酸衍生物和糖的合成的保护基团。
保护基团可以已经存在于前体中，应当保护有关官能团不发生所不需要的次级反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似反应。保护基团的一个特征是它们本身是易于除去的，也就是不经过所不需要的次级反应，通常是通过溶剂分解、还原、光解或酶的活性而被除去，例如在类似于生理条件的条件下，并且它们不存在于终产物中。专业人员知道或者能够易于确定，哪些保护基团适合于上述和下述反应。
保护基团对官能团的保护、保护基团本身和它们的除去反应例如描述在标准的参考著作中，例如J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基团》，Plenum Press,London and New York 1973；T.W.Greene,《有机合成中的保护基团》，Wiley,New York 1981；《肽》，卷3(编辑E.Gross and J.Meienhofer),Academic Press,London and NewYork 1981；“Metloden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，卷15/I,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke and H.Jescheit,“Aminosauren,Peptide,Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982；Jochen Lehmann,“Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。尤其优选的保护基团是羟基保护基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基或三苯甲游基。
R4和R5优选为氢。
开始于携带R3的碳原子的波形键指键“a”是反式构型或者优选为顺式构型。
盐尤其是式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐。
这样的盐例如酸加成盐，它们是从具有碱性氮原子的式Ⅰ化合物优选与有机或无机酸形成的、尤其是药学上可接受的盐。适合的无机酸例如含卤酸、如氢氯酸，硫酸或磷酸。适合的有机酸例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸--如谷氨酸或天门冬氨酸--、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、苦杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基或N-丙基-氨基磺酸，或其他有机质子酸、如抗坏血酸。
为了分离或纯化，使用药学上不可接受的盐也是可能的，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对治疗用途来说，仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(在以药物制剂的形式可用的情况下)，并且因此是优选的。
鉴于游离形式的新化合物与盐形式的新化合物之间的密切关系，任何对上文和下文中的游离化合物的引用不言而喻也酌情和权宜指相应的盐，包括可以用作中间体的那些盐，例如在新化合物的纯化或鉴定中。
关于数值的术语“约”、例如“约2倍摩尔过量”等，优选地代表所给出的数值可以偏离所给数字至多±10％，更优选为至多±3％，最优选地，数值是所给出的精确值。
在发明的优选实施方式中，如上(ⅳ)下所述的式Ⅰ化合物(R1= )排除在发明范围之外。
而且，除了R1是任意下式之一部分的式Ⅰ化合物以外的一组式Ⅰ化合物是优选的 或 (其余符号具有式Ⅰ化合物所定义的含义)。
尤其优选的是游离的式Ⅰ化合物或其盐。
生物活性本发明化合物可用于增生性疾病的治疗，尤其是癌症，如肺部癌症、尤其是非小细胞肺癌，前列腺癌症，肠部癌症、如结肠直肠癌，表皮样瘤、如头和/或颈肿瘤，或乳腺癌，或其他癌症、如膀胱、胰腺或脑部癌症或黑素瘤，尤其可用于多药耐受性(例如由p-糖蛋白=P-gp的表达引起)和/或紫杉醇(例如TAXOL)治疗不应性癌症的治疗。
生物学评价下列测定显示本发明化合物阻滞微管解聚的能力。
微管测定法按下列文献操作进行，用来评价所合成的化合物形成微管和稳定微管的能力。还进行了细胞毒性研究。
利用纯化的微管蛋白，试验式Ⅰ化合物对微管蛋白装配的作用，所用测定法扩大了化合物与Taxol之间的活性差异。发现式Ⅰ化合物具有高水平的细胞毒活性和微管蛋白聚合活性，这是与依普西龙A和B相比较而言的(Lin等《癌症化学疗法与药理学》38,136-140(1996)；Rogan等《科学》244,994-996(1984))。
过滤比色测定将微管蛋白(1mg/ml的0.25ml)置于测定试管内，加入2.5μl供试化合物。将样本混合，在37℃下恒温30分钟。将样本(150μl)转移至96孔Millipore Multiscreen Durapore亲水性0.22μm孔径滤板的一个小孔内，滤板预先在真空下用200μlMEM缓冲液洗涤。小孔然后用200μlMEM缓冲液洗涤。为了对板上捕集的蛋白质染色，向滤板中加入50μl酰氨基黑溶液(0.1％萘酚蓝黑(Sigma)/45％甲醇/10％乙酸)2分钟；然后再次施加真空。加入两次200μl酰氨基黑褪色溶液(90％甲醇/2％乙酸)以除去没有结合的染剂。按照Schaffner与Weissmann等《分析生物化学》56:502-514，1973方法，如下对信号进行定量向小孔中加入200μl洗脱溶液(25mMNaOH-0.05mMEDTA-50％乙醇)，5分钟后用移液管使溶液混合。在室温下恒温10分钟后，将150μl洗脱溶液转移至96孔板的下孔中，在MolecularDevices Microplate读数器上测量吸光度。
利用1A9、1A9PTX10(α-微管蛋白突变体)和1A9PTX22(α-微管蛋白突变体)细胞系所进行的细胞毒性实验可以揭示式Ⅰ化合物的细胞毒活性。象天然来源的依普西龙1和2一样，式Ⅰ化合物显示显著的抗改变的α-微管蛋白-表达细胞系1A9PTX10和1A9PTX22活性。对式Ⅰ化合物来说，优选的IC50值(与没有加入式Ⅰ抑制剂的对照相比，发现肿瘤细胞半数最大生长抑制的浓度)可以在1至1000nM范围内，优选从1至200nM。
利用下列细胞系进行下列测定，可以显示本发明化合物抑制肿瘤生长的能力。
用于抗癌药物筛选的比色细胞毒性测定所用比色细胞毒性测定改自Skehan等(《国家癌症研究院杂志》82:1107-1112,19901)。该操作为在96孔微量滴定板中测量附着和悬浮培养物中的细胞蛋白质含量提供了快速、灵敏和便宜的方法。该方法适合于国家癌症研究院的以疾病为取向的体外抗癌药物发现筛选。
确切地说，将用三氯乙酸固定的培养物用0.4％(重量/体积)硫氰胺B(SRB)的1％乙酸溶液染色30分钟。用1％乙酸洗涤四次除去没有结合的染剂，与蛋白质结合的染剂用10mM没有缓冲的Tris碱(三(羟甲基)氨基甲烷)萃取，用于在具有计算机界面的96孔微量滴定板读数器中测定光密度。SRB测定结果与细胞数和细胞蛋白质值呈线性关系，后两者是按照Lowry和Bradford测定法在稀疏亚汇合至多层超汇合的密度范围内测量的。每孔1000个细胞在564nm下的信噪比大约为1.5。
SRB测定提供了一个比色终点，它是无破坏性的、无限稳定的和裸眼可见的。它提供了一种灵敏的药物诱导的细胞毒性测量方法。SRB受激光激发而在488nm下发出强烈荧光，能够在单孔水平上用静态荧光血细胞计数法(Skehan等《国家癌症研究院杂志》82:1107-1112,19901)定量测量。
或者，式Ⅰ化合物作为微管解聚抑制剂的功效可以证明如下在DMSO中制备供试化合物的储备溶液，贮存在-20℃下。从猪脑中得到微管蛋白，方法是如Weingarten等《生物化学》1974,13:5529-37所述，经过两个依赖于温度的解聚/聚合循环。将微管蛋白质(指微管蛋白加与微管有关的蛋白质)的储备溶液贮存在-70℃下。供试化合物诱导微管蛋白质聚合的程度基本上按照文献所述方法进行测量(参见Lin等癌症化学疗法与药理学》1996,38:136-140)。简言之，将5μl供试化合物的储备溶液以20倍于所需的最终浓度与45μl水在室温下预混合，然后将混合物放置在冰上。将等分试样的猪脑微管蛋白质的储备溶液迅速融化，然后用冰冷却的2xMEM缓冲液(200mlMES,2mMEGTA,2mMMgCl2,pH6.7)(MES=2-吗啉代乙磺酸,EGTA=乙二醇-双(2(2-氨基乙基)-四乙酸)稀释至2mg/ml。然后向供试化合物中加入稀释后的微管蛋白质，每次50μl，引发聚合反应，然后将样本在室温水浴中恒温。然后将反应混合物放置在Eppendorf微量离心器中，另在室温下恒温15分钟。然后将样本在室温下以14000rpm离心20分钟，以分离聚合与没有聚合的微管蛋白质。作为微管蛋白聚合作用的间接测量方法，按照Lowry法(DC测定试剂盒，Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA)测定上清液(含有剩余的没有聚合的、可溶性微管蛋白质)的蛋白质浓度，颜色反应的光密度(OD)在750nm下用分光计(SpectraMax340,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)测定。将用供试化合物处理的样本与用载体处理的对照之间的OD差异与含有25μM依普西龙B的供试恒温样本(阳性对照)进行比较。由供试化合物诱导的聚合作用程度以相对于阳性对照(100％)的百分比表示。通过比较若干浓度，可以测定EC50(发现50％最大聚合时的浓度)。对式Ⅰ化合物来说，EC50优选地位于1至200、优选为1至50μM的范围内。浓度为5μM的式Ⅰ供试化合物对微管蛋白聚合的诱导作用相对于25μM依普西龙B的百分比优选地位于50至100％、尤其是80至100％的范围内。
也可以以下列方式显示抗肿瘤细胞功效制备式Ⅰ化合物在DMSO中的储备溶液(10mM)，贮存在-20℃下。从Roswell Park Memorial Institute(Buffalo,NY,USA)的M.Baker博士得到人KB-31和(多药耐受性、P-gp 170过度表达的)KB-8511表皮样癌细胞(其说明参见Akiyama等《躯体细胞分子遗传学》11,117-126(1985)；Fojo A.等《癌症研究》45,3002-3007(1985)。KB-31和KB-8511都是KB-细胞系(美国典型菌种保藏中心)的衍生物，是人表皮样癌细胞。利用小牛血清(M.A.Bioproducts)、L-谷氨酰胺(Flow)、青霉素(50单位/ml)和链霉素(50μg/ml)(Flow)可以收获单层KB-31细胞；然后以倍增速度生长约22小时，涂板的相对效率为约60％。KB-8511是来自KB-31细胞系的变体，可通过秋水仙碱的循环处理得到，与KB-31细胞相比，对秋水仙碱显示约40倍的相对耐受性)。在37℃和80％相对大气湿度下的含有5％v/vCO2的恒温箱内，将细胞在MEMα-培养基中培养，培养基含有核糖核苷和脱氧核糖核苷(Gibco BRL)、10IU青霉素、10μg/ml链霉素和5％胎牛血清。使细胞铺展在96孔微量滴定板中，每孔1.5×103个，恒温过夜。在第1天加入供试化合物在培养基中的系列稀释液。然后将板子另外恒温四天，然后将细胞用3.3％v/v戊二醛固定，用水洗涤，最后用0.05％w/v亚甲蓝染色。再次洗涤后，染剂用3％HCl洗脱，在665nm下用SpectraMax340(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)测量光密度。利用SoftPro2.0程序(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)和下式对数据曲线进行数学处理，测定IC50值[(处理的OD)-(开始的OD)]/[(对照的OD)-(开始的OD)]×100将IC50定义为与没有供试化合物的对照相比，供试化合物在培养结束时导致50％细胞数的浓度(细胞生长的半数最大抑制浓度)。式Ⅰ化合物的IC50在0.1×10-9至500×10-9M范围内，优选在0.1与60nM之间。
也可以利用其他肿瘤细胞系进行对比试验，例如A459(肺；ATCCCCL185)、NCIH460(肺)、Colo 205(结肠；ATCCCCL222)、HCT-15(结肠；ATCCCCL225)(ATCC=美国典型菌种保藏中心(Rockville,MD,USA))、HCT-116(结肠)、Du145(前列腺；ATCCHTB81；也见于《癌症研究》37,4049-58 )、PC-3M(前列腺-激素-不敏感的衍生物，从I.J.Fidler博士得到(MDAnderson Cancer Center,Houston,TX,USA)，来源于PC-3细胞系，后者可从ATCC得到(ATCC CRL 1435))、MCF-7(乳腺；ATCCHTB22)或MCF-7/ADR(乳腺，多药耐受性；其说明参见Blobe G.C.等《生物化学杂志》(1983),658-664；该细胞系与MDR-7“野生型”细胞相比，对阿霉素和长春花属生物碱是高度耐受的(360至2400倍))，其中得到与KB-31和KB-8511细胞相似的结果。式Ⅰ化合物的IC50在0.1×10-9至500×10-9M范围内，优选在0.1与60nM之间。
基于这些性质，式Ⅰ化合物(也指它们的盐)适用于增生性疾病的治疗，尤其例如肿瘤疾病，如果有的话也包括转移瘤，例如固体肿瘤，如肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、前列腺肿瘤、黑素瘤、脑肿瘤、胰腺肿瘤、头颈肿瘤、膀胱癌、成神经细胞瘤、咽肿瘤；或者适用于血细胞增殖性疾病，例如白血病；或者进一步适用于其他疾病的治疗，这些疾病响应于微管解聚抑制剂的治疗，例如牛皮癣。式Ⅰ化合物或其盐也适用于保护医学植入物(可用于再狭窄的预防)(参见WO99/16416，优先权日为1997年9月29日)。
利用下列动物模型可以证明本发明化合物的体内活性。
将雌性或雄性BALB/cnu/nu(裸)鼠保持在无菌条件下(每只Ⅲ型笼子中有10至12只小鼠)，可自由进食和饮水。植入肿瘤的时候小鼠重20至25克。肿瘤模型的建立方法是将细胞(100μlPBS或培养基中最少2×106个细胞)皮下注射给小鼠(每种细胞系4-8只小鼠)。在开始治疗前，所得肿瘤接连经过至少三次连续的移植。利用13种规格的套针将肿瘤碎片(大约25mg)s.c.植入动物的左胁腹，此时小鼠接受Forene(Abbott,Switzerland)麻醉。
每周监测一次或两次肿瘤生长和体重。全部治疗都是静脉内(i.v.)给药的，当平均肿瘤体积达到大约100至250nm3时开始治疗，这因肿瘤类型而异。利用下式测定肿瘤体积(L×D×π)/6(参见《癌症化学疗法与药理学》24:148-154,)。式Ⅰ依普西龙的治疗采用不同的剂量和给药频率。对比试剂是按照预先确定的最佳治疗方案进行给药的。除了肿瘤体积随着治疗进程发生变化以外，抗肿瘤活性以T/C％(受治疗动物肿瘤体积的平均增加除以对照动物肿瘤体积的平均增加再乘以100)表示。肿瘤消退(％)代表与治疗开始时的平均肿瘤体积相比最小的平均肿瘤体积，按照下式计算消退(％)=(1-V最终/V开始)×100(V最终=最后的平均肿瘤体积，V开始=治疗开始时的平均肿瘤体积)。
利用这种模型，可以试验本发明化合物对来自下列细胞系的肿瘤生长的抑制作用。
人结肠直肠腺癌细胞系HCT-15(ATCCCCL225)来自美国典型菌种保藏中心(Rockville,MD,USA)，细胞是按照供应商的建议进行体外培养的。HCT-15是一种上皮样细胞系(《癌症研究》39:1020-25)，由于P-糖蛋白的过度表达(P-gp,gp170,MDR-1；《抗癌研究》11:1309-12；《生物化学杂志》264:18031-40；《国际癌症杂志》1991,49:696-703)和依赖于谷胱甘肽的耐受性机理(《国际癌症杂志》1991,49:688-695)而是多药耐受性的。Colo205细胞系也是一种人结肠癌细胞系(ATCCCCL222；也见于《癌症研究》38:1345-55)，它是从患者的腹水中分离的，显示上皮样形态，一般被认为是对药物敏感的。人依赖于雄性激素的前列腺癌细胞系用于建立小鼠皮下和正位模型。人转移前列腺癌PC-3M是从I.J.Fidler博士(MD Anderson Cancer Center,Houston,TX,USA)得到的，是在补充有7％v/vFBS的Ham’s F12K培养基中培养的。PC-3M细胞系是从裸鼠中分离肝转移瘤、随后脾内注射PC-3细胞[ATCC CRL 1435；美国典型菌种保藏中心(Rockville,MD,USA)]的结果，它们可以生长在Eagle’s MEM培养基中，培养基中补充有10％胎牛血清、丙酮酸钠、非必要氨基酸、L-谷氨酰胺、两倍的维生素溶液(Gibco Laboratories,Long Island,N.Y.)和青霉素-链霉素(Flow Laboratories,Rockville,Md.)。PC-3M细胞系是对激素不敏感的(也就是说，它在没有雄性激素的存在下生长)。PC-3细胞系是雄性激素受体阴性的，大概因为被衍生的PC-3M细胞系。PC-3细胞系可从ATCC得到(ATCCCRL1435)，相当于从62岁高加索人男性中分离的Ⅳ级前列腺腺癌；该细胞表现较低的酸性磷酸酶和睾酮-5-a-还原酶活性。该细胞几乎是三倍体，模型数为62个染色体。用Q带分析法不能检测到正常的Y染色体。人肺腺癌A549(ATCCCCL185；从58岁高加索人男性肺癌组织中分离到外植块培养物)显示上皮形态，利用胞苷二磷酸胆碱途径可以合成具有高百分率去饱和脂肪酸的卵磷脂；在全部中期中发现涉及染色体6和染色体1长臂的亚端着丝粒标记染色体。人乳腺癌ZR-75-1(ATCC CRL 1500；从患有浸润性导管癌的63岁高加索人女性的恶性腹水积液中分离)是哺乳动物上皮来源的；细胞具有雌性激素和其他甾类激素的受体，具有过多的三倍体染色体数。人表皮(口腔)癌细胞系KB-8511(一种P-gp过度表达的细胞系，从表皮样(口腔)KB-31癌细胞系衍生而来)是从Roswell Park Memoriallnstitute(Buffalo,NY,USA)的M.Baker博士得到的(其说明参见Akiyama等《躯体细胞分子遗传学》11,117-126(1985)；Fojo A.等《癌症研究》45,3002-3007(1985))，如前所述进行培养(Meyer,T.等《国际癌症杂志》43,851-856(1989))。KB-8511细胞象KB-31一样，是从KB细胞系(ATCC)衍生的，它们是人表皮癌细胞；KB-31细胞能够以单层方式生长在Dulbecco改性Eagle培养基(D-MEM)中，培养基中补充有10％胎牛血清(M.A.Bioproducts)、L-谷氨酰胺(Flow)、青霉素(50单位/ml)和链霉素(50mg/ml)(Flow)；它们生长的倍增时间为22小时，它们的相对涂板效率为大约60％。KB-8511是从KB-31细胞系衍生的细胞系，方法是利用秋水仙碱处理循环；当与KB-31细胞相比时，它对秋水仙碱显示约40倍的相对耐受性；它能够生长在与KB-31相同的条件下。
溶解度如下测定水溶性，例如将式Ⅰ化合物或其盐与水在室温下搅拌，直到化合物不再进一步溶解(约1小时)。所测得的溶解度优选在0.01与1重量％之间。
在下述优选的式Ⅰ化合物中，取代基的定义可以适当使用上述一般定义，例如用更具体的定义或尤其用所优选的定义代替更一般的定义。
本发明优选地涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R2不存在或者是氧；“a”既可以是单键，也可以是双键；“b”既可以不存在，也可以是单键；“c”既可以不存在，也可以是单键，其条件是如果R2是氧，那么“b”和“c”都是单键，“a”是单键；如果R2不存在，那么“b”和“c”不存在，“a”是双键；如果“a”是双键，那么R2、“b”和“c”不存在；R3是选自下组的原子团氢；低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R4和R5独立地选自氢、甲基或保护基团，优选为氢；R1是选自下列结构的原子团 和
其中R和R’是低级烷基，尤其是甲基；或其盐，其中存在成盐基团。
本发明也优选地涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R2不存在或者是氧；“a”既可以是单键，也可以是双键；“b”既可以不存在，也可以是单键；“c”既可以不存在，也可以是单键，其条件是如果R2是氧，那么“b”和“c”都是单键，“a”是单键；如果R2不存在，那么“b”和“c”不存在，“a”是双键；如果“a”是双键，那么R2、“b”和“c”不存在；R3是选自下组的原子团氢；低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R4和R5独立地选自氢、甲基或保护基团，优选为氢；R1是选自下列结构的原子团 和 其中R’是羟甲基或氟甲基，R是氢或甲基；或其盐，其中存在成盐基团。
本发明也优选地涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R2不存在或者是氧；“a”既可以是单键，也可以是双键；“b”既可以不存在，也可以是单键；“c”既可以不存在，也可以是单键，其条件是如果R2是氧，那么“b”和“c”都是单键，“a”是单键；如果R2不存在，那么“b”和“c”不存在，“a”是双键；如果“a”是双键，那么R2、“b”和“c”不存在；R3是选自下组的原子团低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R4和R5独立地选自氢、甲基或保护基团，优选为氢；R1是选自下列结构的原子团 和 或其盐，其中存在一个或多个成盐基团。
本发明也优选地涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R2不存在或者是氧；“a”既可以是单键，也可以是双键；“b”既可以不存在，也可以是单键；“c”既可以不存在，也可以是单键，其条件是如果R2是氧，那么“b”和“c”都是单键，“a”是单键；如果R2不存在，那么“b”和“c”不存在，“a”是双键；如果“a”是双键，那么R2、“b”和“c”不存在；
R3是选自下组的原子团除甲基以外的低级烷基，尤其是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R4和R5独立地选自氢、甲基或保护基团，优选为氢；R1是下式原子团 或者，如果存在一个或多个成盐基团，是它的盐。
本发明也优选地涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R2是氧，“b”和“c”各自是单键，“a”是单键；R3是选自下组的原子团低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R4和R5独立地选自氢、甲基或保护基团，优选为氢；R1是选自下列结构的原子团 和 或其盐，其中存在一个或多个成盐基团。
本发明也优选地涉及这样的式Ⅰ化合物，其中R2不存在或者是氧；“a”既可以是单键，也可以是双键；“b”既可以不存在，也可以是单键；“c”既可以不存在，也可以是单键，其条件是如果R2是氧，那么“b”和“c”都是单键，“a”是单键；如果R2不存在，那么“b”和“c”不存在，“a”是双键；如果“a”是双键，那么R2、“b”和“c”不存在；R3是选自下组的原子团除甲基以外的低级烷基，尤其是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、并丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R4和R5独立地选自氢、甲基或保护基团，优选为氢；R1是下式原子团 或式Ⅰ化合物的盐，其中存在成盐基团。
更优选地，本发明涉及式Ⅰa化合物， 其中R部分彼此独立地是氢或甲基，或其盐。
更优选地，本发明也涉及式Ⅰb化合物， 其中R部分彼此独立地是氢或甲基，或其盐。
本发明具体也涉及式Ⅰc化合物，
其中R*是甲基。
本发明具体也涉及式Ⅰd化合物， 其中A是乙基、氟甲基、甲氧基、甲硫基或乙烯基(-CH=CH2)，D是氢、氟、羟基或甲基，尤其是氢。
本发明具体也涉及式Ⅰe化合物， 其中A是乙基、氟甲基、甲氧基、甲硫基或乙烯基(-CH=CH2)，D是氢、氟、羟基或甲基。
本发明最具体地涉及实施例中给出的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐，其中存在一个或多个成盐基团。
最优选地，本发明涉及选自下组的化合物化合物D(实施例1)、实施例2A化合物、实施例2C化合物、化合物18b(见实施例4)、化合物19b(见实施例4)、化合物46(见实施例4)、化合物50(见实施例4)、化合物52(见实施例4)、化合物53(见实施例4)、化合物58(见实施例4)、化合物59(见实施例4)、化合物66(见实施例4)、化合物67(见实施例4)和化合物68(见实施例4)，或者，如果存在一个或多个成盐基团，是其药学上可接受的盐。
本发明化合物可以利用类似于本领域已知方法的方法合成，优选按照以下列步骤为特征的方法a)使式Ⅱ的碘化物 其中R2、R3、R4、R5、a、b、c和波形键具有式Ⅰ下给出的含义，与式Ⅲ的锡化合物反应，R1-Sn(R)3(Ⅲ)其中R1具有式Ⅰ下给出的含义，R是低级烷基，尤其是甲基或正丁基，或者b)使式Ⅳ的锡化合物 其中R2、R3、R4、R5、a、b、c和波形键具有式Ⅰ下给出的含义，与式Ⅴ的碘化物反应，R1-I(Ⅴ)其中R1具有式Ⅰ下给出的含义；如果需要的话，将所得式Ⅰ化合物转化为另一种式Ⅰ化合物，将所得游离的式Ⅰ化合物转化为式Ⅰ化合物的盐，和/或将所得式Ⅰ化合物的盐转化为游离的式Ⅰ化合物或另一种式Ⅰ化合物的盐，和/或将式Ⅰ化合物的立体异构体混合物分离为相应的异构体。
优选方法条件的详细说明在所有原料中，如果需要的话，将不应参与反应的官能团用保护基团加以保护，尤其是标准的保护基团。保护基团、它们的引入和它们的裂解是本领域已知的，例如描述在上述标准参考文献中。反应a)该反应(一种(优选为改进的)Stille偶合)优选地在标准条件下进行；更优选地，反应条件是(ⅰ)在一种适当的溶剂中，例如甲苯；在高温下，尤其是约90至约100℃；优选地使用过量的式Ⅲ锡化合物，优选为1.1至3倍、例如1.5至2倍摩尔过量；和催化量的Pd(PPh3)4，优选为约1至30％，更优选为5至10％；或(ⅱ)在一种适当的溶剂中，例如二甲基甲酰胺(DMF)；在10至40℃的温度下，尤其是在25℃下；优选地使用过量的式Ⅲ锡化合物，优选为1.1至3倍、例如1.5至2.3倍摩尔过量；在催化量的Pd(MeCN)2Cl2的存在下，优选为10至50％，尤其是20至30％。
该偶合反应的替代条件也包括使用下列试剂和/或条件(ⅲ) 2-噻吩羧酸亚铜，N-甲基-2-吡咯烷。
(ⅳ)PdCl2(MeCN)2(催化量)，DMF,50-150℃(加入或不加入叔碱)。
(ⅴ)Pd(PPh3)4/CuI(催化量)，DMF,50-150℃(加入或不加入叔碱)。
反应b)该反应(一种改进的Stille偶合)优选地在标准条件下进行；更优选地，反应条件是在一种适当的溶剂中，尤其是DMF；在50至100℃的温度下，优选为80至85℃；优选地使用过量的式Ⅴ碘化物；在催化量的AsPh3、优选为约0.4当量、CuI、优选为约0.1当量和PdCl2(MeCN)2、优选为约0.2当量的存在下。
尤其优选的是实施例中提到的反应条件。
化合物/盐的转化
按照标准方法或新方法，可以将式Ⅰ化合物转化为另一种式Ⅰ化合物。
例如，R2不存在，b和c不存在，a是双键，其他部分如式Ⅰ化合物所述，这样的式Ⅰ化合物可以转化为对应的环氧化物，其中R2是O,b和c存在，a是单键。优选地，环氧化反应的条件是在(+)-二乙基-D-酒石酸酯((+)-DET)(优选为约0.5当量)、Ti(i-PrO4)(优选为约0.5当量)、叔丁基过氧化氢(优选为约2.2当量)和分子筛、尤其是4A分子筛的存在下，在一种适当的溶剂中，例如二氯甲烷和可选的一种烷，例如癸烷，在低温下，优选为-78至0℃，尤其是约-40℃；或者在过氧化氢(优选为约30当量)、乙腈(优选为约60当量)、一种碱、尤其是KHCO3(优选为约10当量)的存在下，在一种适当的溶剂中，例如一种醇，优选为甲醇，在10与40℃之间的优选温度下，例如约25℃。
其中R3是羟甲基的式Ⅰ化合物可以转化为其中R3是氟甲基的式Ⅰ化合物，例如在下列条件下用DAST(优选为1.05至1.4当量)处理在一种适当的溶剂中，例如二氯甲烷，在低温下，优选为-95至0℃，尤其是约-78℃。DAST是二乙氨基三氟化硫。
其中R3是碘甲基的式Ⅰ化合物可以转化为其中R3是甲基的式Ⅰ化合物，例如在下列条件下用氰基硼氢化物(优选为约10当量)处理在HMPA(六甲基磷酰三胺)中，在高温下，例如40至45℃。
其他转化可以按照已知操作进行，例如PCT申请WO98/25929,引用在此作为参考文献。
具有成盐基团的式Ⅰ化合物的盐可以按本身已知的方式制备。式Ⅰ化合物的酸加成盐于是可以通过用一种酸或一种适合的阴离子交换剂处理而得到。
盐通常可以转化为游离化合物，例如用适合的碱性试剂处理，例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，通常为碳酸钾或氢氧化钠。
然后，如果需要的话，所得游离化合物可以转化为不同的盐，如游离化合物成盐反应所述。
按照本身已知的方式，利用适合的分离方法，立体异构体混合物、例如非对映异构体混合物可以分离为它们对应的异构体。非对映异构体混合物例如可以分离为它们各自的非对映异构体，方法是分步结晶、色谱、溶剂分布和类似的操作。这种分离既可以对原料化合物进行，也可以对式Ⅰ化合物本身进行。对映异构体可以通过形成非对映异构体的盐加以分离，例如与对映异构体纯的手性酸形成盐，或者通过色谱的方法，例如HPLC，并使用具有手性配体的色谱反应物。
原料原料和中间体是本领域已知的、商业上可得到的和/或按照本领域的已知方法或相似方法制备。
式Ⅱ和式Ⅲ化合物例如可以如PCT申请WO98/25929所述合成，该文引用在此作为参考文献，或者如实施例所述方法或相似方法合成。
式Ⅳ化合物可通过式Ⅱ化合物与(R)6Sn2的反应得到，其中R是低级烷基，尤其是甲基或正丁基，反应条件是在一种适当的含氮碱的存在下，例如Hunig碱，在催化量(优选为约0.1当量)Pd(PPh3)4的存在下，在一种适当的溶剂中，例如甲苯，在高温下，例如30至90℃，尤其是80至85℃。
式Ⅴ的碘化物是已知的，可以按照文献操作获得，或者它们是商业上可得到的。例如，2-碘-6-甲基吡啶可以按照Klei,E.；Teuben,J.H.《有机金属化学杂志》1981,214,53-64的方法获得；2-碘-5-甲基吡啶按照Talik,T.；Talik,Z.《Rocz.Chem.》1968,42,2061-76；2-碘-4-甲基吡啶按照Talik,T.；Talik,Z.《Rocz.Chem.》1968,42,2061-76、Yamamoto,Y.；Yanagi,A.《杂环》1981,16,1161-4或Katritzky,A.R.；Eweiss,N.F.；Nie,P.-L.《JCS》Perkin Trans I 1979,433-5。对应的羟甲基取代的式Ⅴ化合物例如可通过这样的方法获得，用SeO2氧化上述碘化物的甲基，随后例如用NaBH4或DIBALH还原醛，或者氧化甲基生成酸(例如用KMnO4)，随后还原酯，例如用DIBAL。
优选地，新颖的或同样是已知的原料和中间体可以按照或类似于实施例所述方法加以制备，其中各反应的用量、温度等例如可以在±99％、优选为±25％的范围内调整，并且可以使用其他适当的溶剂和试剂。
本发明也涉及所有新颖的中间体，尤其是实施例中提到的那些。
本发明也涉及式Ⅵ化合物的合成方法， 其特征在于将式Ⅶ化合物 其中R3是低级烷基，尤其是甲基或正丁基，与式Ⅷ的碘化物偶合， (可从商业上得到，例如来自TCI,USA)反应尤其是在Stille偶合和类似/改进的条件下进行的；尤其是在一种适当的溶剂中，尤其是一种二低级烷基-低级烷酰胺，优选为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；式Ⅷ化合物优选地轻微摩尔过量于式Ⅶ化合物，例如1.1至5倍、尤其是1.5至2.5倍过量，例如2.1倍过量；在催化量的AsPh3(尤其是约0.4当量)、PdCl2(MeCN)2(尤其是约0.2当量)和CuI(尤其是约0.1当量)的存在下；在高温下，例如在50至90℃、优选为约80至约85℃的范围内。进一步的反应条件参见上述用于式Ⅰ化合物合成的方法变例(a)(“反应a)”)下的详细说明。反应条件可以按照本领域技术人员的技术诀窍对特定反应物进行优化。
本发明也涉及相反的方法，其中使用一种类似物代替式Ⅶ化合物，该类似物中存在碘而不是Sn(R)3部分，并且使用一种类似物代替式Ⅷ化合物，该类似物具有Sn(R)3部分而不是碘。反应条件类似于上述式Ⅰ化合物合成方法a)下的那些。
本发明也涉及式Ⅸ的依普西龙E、尤其是F的合成方法， 其中Q是氢(依普西龙E)或甲基(依普西龙F)，其特征在于使式Ⅹ化合物 在一种过氧化物的存在下环氧化为式Ⅸ化合物，优选使用标准的环氧化反应条件，更优选为在H2O2、一种碱--尤其是KHCO3、乙腈和一种适当的溶剂--尤其是一种醇、例如甲醇的存在下，在优选为0至50℃范围内的温度下，尤其是约25℃(如果是甲基过羧亚氨酸(methylperoxycarboximidic acid)的话，就地生成)；或者在(+)-二乙基-D-酒石酸酯和异丙醇钛、然后是叔丁基氢氧化物的存在下，在一种适当溶剂中，例如二氯甲烷和可选的癸烷，在低温下，例如-78至0℃，尤其是约-40℃。
这些反应尤其具有终产物收率高和异构体纯度高的优点。
药物制剂本发明也涉及式Ⅰ化合物在药物制剂制备中的用途，该药物制剂用于对抗如上所定义的增生性疾病；或者涉及用于所述增生性疾病治疗的药物制剂，包含本发明化合物和药学上可接受的载体。
式Ⅰ化合物以下称为活性成分。
本发明也涉及药物组合物，包含如上所定义的活性成分，用于尤其是如上所定义的增生性疾病的治疗，还涉及用于所述治疗的药物制剂的制备。
本发明也涉及药物组合物，适合于对温血动物给药，尤其是人，用于如上所定义的增生性疾病的治疗，该组合物包含所述增生性疾病治疗有效量的活性成分以及至少一种药学上可接受的载体。根据本发明的药物组合物是对温血动物(人或动物)肠内给药--例如鼻、直肠或口--或优选的肠胃外给药--例如肌内或静脉内--的那些，该组合物包含单独的有效剂量的药学上的活性成分，或者以及显著量的药学上可接受的载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体条件、个体药动学数据、所治疗的疾病和给药方式；优选地，剂量是如下所示的优选剂量之一，在用于儿科治疗时作适当调整。
药物组合物包含约0.00002至约95％、尤其(例如在备用输液稀释液的情况下)是0.0001至0.02％、或者(例如在输液浓缩液的情况下)是约0.1％至约95％、优选为约20％至约90％的活性成分(在每种情况下均为重量/重量)。根据本发明的药物组合物例如可以是单位剂型，例如是安瓿、小瓶、栓剂、锭剂、片剂或胶囊剂的形式。
本发明的药物组合物是按照本身已知的方式制备的，例如采用常规的溶解、冷冻干燥、混合、造粒或制膏过程。
优选使用活性成分的溶液以及悬浮液、尤其是等渗的含水溶液或悬浮液，例如在冷冻干燥组合物的情况下，该组合物包含单独的活性成分或者以及药学上可接受的载体，例如甘露糖醇，使用前制备这样的溶液或悬浮液是可能的。药物组合物可以是无菌的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且是按照本身已知的方式制备的，例如采用常规的溶解或冷冻干燥过程。所述溶液或悬浮液可以包含增加粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
油中悬浮液包含常用于注射目的的合成或半合成的植物油作为油组分。尤其可以提到的是液体脂肪酸酯，含有具有8至22个、尤其是12至22个碳原子的长链脂肪酸作为酸组分，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸，或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、顺芥子酸、巴西酸或亚油酸，如果需要的话加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分最多具有6个碳原子，是单羟基或多羟基的、例如单、二或三羟基的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇，或它们的异构体，尤其是乙二醇和甘油。
注射或输注组合物是在无菌条件下按常规方式制备的；无菌条件也同样适用于将组合物装入安瓿或小瓶内，和密封容器。
优选的是输液剂，包含活性成分和药学上可接受的有机溶剂。
用在根据本发明的制剂中的药学上可接受的有机溶剂可以从本领域已知的任意有机溶剂中选择。优选地，溶剂选自醇，例如绝对乙醇或乙醇/水混合物，更优选为70％乙醇，以及聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚丙二醇或N-甲基吡咯烷酮，最优选为聚丙二醇或70％乙醇或聚乙二醇300。
制剂中含有的活性成分浓度优选地可以是约0.01至约100mg/ml，更优选为约0.1至约100mg/ml，进而更优选为约1至约10mg/ml(尤其在输液浓缩液中)。
可以使用活性成分的纯物质或与另一种活性成分的混合物。当以纯品形式使用时，所用活性成分浓度优选为0.01至100、更优选为0.05至50、进而更优选为1至10mg/ml(该数字尤其参照输液浓缩液而言，治疗前相应地稀释，见下)。
这样的制剂适宜贮存在小瓶或安瓿内。通常，小瓶或安瓿是由玻璃制成的，例如硼硅酸盐或钠钙玻璃。小瓶或安瓿可以是本领域适宜的任意体积，优选地它们的大小足以容纳0.5至5ml制剂。在至少2至8℃下贮存长达12至24个月，制剂仍是稳定的。
制剂必须稀释在适合于静脉内给药的含水介质中，然后活性成分制剂才能对患者给药。
输液溶液优选地必须具有与体液相同或基本上相同的渗透压。因此，含水介质优选地含有一种等渗剂，它具有赋予输液溶液与体液相同或基本上相同的渗透压的作用。
等渗剂可以从本领域已知的任意那些中选择，例如甘露糖醇、右旋糖、葡萄糖和氯化钠。优选地，等渗剂是葡萄糖或氯化钠。等渗剂的用量应当赋予输液溶液与体液相同或基本上相同的渗透压。所需精确量可以通过常规实验加以确定，并取决于输液溶液的组成和等渗剂的性质。特定等渗剂的选择是根据活性试剂的性质作出的。
等渗剂在含水介质中的浓度将取决于所用特定等渗剂的性质。当使用葡萄糖时，所用浓度优选为1至5％w/v，更确切为5％w/v。当等渗剂是氯化钠时，其用量优选为高达1％w/v，特别是0.9％w/v。
输液制剂可以用含水介质稀释。作为稀释剂使用的含水介质的量是根据活性成分在输液溶液中的所需浓度加以选择的。优选地，输液溶液的制备方法是将一小瓶或安瓿上述输液浓缩液与含水介质混合，用含水介质加至体积达20ml与200ml之间，优选为约50与约100ml之间。
输液溶液可以含有其他常用于静脉内给药制剂的赋形剂。赋形剂包括抗氧化剂。输液溶液可以是这样制备的，将一安瓿或小瓶制剂与含水介质混合，例如5％w/v葡萄糖在注射用水中的溶液，或者尤其是0.9％氯化钠溶液，混合在一种适合的容器内，例如输液袋或瓶。输液溶液一旦制成，优选立即使用或者在制成后短时间内使用，例如6小时内。容纳输液溶液的容器可以从对输液溶液没有反应性的任意常规容器中选择。由上述玻璃类型制成的玻璃容器是适合的，不过可以优选地使用塑料容器，例如塑料输液袋。
本发明也涉及在必要时治疗温血动物、尤其是人的方法，尤其是增生性疾病的方法，该方法包括将式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐对所述温血动物、尤其是人给药，给药量对所述治疗来说是足够的，尤其有效对抗所述增生性疾病。
剂型可以适宜为静脉内给药，剂量为0.01mg至100mg/m2的活性成分，优选为0.1mg至20mg/m2的活性成分。所需精确剂量和给药持续时间将取决于条件的严重性、患者的条件和给药的速率。药剂可以每日给药，或者优选间隔几天或几周，例如每周或每3周。由于药剂可以静脉内释放，所接受的剂量和血液浓度可以根据已知的体内和体外技术加以准确测定。
用于口服给药的药物组合物可以是这样获得的，将活性成分与固体载体混合，如果需要的话将所得混合物造粒，如果需要或必要的话，在加入适当的赋形剂后将该混合物加工为片剂、锭剂内核或胶囊剂。加入塑性载体也是可能的，它允许活性成分计量扩散或被释放。
本发明化合物可以单独使用，或者联合使用其他药学上的活性物质，例如其他的化疗剂，如经典的细胞抑制剂。在与其他化疗剂联合使用的情况下，如上所述制备两种或多种组分、或两种或多种独立制剂(例如在一套试剂盒中的几部分)的固定组合，或者在已上市的和本领域技术人员已知的标准制剂中使用其他化疗剂，将本发明化合物与任意其他化疗剂以一定间隔给药，产生普通的、额外的或优选为协同的肿瘤治疗作用。
下列实施例用于阐述本发明，而不打算限制发明范围。
实施例1依普西龙B的5-甲基吡啶类似物D流程1B 向B(20mg,0.035mmol)的脱气二甲基甲酰胺(=DMF；350μl,0.1M)溶液中加入C(17mg,0.077mmol,2.1当量)，然后是AsPh3(4mg,0.4当量)、PdCl2(MeCN)2(2mg,0.2当量)和CuI(1mg,0.1当量)，将所得浆液置于80-85℃油浴中25分钟。反应混合物然后冷却至室温，蒸馏除去DMF。将残余物溶于乙酸乙酯，通过小硅石塞过滤，用己烷/乙酸乙酯(1/1,v/v)洗脱。溶液然后在真空中浓缩，用制备型TLC纯化(己烷/乙酸乙酯1/2)，得到化合物D:MS(电子喷射)预期(M+H)+=502，实测502.
1H-NMR(600MHz,CDCl3):8.37(s,1 H,吡啶H)；7.50(d,l=7,5Hz,1H，吡啶H)；7.19(d,l=7.5Hz,1H,吡啶H),6.59(s,1H,=CH吡啶)。原料流程1A 向7002(见下流程11)(55mg,0.1mmol)的甲苯(1ml,0.1M)溶液中加入Hunig碱(4μl,0.2当量)以及Pd(PPh3)4(12mg,0.1当量)和(Me6)Sn2(91μl,5当量)。该溶液然后加热至80-85℃达15分钟，然后冷却至室温。黄色溶液然后通过小硅石塞过滤，用己烷/乙酸乙酯(1/1,v/v)洗脱。溶液然后在真空中浓缩，残余物用快速色谱法纯化(己烷/二乙醚1/1至己烷/乙酸乙酯1/1)，得到B(20.2mg,34.4％),为蜡状固体。B的数据HRMS(FAB Cs)预期M+Cs=703/705/707.1276，实测703/705/707.1402.1H-NMR(600 MHz,CDCl3):5.88(t,JH-Sn=40.6Hz,1H,=CH-SnMe3)和0.18(t,JH-Sn=40.6Hz,9H,SnMe3).
实施例2类似于实施例1，制备下列实施例
实施例3通过Stille偶合类策略的、依普西龙E和有关侧链修饰类似物的总合成方法第一种依普西龙E(3)的总合成方法是通过这样一种策略完成的，其中的关键步骤是乙烯基碘7与噻唑部分(8h，流程2a)之间的Stille偶合(Stille等《应用化学国际英文版》1986,25,508-524；Farina等《有机反应杂志》1997,50,1-65)。通过环闭合烯烃的置换作用(RCM)制备的大分子内酯内核片段7随后用于提供适宜的和可行的各种侧链修饰的依普西龙类似物(9)，用于生物学评价(流程2b)。用于获得7的RCM反应也提供了反式大分子内酯(11，流程2b)，它充当Stille偶合过程的可供替代选择的模板，提供了另外一种排列的类似物10。
流程2a)用于依普西龙E总合成方法的逆合成分析和策略 b)依普西龙C(9)的侧链类似物和它的Δ12,13-反式异构体(10) 必要的乙烯基碘7和11的化学合成描绘在PCT申请WO98/25929中。
用在Stille反应中的锡烷偶合伴侣如流程3所示。
流程3 8b:X=SMe,R=Me8h:X=OH,R=n-丁基8d:X=OEt,R=n-丁基8j:X=F,R=n-丁基8p:X=OMe,R=Me
Stille偶合操作A2.0当量的8,5-10mol％Pd(PPh3)4，甲苯，90-100℃,15-40分钟,39-88％；操作B2.0-2.2当量的8,20-30mol％Pd(MeCN)2Cl2,DMF,25℃,12-33小时,49-94％偶合伴侣8b、8d、8h和8j和另外的锡烷8p-r是如流程4和5所述，从易于获得的2,4-二溴噻唑(20)经由一溴化物21制备的。
流程4 A)锡烷8b、8d和8p的制备试剂和条件(b)3.0当量NaSMe,EtOH,25℃,2h,92％；(d)13当量NaOH,EtOH,25℃,30h,91％；(e)13当量NaOH,MeOH,25℃,16h,82％；(f)5-10当量Me3SnSnMe3,5-10mol％ofPd(PPh3)4,甲苯,80-100℃,0.5-3h,81-100％；(g)1.1当量n-BuLi,1.2当量n-Bu3SnCl,-78to 25℃,30min,98％；-流程5 锡烷8h、8j和8q-s的制备试剂和条件(a)1.05当量n-Bu3SnCH=CH2,甲苯,100℃,21h,83％；(b)1.1-1.2-当量n-BuLi,1.2-1.25当量n-Bu3SnCl,-78to25℃,1h,28-85％；(c)H2,0.15当量PtO2,EtOH,25℃,4h；84％；(d)1.2当量n-BuLi,2.0当量DMF,-78to 25℃,2h；(e)1.9当量NaBH4,MeOH,25℃,30min,63％两步；(f)1.3当量TBSCl,2.0当量咪唑,CH2Cl2,25℃,0.5h,96％；(h)1.2当量TBAF,THF,25℃,20min,95％；(j)1.1当量DAST,CH2Cl2,-78to25℃,10min,57％.
DAST=二乙氨基三氟化硫利用硫甲醇钠(EtOH,25℃)的硫甲基部分替换20的2-溴取代基，得到硫化物21b，收率92％。将二溴化物20用NaOH分别在乙醇和甲醇中处理，制备乙氧基和甲氧基噻唑21d和21p。然后在钯催化条件[Pd(PPh3)4，甲苯，80-100℃ ]下，用六甲基二锡将溴化物(21b、21d和21p)转化为所需的三甲基锡烷(8b,p)；通过卤素-金属置换(n-BuLi,Et2O,-78℃)，随后用三正丁基氯化锡捕俘，从乙氧基溴21d得到三正丁基锡烷8d，收率98％。
锡烷(8h、8j和8q-r)的合成也是从普通的前体20实现的(流程5)。于是，2,4-二溴噻唑20经过钯催化的烯基化作用[n-Bu3SnCH=CH2,Pd(PPh3)4，甲苯，100℃]得到一溴化物21q，后者经过卤素-金属置换(n-BuLi,Et2O,-78℃)，随后用三正丁基氯化锡终止，提供所需的锡烷8q。中间体乙烯基溴21q的还原(H2,PtO2,EtOH,25℃)得到乙基噻唑21r，后者以与8q所述相同方式转化为锡烷8r。锡烷8h和8j的合成是通过关键的羟甲基噻唑21h来实现的。
如流程5所示，该醇本身是从二溴化物20得到的，经过涉及锂化作用(n-BuLi,Et2O,-78℃)的两步法，随后用DMF终止，得到中间体醛22，后者然后被还原(NaBH4,MeOH,25℃)，提供所需的醇21h，总收率63％。21h向锡烷8h的转化要求三步顺序，涉及羟基的保护(TBSCl，咪唑，CH2Cl2,96％)、甲锡烷基化(ⅰ.n-BuLi,Et2O,-78℃；ⅱ.n-Bu3SnCl,85％)和随后的去保护(TBAF,THF,25℃,95％)。所得锡烷8h的氟化(DAST,CH2Cl2,-78℃)直接得到锡烷8j,收率57％。
利用所处理的必要组分，对起决定性作用的Stille偶合进行了研究。可供替换的两套反应条件被证实是适当的(流程3)。操作A涉及在催化量Pd(PPh3)4的存在下，在80-100℃下加热所需乙烯基碘(7或11)和适当锡烷8的甲苯溶液15至40分钟。使用这种方案偶合锡烷8b和8h。其余的锡烷8d和8j是用另一种较温和的方法操作B进行偶合的，其中在25℃下用PdCl2(MeCN)2处理乙烯基碘(7或11)与锡烷8在DMF中的混合物。
乙烯基碘7与锡烷8h的偶合提供大分子内酯18h，后者充当天然依普西龙E(3)的前体(流程6a)。流程6a
环氧化物3的制备试剂和条件(a)30当量H2O2，60当量CH3CN,10当量KHCO3,MeOH,25℃,6小时，66％(基于50％转化率)总合成方法是通过就地生成的甲基过羧亚氨酸的环氧化作用(H2O2,KHCO3,MeCN,MeOH,25℃；Chaudhuri等《有机化学杂志》1982,47,5196-5198)来完成的，反应提供了依普西龙E(3)(66％，基于50％转化率)，后者显示出与文献公开等同的物理特征(1HNMR,[α]D)。
Stille偶合方法可扩展到用以轻松提供依普西龙B(2)的各种侧链修饰类似物，修饰既包括C-26，也包括侧链。具有这些双重修饰的依普西龙类似物的逆合成分析如流程6b所示，要求制备具有决定意义的乙烯基碘内核片段24。被认为最适合于这项任务的是大分子内酯化策略，类似于依普西龙B和各种依普西龙类似物的合成方法。
流程6b 具有修饰过的C26和侧链部分的依普西龙类似物的逆合成分析说明合成开始于用在依普西龙E和有关类似物制备(流程3)中的乙烯基碘13(流程7)。
流程7
醛35的立体选择合成反应和试剂(a)1.7当量TBSCl,2.8当量咪唑，DMF,0至25℃，7小时，84％；(b)ⅰ.1.0mol％OsO4,1.1当量NMO,THF:t-BuOH∶H2O(5∶5∶1),0至25℃,13小时，89％；ⅱ.6.0当量NaIO4,MeOH∶H2O(2∶1),0℃,30分钟，92％；(c)2.4当量27，苯，回流，1.2小时，98％；(d)3.0当量DIBAL,THF,-78℃,2.5小时，100％；(e)1.4当量TrCl,1.7当量4-DMAP,DMF,80℃,21小时，95％；(f)1.4当量9-BBN,THF,0℃,9小时；然后3N含水NaOH和30％H2O2,0℃,1小时，95％；(g)2.6当量I2,5.0当量咪唑，2.5当量Ph3P,Et2O∶MeCN(3∶1),0℃,45分钟，97％；(h)1.3当量丙醛的SAMP腙，1.4当量LDA,THF,0℃,16小时；然后-100℃，加入1.0当量32的THF溶液，-100至-20℃,20小时，71％；(i)2.5当量MMPP,MeOH∶磷酸盐缓冲液pH7(1∶1),0℃,3.5小时，89％；(j)3.0当量DIBAL，甲苯，-78℃,1小时，88％。9-BBN=9-硼二环并[3.3.1]壬烷；DIBAL=二异丁基氢化铝；4-DMAP=4-二甲氨基吡啶；LDA=二异丙氨基化锂；NMO=4-甲基吗啉N-氧化物；SAMP=(S)-(-)-1-氨基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷；MMPP=一过邻苯二甲酸镁盐。
烯丙型羟基的保护作用(TBSCl，咪唑，DMF,0至25℃)得到甲硅烷基醚25(84％)，后者通过二羟基化-二醇裂解的两步顺序转化为醛26(OsO4,NMO,THF/t-BuOH/H2O,0至25℃；然后NaIO4,MeOH/H2O,0℃，两步收率82％)。利用稳定化内鎓盐27进行的立体调节的Wittig反应(苯，回流；Marshall等《有机化学杂志》1986,51,1735-1741；Bestmann等《应用化学国际英文版》1965,4,645-660)得到酯28，为单一的几何异构体，收率98％。后者化合物的还原(DIBAL,THF,-78℃)得到醇29，经过保护得到三苯基甲基(三苯甲游基)衍生物30(TrCl,4-DMAP,DMF,70℃,95％)。
然后确立末端烯烃，方法是通过选择性氢硼化-氧化，得到醇31(9-BBN,THF,0℃；然后NaOH,H2O2,0℃)，后者进一步转化为二碘化物32(I2，咪唑，Ph3P,0℃)，总产率92％。然后利用Enders烷基化方案引入C8立体中心(丙醛的SAMP腙，LDA,THF,0℃；然后-100℃，加入32的THF溶液；Enders等《不对称合成》1984；Morrison,J.D.,Ed.,Academic Press,Orlando,Vol 3,p.275-339；我们感谢Enders教授的慷慨礼物SAMP)，生成SAMP腙33，收率71％。转化为腈34(MMPP,MeOH/磷酸盐缓冲液pH7,0℃,89％)继而还原(DIBAL,甲苯，-78℃)，得到所需的醛35，收率88％。
醛35向所需的依普西龙大环内核24的转化作用总结在流程8中。
流程8
乙烯基碘24的立体选择合成试剂和条件(a)1.45当量LDA,THF,-78℃，然后1.4当量36的THF溶液，-78℃,1.5小时，然后-40℃,0.5小时；然后1.0当量35的THF溶液，-78℃(66％混合收率，约1.5∶1的37∶38)；(b)3.2当量TBSOTf,4.3当量2,6-二甲基吡啶，CH2Cl2,-20至0℃,2.5小时，90％；(c)HF-pyr.的吡啶溶液，THF,0℃,3小时，84％；(d)2.0当量(COCl)2,4.0当量DMSO,6.0当量Et3N,CH2Cl2,-78至0℃,1.5小时，98％；(e)5.0当量NaClO2,75当量2-甲基-2-丁烯，2.5当量NaH2PO4,t-BuOH∶H2O(4.5∶1),25℃40分钟，100％；(f)6.0当量TBAF,THF,0至25℃,19小时，95％；(g)6.0当量Et3N,2.4当量2,4,6-三氯苯甲酰氯，THF,0℃,1.5小时；然后加入到2.2当量4-DMAP的甲苯溶液(0.005M，基于43而言)，75℃,2.5小时，84％；(h)25％v/v HF-pyr.的THF溶液，0至25℃,15小时，86％。TBAF=四正丁基氟化铵。
以前用在依普西龙B和有关类似物中的酮36与醛35的醛醇缩合反应(LDA,THF,-78至-40℃)得到醇37和38，总收率66％，对所需6R,7S-非对映异构体(37)具有适当的选择性。正确的醛醇产物37的分离和硅烷化作用(TBSOTf,2,6-二甲基吡啶，CH2Cl2,-20至0℃)得到三甲硅烷基醚39，收率90％。选择性除去最初的甲硅烷基醚保护基团(HF-pyr.的吡啶/THF溶液，0℃)得到醇40(84％)，后者经过两步程序经醛41氧化为酸42(SWern；然后NaClO2,2-甲基-2-丁烯，NaH2PO4,t-BuOH/H2O,25℃，两步收率98％)。除去C15硅保护基团(TBAF,THF,0至25℃)得到羟基酸43(95％)，后者是大分子内酯化过程的基础。这个关键步骤是在Yamaguchi条件(2,4,6-三氯苯甲酰氯，Et3N,THF；然后加入到4-DMAP的甲苯溶液中，0.005M,75℃；Inanaga等《日本化学会公报》1979,52,1989；Mulzer等《合成》1992,215-228；Nicolaou等《欧洲化学杂志》1996,2,847-868)下实现的，得到被保护的依普西龙内核44，收率84％。综合去保护作用(HF-pyr.,THF,0至25℃,86％)完成了关键的乙烯基碘中间体24的合成。
利用所处理的中间体24，然后使用Stille偶合方案来附加上所需的杂环部分。使用PdCl2(MeCN)2的温和操作B最初被认为是最实用和有效的方法，用于从乙烯基碘24和适当的锡烷8(见流程4和5)制备C26羟基依普西龙45-48(流程9)。
流程9
依普西龙类似物54-56和58-59以及脱氧依普西龙45-49和50-53的合成试剂和条件(a)操作A1.7当量8,13mol％Pd(PPh3)4,甲苯，100℃,2小时，15％；操作B1.5-2.0当量8,10-20mol％Pd(MeCN2)Cl2,DMF,25℃,15-33小时,41-56％；(b)1.05-1.4当量DAST,CH2Cl2,-78℃,10分钟,26-58％；(c)0.5当量(+)-DET,0.5当量，Ti(i-PrO4),2.2当量t-BuOOH,-40℃,CH2Cl2,4A分子筛，1-2小时，52-89％。DET=酒石酸二乙酯。
不幸的是，这些条件不适合于24与乙烯基锡烷8q的偶合(见流程5)。尽管收率低，也只好求助于可供替代选择的操作A，得到所需的依普西龙49。
C26羟基官能度的存在提供了进一步加工依普西龙产物的适宜操作。例如，将C26醇45-47和49用DAST处理(CH2Cl2,-78℃)，提供氟化依普西龙类似物50-53，收率适中，如流程9所示。或者，反应物45和46在Katsuki-Sharpless条件下的不对称环氧化[(+)-DET,Ti(i-PrO)4,t-BuOOH,4A分子筛，CH2Cl2,-40℃；Katsuki,T.,Sharpless,K.B.《美国化学会会志》1980,102,5976-5978]分别得到依普西龙54和55。随后用DAST处理(CH2Cl2,-78℃)，另外得到类似物58和59，收率仍适中。在这方面所面对的获得54和55等环氧化物更有效的方法是进行乙烯基碘24的不对称环氧化，得到一普通的中间体，后者充当Stille偶合反应物。尽管关于环氧化物官能度与Stille条件的相容性最初存在保留意见，该方法所需的环氧化物57还是从烯烃24制备的，收率81％，如45和46的合成所述。令我们惊喜的是，使用锡烷8r进行标准偶合操作B，成功地制备了依普西龙类似物56(收率73％，基于70％转化率)。
Stille偶合策略在具有环氧化物部分的反应物上所取得的成功说明，依普西龙66-68可以从普通的中间体65制备，如流程10所述。
流程10 C26-取代的依普西龙66-68的合成试剂和条件(a)15当量Et3N，8.0当量TMSCl,DMF,25℃,12小时；(b)硅胶，CH2Cl2,25℃,12小时，两步收率98％；(c)3.0当量NMO,10mol％TPAP,CH2Cl2,25℃,40分钟，90％；(d)9.7当量Ph3P＋CH3Br-与NaNH2的混合物，THF,-5℃,65％；(e)25当量H2NNH2,16当量H2O2,EtOH,0℃,3小时；(f)HF-pyr.吡啶的THF溶液，0至25℃，2小时，两步收率75％；(g)1.7-2.3当量8,0.2-0.3mol％Pd(MeCN)2Cl2,DMF,25℃,15-23小时，52-79％。TPAP=过钌酸四丙基铵。
所需模板65的制备是按照五步顺序进行的，开始于三醇57的综合保护作用(TMSCl,Et3N,DMF,25℃)。利用硅胶进行选择性去保护(CH2Cl2,25℃，两步收率98％)，得到C26伯羟基官能度，然后氧化(TPAP,NMO,4A分子筛，CH2Cl2,25℃)得到醛62，收率90％。利用溴化甲基三苯膦进行的亚甲基化作用(Schlosser的“即时内鎓盐”混合物，THF,-5℃；Schlosser,M.,Schaub,B.《Chimia》1982,36,3965)得到烯烃63(65％)，后者与就地生成的二亚胺反应(H2NNH2,H2O2,EtOH,0℃)，得到中间体64。其余甲硅烷基醚的去保护(HF-吡啶(=pyr.)的吡啶/THF溶液，0℃)得到所需的乙烯基碘65，两步收率75％。上述Stille偶合操作B然后用于获得依普西龙66-68，收率适中(流程10)。
本实施例中所描述的化学方法依赖于用来构造一系列依普西龙类似物的Stille偶合方法，与普通的大环中间体相比，侧链或侧链与C26位都具有了多样性。
实施例4根据本发明的化合物结构式表根据本发明的化合物结构式
实施例5生物学结果按照上述方法(利用猪脑微管蛋白测量式Ⅰ化合物对微管蛋白解聚的抑制作用，并与25μM依普西龙B比较；细胞测定类似于上述KB-31细胞的那些)，得到下表给出的所述式Ⅰ化合物的结果
a)5μM供试化合物与25μM依普西龙B对微管蛋白聚合作用的诱导(％)b)表皮样瘤c)表皮样瘤(P-gp过度表达)d)肺e)结肠
f)前列腺g)乳腺h)乳腺(多药耐受性)实施例6进一步的式Ⅰ化合物类似上述和下述方法，制备了具有下式的式Ⅰ化合物实施例6(ⅰ) 实施例6(ⅱ)
实施例6(ⅲ) 实施例6(ⅳ) 实施例6(ⅴ) 实施例6(ⅵ)
实施例6(ⅶ) 实施例6(ⅷ) 实施例6(ⅸ) 实施例6(ⅹ) 和实施例6(ⅹⅰ 实施例6药物制剂将依普西龙类似物D(实施例1)或实施例2C的依普西龙类似物(15mg)溶于98-100％丙二醇(1.0ml)。溶液通过0.22微米孔径滤纸进行无菌过滤，装入1ml安瓿内。灌装后的安瓿用于贮存和运输。静脉内给药前，将安瓿内容物加入到250至1000ml5％葡萄糖的注射用水溶液中。
实施例7其他锡烷在合成侧链修饰的依普西龙类似物中的用途，如流程11和12所述 或 R=H、MeR*=H、Me或保护基团，优选为H或Me合成具有吡啶和咪唑变体的各种侧链修饰的依普西龙B类似物的一般途径a如前文所述(参见Nicolaou等《四面体》54,7127-7166(1998))；b,d,e条件如前文所述(见上，或Nicolaou等《四面体》54,7127-7166 (1998))；
cNaBH3CN,HMPA,40-45℃保护基团是本领域已知的，尤其是描述在上述标准参考文献中的那些，以及在所述标准参考文献中提到的引入和除去方法。
优选地，在7006中，R*是H或甲基。在7004中，R优选为甲基。
流程11和12描述了利用Stille偶合操作从普通的前体57和8h、8x、8y和8z制备多种侧链修饰的依普西龙类似物。乙烯基碘7002的合成是从前文报道的C26-羟基化合物开始的，涉及57向二碘化物7001的转化，随后用NaBH3CN还原将二碘化物7001(1当量；来自57)和氰基硼氢化钠(10当量)溶于无水HMPA(0.2M)，所得混合物在45-50℃下加热48小时。冷却至室温后，加入水，含水相用乙酸乙酯萃取四次。合并后的有机部分干燥(Na2SO4)，通过短硅胶塞以除去痕量HMPA(用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)。蒸发溶剂后，残余物用制备型薄层色谱法纯化(用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到纯的乙烯基碘7002(84％)。进行向依普西龙E侧链上的偶合，通过大量其他侧链与芳族锡烷的偶合完成多种吡啶和咪唑的偶合，如流程11和12所示，其中使用本文概述的标准方法。
流程12 利用所述芳基锡烷(ArSnR3)通过置换作用或大分子内酯化方法获得某些侧链修饰的依普西龙类似物的说明，其中R是正丁基或甲基。锡烷是利用本领域已知的标准条件合成的。X是选自下组的原子团低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R是甲基或正丁基。
合成方案一般方法除非另有说明，所有反应都是在氩气氛下进行的，使用无水、新鲜蒸馏的溶剂，在无水条件下。四氢呋喃(THF)和二乙醚(乙醚)是从钠-二苯酮中蒸馏的，二氯甲烷(CH2Cl2)、苯(PhH)和甲苯是从氢化钙中蒸馏的。无水溶剂也是这样得到的，使它们通过商业上可得到的活性氧化铝柱。除非另有所述，产物指的是色谱与光谱(1HNMR)一致的物质。除非另有说明，所有在操作中使用的溶剂都是饱和的。除非另有所述，所有试剂都是购买商品质量最好的，使用时无需进一步纯化。所有反应都用薄层色谱法监测，在0.25mmE.Merck硅胶板(60F-254)上进行，使用UV光作为观察剂，使用加热的7％乙醇磷钼酸或对甲氧基苯甲醛溶液作为展开剂。E.Merck硅胶(60，粒径0.040-0.063mm)用于快速柱色谱法。制备型薄层色谱分离是在0.25、0.50或1mm E.Merck硅胶板(60F-254)上进行的。NMR光谱是在Bruker DRX-600、AMX-500、AMX-400或AC-250仪器上记录的，使用剩余的未氘化溶剂作为内标进行校准。下列缩写用来解释多重性s单峰，d双峰，t三峰，q四重峰，m多重峰，带指若干重叠信号，b宽峰。IR光谱是在Perkin-Elmer1600系列FT-IR光谱计上记录的。旋光度是在Perkin-Elmer241旋光计上记录的。高分辨质谱(HRMS)是在VG ZAB-ZSE质谱仪上记录的，在快速原子轰击(FAB)条件下。
如流程3所述的顺式大分子内酯二醇7在25℃下，向碘化物16(305mg,0.491mmol)的THF溶液(8.2ml,0.06M)中加入HF-pyr.(2.7ml)，所得溶液在同一温度下搅拌27小时。然后小心地加入饱和含水NaHCO3(100ml)与EtOAc(100ml)混合物，终止反应，所得两相混合物在25℃下搅拌2小时。然后分离萃取液，有机层用饱和含水NaHCO3(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。用快速柱色谱法纯化(硅胶，20至50％EtOAc的己烷溶液)，得到二醇7(208mg,84％)。Rf=0.21(硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-53.1(c 1.37,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3499(br),2930,1732,1688,1469,1379,1259,1149,1093,1048,1006,732cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.43(s,1H,1CH=C(CH3)),5.44(ddd,J=10.5,10.5,4.5Hz,1H,CH=CHCH2),5.34(dd,J= 9.5,2.0Hz,1H,CHOCO),5.32(ddd,J=10.5,10.5,5.5Hz,1H,CH=CHCH2),4.07(ddd,J=11.0,6.0,3.0Hz,1H,(CH3)2CCH(OH)),3.73(ddd,J=2.5,2.5,2.5Hz,1H,CHOH(CHCH3)),3.10(qd,J=7.0,2.5Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.84(d,J=2.5Hz,1H,CH(CH3)CHOHCH(CH3)),2.66(ddd,J=15.0,9.5,9.5Hz,1H,=CHCH2CHO),2.51(dd,J=15.5,11.0Hz,1H,CH2COO),2.42(dd,J=15.5,3.0Hz,1H,CH2COO),2.35(d,J=6.0Hz,1H,(CH3)2CHOH),2.21-2.12(m,2H),2.05-1.97(m,1H),1.88(s,3H,1CH=CCH3),1.76-1.70(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.32(s,3H,C(CH3)2),1.18(d,J=7.0Hz,3H,CH3CH(C=O)),1.10(s,3H,C(CH3)2),1.35-1.05(m,3H),0.99(d,J=7.0Hz,3H,CH3CHCH2)；HRMS(FAB)，计算C22H35IO5(M+Cs+)639.0584，实测639.0557.如流程3所述的反式大分子内酯二醇11按照如二醇7制备所述操作，将碘化物17(194mg,0.313mmol)的THF溶液(5.2ml,0.06M)用HF-pyr.(1.7ml)处理，在快速柱色谱法(硅胶，20至50％EtOAc的己烷溶液)后得到二醇11(134mg，85％)。Rf=0.16(硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-20.0(c1.37,CHCl3)；IR(膜)vmax3478,2930,1732,1693cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.37(d,J=1.5Hz,1H,1CH=CCH3),5.35(ddd,J=14.5,7.0,7.0Hz,1H,CH=CHCH2),5.24(ddd,J=14.5,7.0,7.0Hz,1H,CH=CHCH2),5.17(dd,J=6.5,3.5Hz,1H,CHOCO),4.41(dd,J=8.0,3.5Hz,1H,(CH3)2CCH(OTBS)),3.85(bs,1H,CHOH(CHCH3)),3.38(bs,1H,CHOH(CHCH3)),3.18(qd,J=7.0,6.5Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.68-2.34(m,4H),2.44(s,3H,CH3Ar),2.19-2.11(m,1H),1.96(s,3H,CH3C=CH),1.99-1.93(m,1H),1.67-1.52(m,2H),1.48-1.42(m,1H),1.31-0.99(m,2H),1.22(d,J=7.0Hz,3H,CH3CH(C=O)),1.14(s,3H,C(CH3)2),1.09(s,3H,C(CH3)2),1.02(d,J=7.0Hz,3H,CH3CHCH2),0.84(s,9H,SiC(CH3)3(CH3)2),0.08(s,3H,SiC(CH3)3(CH3)2),-0.01(s,3H,SiC(CH3)3(CH3)2)；HRMS(FAB),计算C22H35IO5(M+Cs+)639.0584,实测639.0606。
如流程4所述的2-硫甲基-4-溴噻唑21b将2,4-二溴噻唑20(82mg,0.34mmol,1.0当量)溶于乙醇(2.3ml,0.15M)，用硫甲醇钠(75mg,1.02mmol,3.0当量)处理。反应混合物在25℃下搅拌2小时，此时用1HNMR确认反应完全。将混合物倒入水(5ml)中，用乙醚萃取(2×5ml)。合并后的有机部分干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，残余物用快速色谱法纯化(硅胶，5％EtOAc的己烷溶液)，得到2-硫甲基-4-溴噻唑21b(77mg,92％)。Rf=0.58(硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)；IR(膜)vmax3118,2926,1459,1430,1388,1242,1040,966,876,818cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.07(s,1H,ArH),2.69(s,3H,SCH3)；GC/MS(E1),计算C4H4BrNS2(M+)209/211，实测209/211。
如流程4所述的2-乙氧基-4-溴噻唑21d向2,4-二溴噻唑20(58mg,0.239mmol,1.0当量)的EtOH溶液(2.4ml,0.1M)中加入NaOH(122mg,3.05mmol,12.8当量)，所得溶液在25℃下搅拌，直到TLC显示二溴化物消失(约30小时)。然后使所得黄色溶液在乙醚(10ml)与饱和含水NH4Cl(10ml)之间分布，分层。含水层用乙醚(10ml)萃取，合并后的有机萃取液用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，小心地在减压下浓缩。快速色谱法(硅胶，17％乙醚的己烷溶液)得到2-乙氧基-4-溴噻唑21d，为挥发性油(45mg,91％)。Rf=0.58(硅胶，17％乙醚的己烷溶液)；IR(膜)
vmax3125,2983,2936,2740,1514,1480,1392,1360,1277,1234,1080,1018,897,823cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.57(s,1H,ArH),4.48(q,J=7.0Hz,2H,CH3CH2),1.43(t,J=7.0Hz,3H,CH3CH2)；GC/MS(E1),计算C4H4BrNSO(M+)193/195，实测193/195.
如流程4所述的2-甲氧基-4-溴噻唑21p向2,4-二溴噻唑20(253mg,1.04mmol,1.0当量)的MeOH溶液(10.5ml,0.1M)中加入NaOH(555mg,13.9mmol,13.3当量)，所得溶液在25℃下搅拌，直到TLC显示二溴化物消失(约16小时)。然后使所得黄色溶液在乙醚(10ml)与饱和含水NH4Cl(10ml)之间分布，分层。含水层用乙醚(10ml)萃取，合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，小心地在减压下浓缩。快速柱色谱法(硅胶，10％乙醚的己烷溶液)得到2-甲氧基-4-溴噻唑21p，为挥发性油(138mg,82％)。Rf=0.56(硅胶，17％乙醚的己烷溶液)；IR(膜)vmax3125,2952,2752,1524,1520,1481,1417,1277,1238,1081,982,884,819cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.58(s,1H,ArH),4.09(q,3H,CH3)；GC/MS(El),计算C5H6BrNSO(M+)207/209，实测207/209。
如流程4所述的2-羟甲基-4-溴噻唑21h在-78℃下，向2,4-二溴噻唑20(50mg,0.206mmol,1.0当量)的无水乙醚溶液(2.0ml,0.1M)中加入n-BuLi(154μl,1.6M己烷溶液，0.247mmol,1.2当量)，所得溶液在同一温度下搅拌30分钟。然后在-78℃下加入DMF(32μl,0.412mmol,2.0当量)，在-78℃下搅拌30分钟后，历经2小时缓慢地将反应混合物加热至25℃。加入己烷(2.0ml)，使所得混合物通过短硅胶饼，用30％EtOAc的己烷溶液洗脱。蒸发溶剂，得到粗的醛22(50mg)，直接用在下面的步骤中。
在25℃下，向醛22(50mg)的甲醇(2.0ml)溶液中加入硼氢化钠(15mg,0.397mmol,1.9当量)，所得混合物在同一温度下搅拌30分钟。加入EtOAc(1.0ml)和己烷(2.0ml)，使混合物通过短硅胶饼，用EtOAc洗脱。然后蒸发溶剂，粗产物用快速柱色谱法纯化(硅胶，20至50％EtOAc的己烷溶液)，得到2-羟甲基-4-溴噻唑21h (25mg，两步收率63％)。Rf=0.16(硅胶，18％EtOAc的己烷溶液)；IR(膜)vmax3288,3122,2922,2855,1486,1447,1345,1250,1183,1085,1059,967,893cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H,ArH),4.93(s,2H,CH2)；HRMS(FAB)，计算C4H4BrNOS(M+H+)193.9275，实测193.9283.
如流程5所述的2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-4-溴噻唑21s在25℃下，向醇21h(59mg,0.304mmol,1.0当量)的CH2Cl2溶液(1.0ml,0.3M)中加入咪唑(62mg,0.608mmol,2.0当量)，然后是叔丁基二甲基氯硅烷(69mg,0.456mmol,1.3当量)。在25℃下30分钟后，用甲醇(100ml)终止反应，然后通过硅胶，用CH2Cl2洗脱。蒸发溶剂，得到所需的甲硅烷基醚21s(90mg,96％)。Rf=0.60(硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)；IR(膜)vmax2943,2858,1489,1465,1355,1254,1193,1108,887,841,780 cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H,ArH),4.93(s,2H,CH2),0,94(s,9H,SiC(CH3)3(CH3)2),0.12(s,6H,SiC(CH3)3(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C10H18BrNOSSi(M+H+)308.0140，实测308.0151。
如流程5所述的2-乙烯基-4-溴噻唑21q向2,4-二溴噻唑20(437mg,1.80mmol,1.0当量)的甲苯溶液中加入三正丁基(乙烯基)锡(552μl,1.89mmol,1.05当量)，然后是Pd(PPh3)4(208mg,0.180mmol,0.1当量)，反应混合物在100℃下加热。21小时后，混合物冷却，直接用快速柱色谱法纯化(硅胶，0至9％乙醚的己烷溶液)，得到2-乙烯基-4-溴噻唑21q，为一种油(285mg,83％)。Rf=0.50(硅胶，17％乙醚的己烷溶液)；IR(膜)vmax3121,1470,1259,1226,1124,1082,975,926,887,833 cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H,ArH),6.86(dd,J=17.5,11.0Hz,1H,CH=CH2),6.09(d,J=17.5Hz,1H,CHCH2),5.59(d,J=10.5Hz,1H,CHCH2)；GC/MS(E1)，计算C5H4BrNS(M+)189/191，实测189/191.
如流程5所述的2-乙基-4-溴噻唑21r向2-乙烯基-4-溴噻唑21q(279mg,1.47mmol,1.0当量)的乙醇溶液(15ml,0.1M)中加入PtO2(50mg,0.220mmol,0.15当量)，所得混合物在25℃氢气氛下搅拌4小时。随后通过短硅胶塞过滤，用EtOAc洗脱，小心地在减压下浓缩，得到2-乙基-4-溴噻唑21r(238mg,84％)。Rf=0.63(硅胶，CH2Cl2)；IR(膜)vmax3122,2974,2932,1483,1456,1245,1181,1090,1040,956,884,831cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(s,1H,ArH),3.03(q,J=7.5Hz,2H,CH2CH3),1.37(t,J=7.5Hz,2H,CH2CH3)；GC/MS(E1),计算C5H6BrNS(M+)191/193，实测191/193.
如流程3所述的2-硫甲基-4-三甲基甲锡烷基噻唑8b向溴噻唑21b(51mg,0.24mmol,1.0当量)的脱气甲苯溶液(4.9ml,0.1M)中加入六甲基二锡(498μl,2.4mmol,10当量)和Pd(PPh3)4(14mg,0.012mmol,0.05当量)，反应混合物在80℃下加热3小时。然后将反应混合物冷却至25℃，快速柱色谱法(硅胶，5％Et3N的己烷溶液)后得到锡烷8b(71mg,100％)。Rf=0.67(硅胶，用Et3N预处理；10％EtOAc)；IR(膜)vmax2981,2924,1382,1030,772 cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H,ArH),2.70(s,3H,SCH3),0.32(s,9H,Sn(CH3)3)；HRMS(FAB)，计算C7H13NS2Sn(M+H+)295.9588，实测295.9576。
如流程4所述的2-甲氧基-4-三甲基甲锡烷基噻唑8p向溴噻唑21p(147mg,0.758mmol,1.0当量)的脱气甲苯溶液(7.6ml,0.1M)中加入六甲基二锡(785μl,3.79mmol,5.0当量)和Pd(PPh3)4(88mg,0.076mmol,0.1当量)，反应混合物在100℃下加热30分钟，按照如锡烷8b合成所述操作，快速柱色谱法(硅胶，5％Et3N的己烷溶液)后得到锡烷8p(170mg,81％)。Rf=0.49(硅胶，用Et3N预处理；17％乙醚的己烷溶液)；IR(膜)vmax2985,2948,2915,1512,1414,1259,1234,1219,1087,988 cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.72(s,1H,ArH),4.07(s,3H,OCH3),0.32(s,9H,Sn(CH3)3)；HRMS(FAB)，计算C7H13NOSSn(M+H+)279.9818，实测279.9810。
如流程5所述的2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-4-三正丁基甲锡烷基噻唑8s在-78℃下，向溴噻唑21s(20mg,0.065mmol,1.0当量)的乙醚溶液(1.0ml,0.07M)中加入n-BuLi(49μl,1.6M己烷溶液，0.078mmol,1.2当量)，所得混合物在-78℃下搅拌10分钟。然后加入三正丁基氯化锡(23μl,0.078mmol,1.2当量)，溶液在-78℃下搅拌10分钟，然后历经1小时缓慢加热至25℃。反应混合物用己烷(2.0ml)稀释，通过硅胶，用20％EtOAc的己烷溶液洗脱。快速柱色谱法(硅胶，用Et3N预处理；5％乙醚的己烷溶液)得到所需的锡烷8s(35mg,85％)。Rf=0.36(硅胶，5％EtOAc的己烷溶液)；IR(膜)vmax2955,2928,2856,1464,1353,1255,1185,1103,1081,1006,841cm-1；1HNMR(500MHz,C6D6)δ7.08(s,1H,ArH),4.98(s,2H,CH2),1.75-1.57(m,6H,CH3CH2),1.44-1.31(m,6H,CH3CH2CH2),1.26-1.09(m,6H,CH3CH2CH2CH2),0.94(s,9H,SiC(CH3)3(CH3)2),0.91(t,J=7.0Hz,9H,CH3),-0.02(s,6H,SiC(CH3)3(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C22H45NOSSiSn(M+H+)520.2093，实测520.2074。
如流程5所述的2-羟甲基-4-三正丁基甲锡烷基噻唑8h向甲硅烷基醚8s(20mg,0.039mmol,1.0当量)的THF溶液(1.0ml,0.04M)中加入TBAF(46μl,1.0MTHF溶液，0.046mmol,1.2当量)，反应混合物在25℃下搅拌20分钟。加入己烷(2.0ml)，使混合物通过硅胶，用EtOAc洗脱。蒸发溶剂，得到所需的醇8h(15mg,95％)。Rf=0.09(硅胶，20％乙醚的己烷溶液)；IR(膜)vmax3209,2956,2923,2855,1461,1342,1253,1174,1064,962cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(m,1H,ArH),4.99(s,2H,CH2),3.64(bs,1H,OH),1.62-1.45(m,6H,CH3CH2),1.38-1.27(m,6H,CH3CH2CH2),1.19-1.02(m,6H,CH3CH2CH2CH2),0.88(t,J=7.0Hz,9H,CH3)；HRMS(FAB)，计算C16H31NOSSn(M+H+)406.1228，实测406.1237。
如流程5所述的2-氟甲基-4-三正丁基甲锡烷基噻唑8j在-78℃下，向醇8h(90mg,0.223mmol,1.0当量)的CH2Cl2溶液(2.2ml,0.1M)中加入DAST(32μl,0.242mmol,1.1当量)，将溶液在该温度下搅拌10分钟。用饱和含水NaHCO3(2ml)终止反应后，混合物加热至25℃，然后在CH2Cl2(15ml)与饱和含水NaHCO3(15ml)之间分布。分层，含水相用CH2Cl2萃取(2×15ml)。合并后的有机萃取液用盐水(40ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，用Et3N预处理；17％乙醚的己烷溶液)得到锡烷8j(52mg,57％)。Rf=0.59(硅胶，17％乙醚的己烷溶液)；IR(膜)
vmax2956,2925,2870,2863,1464,1376,1358,1184,1084,1023,874,807cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H,ArH),5.69(d,J=47.5Hz,2H,CH2F),1.58-1.52(m,6H,(CH3CH2(CH2)2)3Sn),1.36-1.29(m,6H,(CH3CH2CH2CH2)3Sn),1.14-1.07(m,6H,(CH3CH2CH2CH2)3Sn),0.88(t,J=7.5Hz,9H,(CH3CH2CH2CH2)3Sn)；HRMS(FAB)，计算C16H30FNSSn(M+H+)408.1183，实测408.1169。
如流程4所述的2-乙氧基-4-三正丁基甲锡烷基噻唑8d按照如锡烷8s合成所述操作，将溴噻唑21d(82mg,0.394mmol,1.0当量)的乙醚溶液(3.9ml,0.1M)用n-BuLi(289μl,1.5M己烷溶液，0.433mmol,1.1当量)和三正丁基氯化锡(128μl,0.473mmol,1.2当量)处理，柱色谱法(硅胶，用Et3N预处理；己烷)得到锡烷8d(161mg,98％)。IR(膜)vmax2956,2927,2870,2851,1504,1472,1258,1257,1232,1211,1082,1023,960,894,872cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.65(s,1H,ArH),4.43(q,J=7.0Hz,2H,CH3CH2O),1.61-1.53(m,6H,(CH3CH2(CH2)2)3Sn),1.43(t,J=7.0Hz,3H,CH3CH2),1.37-1.30(m,6H,(CH3CH2CH2CH2)3Sn),1.08-1.04(m,6H,(CH3CH2CH2CH2)3Sn),0.89(t,J=7.5Hz,9H,(CH3CH2CH2CH2)3Sn)；HRMS(FAB),计算C17H33NOSSn(M+H+)418.1380,实测418.1396。
如流程5所述的2-乙烯基-4-三正丁基甲锡烷基噻唑8q按照如锡烷8s合成所述操作，将溴噻唑21q(191mg,1.00mmol,1.0当量)的乙醚溶液(14.0ml,0.07M)用n-BuLi(804μl,1.5M己烷溶液，1.20mmol,1.2当量)和三正丁基氯化锡(341μl,1.26mmol,1.25当量)处理，柱色谱法(硅胶，用Et3N预处理；己烷)得到锡烷8q(112mg,28％)。Rf=0.63(硅胶，17％乙醚的己烷溶液)；IR(膜)vmax2956,2925,2870,2850,1459,1377,1205,1080,981,913,868cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H,ArH),7.02(dd,J=17.5,11.0Hz,1H,CH=CH2),6.00(d,J=17.5Hz,1H,CHCH2),5.52(d,J=11.0Hz,1H,CH=CH2),1.61-1.53(m,6H,(CH3CH2(CH2)2)3Sn),1.37-1.27(m,6H,(CH3CH2CH2CH2)3Sn),1.13-1.10(m,6H,(CH3CH2CH2CH2)3Sn),0.88(t,J=7.5Hz,9H,(CH3CH2CH2CH2)3Sn)；HRMS(FAB),计算C17H31NSSn(M+H+)402.1279,实测402.1290。如流程5所述的2-乙基-4-三正丁基甲锡烷基噻唑8r按照如锡烷8s合成所述操作，将溴噻唑21r(238mg,1.24mmol,1.0当量)的乙醚溶液(12.0ml,0.1M)在-78℃下用n-BuLi(909μl,1.5M己烷溶液，1.36mmol,1.1当量)和三正丁基氯化锡(403μl,1.49mmol,1.2当量)处理，柱色谱法(硅胶，用Et3N预处理；己烷)得到锡烷8r(357mg,72％)。Rf=0.64(硅胶，CH2Cl2)；IR(膜)vmax2956,2925,2870,2852,1464,1376,1292,1174,1072,1033,953,875cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(s,1H,ArH),3.10(q,J=7.6Hz,2H,CH3CH2Ar),1.60-1.50(m,6H,(CH3CH2(CH2)2)3Sn),1.39(t,J=7.6Hz,3H,CH3CH2Ar),1.36-1.30(m,6H,(CH3CH2CH2CH2)3Sn),1.13-1.08(m,6H,(CH3CH2CH2CH2)3Sn),0.88(t,J=7.3Hz,9H,(CH3CH2CH2CH2)3Sn)；HRMS(FAB)，计算C17H33NSSn(M+H+)404.1434，实测404.1416。
如流程3所述的顺式大分子内酯18h将乙烯基碘7(10.0mg,0.020mmol,1.0当量)、锡烷8h(16.0mg,0.040mmol,2.0当量)与Pd(PPh3)4(2.1mg,0.002mmol,0.1当量)的脱气甲苯溶液(200μl,0.1M)在100℃下加热20分钟。将反应混合物倒入饱和含水NaHCO3-NaCl(5ml)，用EtOAc萃取(2×5ml)。干燥合并后的有机部分(Na2SO4)后，蒸发溶剂，用制备型薄层色谱法纯化(500mm硅胶板，50％EtOAc的己烷溶液)，得到大分子内酯18h(7.5mg,76％)。Rf=0.29(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)；[c]22D-44.2(c0.60,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3387(br),2925,2859,1730,1688,1508,1461,1256,1183,1150,1061,980,755cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.12(s,1H,ArH),6.61(s,1H,CH=C(CH3)),5.45(ddd,J=10.5,10.5,4.5Hz,1H,CH=CHCH2),5.38(ddd,J=10.5,10.5,5.0Hz,1H,CH=CHCH2),5.31(d,J =8.5Hz,1H,CHOCO),4.92(d,J=4.0Hz,2H,CH2OH),4.23(ddd,J=11.5,5.5,2.5Hz,1H,(CH3)2CCH(OH)),3.75-3.71(m,1H,CHOH(CHCH3)),3.32(d,J=5.5Hz,1H,C(CH3)2CHOH),3.25(t,J=4.0Hz,1H,CH2OH),3.13(qd,J=7.0,2.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.03(d,J=2.0Hz,1H,CH3CHCH(OH)CHCH3),2.68(ddd,J=15.0,9.5,9.5Hz,1H,=CHCH2CHO),2.50(dd,J=15.0,11.5Hz,1H,CH2COO),2.35(dd,J=15.0,2.5Hz,1H,CH2COO),2.31-2.24(m,1H,=CHCH2CHO),2.24-2.16(m,1H),2.09(s,3H,CH=CCH3),2.06-1.98(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.39-1.17(m,3H),1.33(s,3H,C(CH3)2),1.19(d,J=7.0Hz,3H,CH3CH(C=O)),1.08(s,3H,C(CH3)2),1.00(d,J=7.0Hz,3H,CH3CHCH2)；HRMS(FAB)，计算C26H39NO6S(M+Cs+)626.1552,实测626.1530。
如流程2和3所述的依普西龙E(3)向内酯18h(10.0mg,0.020mmol,1.0当量)的甲醇溶液(600μl,0.03M)中加入乙腈(32μl,0.606mmol,30当量)、KHCO3(10mg,0.102mmol,5当量)和过氧化氢(27μl,35％w/w水溶液，0.303mmol,15当量)，反应混合物在25℃下搅拌3小时。然后另加入乙腈(32μl,0.606mmol,30当量)、KHCO3(10mg,0.102mmol,5当量)和过氧化氢(27μl,35％w/w水溶液，0.303mmol,15当量)，继续搅拌3小时。然后使反应混合物直接通过短硅胶塞，用乙醚洗脱，滤液在减压下浓缩。制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，50％EtOAc的己烷溶液)得到未反应的原料18h(5.0mg,50％)和依普西龙E(3)(3.4mg,33％)。Rf=0.56(硅胶，66％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-27.5(c0.20,CHCl3)；IR(膜)vmax3413,2928,2867,1731,1689,1462,1375,1257,1152,1061,978,756cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H,ArH),6.61(s,1H,CH=CCH3),5.46(dd,J=8.1,2.4Hz,1H,CHOCO),4.94(d,J=5.2Hz,2H,CH2OH),4.16-4.12(m,1H,(CH3)2CCH(OH)),3.82-3.78(m,1H,CHOH(CHCH3)),3.66(bs,1H,OH),3.23(qd,J= 6.8,5.2Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.04(ddd,J=8.1,4.5,4.5Hz,1H,CH2CH(O)CHCH2),2.91(ddd,J=7.3,4.5,4.1Hz,1H,CH2CH(O)CHCH2),2.61(t,J=5.2Hz,1H,CH2OH),2.55(dd,J=14.7,10.4Hz,1H,CH2COO),2.48(bs,1H,OH),2.45(dd,J=14.7,3.2Hz,1H,CH2COO),2.14-2.07(m,1H,CH2CH(O)CHCH2),2.11(s,3H,CH=CCH3),1.91(ddd,J=15.1,8.1,8.1Hz,1H,CH2CH(O)CHCH2),1.78-1.66(m,2H,CH2CH(O)CHCH2),1.52-1.38(m,5H),1.36(s,3H,C(CH3)2),1.18(d,3H,J=6.8Hz,CH3CH(C=O)),1.10(s,3H,C(CH3)2),1.01(d,J=7.0Hz,3H,CH3CHCH2)；HRMS(FAB)，计算C26H39NO7S(M+H+)510.2525，实测510.2539。如流程3所述的顺式大分子内酯18b按照如内酯18h合成所述操作，将乙烯基碘7(9.2mg，0.018mmol,1.0当量)、锡烷8b(10.7mg,0.036mmol,2.0当量)与Pd(PPh3)4(2.1mg,0.0018mmol,0.1当量)的脱气甲苯溶液(180μl,0.1M)在100℃下加热40分钟，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，75％乙醚的己烷溶液)后得到大分子内酯18b(4.1mg,44％)。Rf=0.50(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-38.6(c0.21,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3444,2925,1732,1682,1259,1037,756cm-1；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.99(s,1H,CH=C(CH3)),6.52(bs,1H,ArH),5.45(ddd,J=10.5,10.5,4.0Hz,2H,CH=CHCH2),5.39(ddd,J=10.5,10.5,4.0Hz,1H,CH=CHCH2),5.29(d,J=8.0Hz,1H,CHOCO),4.20(ddd,J=11.0,5.5,2.5Hz,1H,(CH3)2CCH(OH)),3.75-3.73(m,1H,CHOH(CHCH3)),3.13(qd,J=6.5,2.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.98(d,J=2.0Hz,1H,CHOH(CHCH3)),2.93(d,J=5.5Hz,1H,(CH3)2CCH(OH)),2.71(ddd,J=15.0,10.0,10.0Hz,1H,CH=CHCH2),2.70(s,3H,SCH3),2.51(dd,J=15.5,11.5Hz,1H,CH2COO),2.30(dd,J=15.0,2.5Hz,1H,CH2COO),2.28-2.16(m,2H),2.13(d,J=1.0Hz,3H,CH=CCH3),2.06-1.98(m,1H),1.79-1.60(m,2H),1.40-1.06(m,3H),1.33(s,3H,C(CH3)2),1.19(d,J=7.0Hz,Hz,CH3CH(C=O)),1.09(s,3H,C(CH3)2),1.00(d,J=7.0Hz,3H,CH3CHCH2)；HRMS(FAB)，计算C26H39NO5S2(M+Cs+)642.1324，实测642,1345。
如流程3所述的反式大分子内酯19b按照如内酯18h合成所述操作，将乙烯基碘11(6.9mg,0.014mmol,1.0当量)、锡烷8b(8.2mg,0.028mmol,2.0当量)与Pd(PPh3)4(1.6mg,0.0014mmol,0.1当量)的脱气甲苯溶液(140μl,0.1M)在100℃下加热40分钟，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，75％乙醚的己烷溶液)后得到大分子内酯19b(5.0mg,72％)。Rf=0.47(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-32.9(c0.35,CHCl3)；IR(薄膜) vmax3488,2928,1728,1692,1259,1036,800,757cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.00(s,1H,ArH),6.48(s,1H,CH=CCH3),5.53(ddd,J=15.0,7.5,7.5Hz,1H,CH=CHCH2),5.40(d,J=8.0Hz,1H,CHOCO),5.39(ddd,J=15.0,7.5,7.5Hz,1H,CH=CHCH2),4.12(ddd,J=11.0,2.5,2.5Hz,1H,(CH3)2CCHOH),3.77-3.74(m,1H,CHOH(CHCH3)),3.24(m,1H,CH=CHCH2),3.07(m,1H,CH3CH(C=O)),2.70(s,3H,SCH3),2.61(d,J=3.5Hz,1H,CHOH(CHCH3)),2.59-2.44(m,5H),2.19-2.12(m,1H),2.13(s,3H,CH=CCH3),2.02-1.94(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.48-1.41(m,1H),1.29(s,3H,C(CH3)2),1.18(d,J=7.0Hz,3H,CH3CH(C=O)),1.08(s,3H,C(CH3)2),0.99(d,J=7.0Hz,3H,CH3CHCH2)；HRMS(FAB)，计算C26H39NO5S2(M+Cs+)642.1324，实测642.1298。
如流程3所述的顺式大分子内酯18d将乙烯基碘7(14mg,0.028mmol,1.0当量)、锡烷8d(14mg,0.055mmol,2.0当量)与PdCl2(MeCN)2(2.0mg,0.008mmol,0.3当量)的脱气DMF溶液(280μl,0.1M)在25℃下搅拌20小时。所得混合物然后减压浓缩，通过二氧化硅过滤，用EtOAc洗脱，用制备型薄层色谱法纯化(250mm硅胶板，50％乙醚的己烷溶液)，得到大分子内酯18d(12.5mg,89％)。Rf=0.30(硅胶，66％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-70.2(c 0.63,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3501(br),2934,1732,1688,1526,1472,1386,1232,1150,1091,1007cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H,ArH),6.33(s,1H,CH=C(CH3)),5.43(ddd,J=10.5,10.5,3.5Hz,1H,CH=CHCH2),5.37(ddd,J=10.5,10.5,4.5Hz,1H,CH=CHCH2),5.26(dd,J=9.5,1.5Hz,1H,CHOCO),4.44(q,J=7.0Hz,2H,CH3CH2O),4.18(ddd,J=11.0,5.5,2.5Hz,1H,(CH3)2CCH(OH)),3.73(m,1H,CHOH(CHCH3)),3.12(qd,J=7.0,2.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.98(d,J=1.5Hz,1H,OH),2.95(d,J=5.5Hz,1H,OH),2.69(ddd,J=15.0,10.0,10.0Hz,1H,CH=CHCH2CHO),2.49(dd,J=15.5,11.5Hz,1H,CH2COO),2.36(dd,J=15.5,2.5Hz,1H,CH2COO),2.23-2.16(m,3H),2.11(s,3H,CH=C(CH3)),2.04-1.98(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.42(t,J=7.0Hz,3H,CH3CH2O),1.38-1.16(m,2H),1.31(s,3H,C(CH3)2),1.17(d,J=7.0Hz,3H,CH3CH(C=O)),1.08(s,3H,C(CH3)2),0.99(d,J=7.0Hz,3H,CH3CHCH2)；HRMS(FAB),计算C27H41NO6S(M+Cs+)640.1709，实测640.1732。如流程3所述的反式大分子内酯19d按照如内酯18d合成所述操作，将乙烯基碘11(14mg,0,028mmol,1.0当量)、锡烷8d(23mg,0.055mmol,2.0当量)与PdCl2(MeCN)2(2.0mg,0.008mmol,0.3当量)的脱气DMF溶液(280μl,0.1M)在25℃下搅拌20小时，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，50％EtOAc的己烷溶液)后得到大分子内酯19d(12mg,86％)。Rf=0.27(硅胶，66％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-28.0(c0.48,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3495(br),2930,1732,1690,1526,1472,1233,1017,976cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.50(s,1H,ArH),6.30(s,1H,CH=C(CH3)),5.57-5.51(m,1H,C-H=CHCH2),5.42-5.36(m,1H,CH=CHCH2),5.37(dd,J=9.0,2.5Hz,1H,CHOCO),4.46(q,J=7.0Hz,2H,CH3CH2O),4.10(ddd,J=10.5,3.5,3.0Hz,1H,(CH3)2CCH(OH)),3.76-3.73(m,1H,CHOH(CHCH3)),3.23(qd,J=7.0,4.5Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.07(d,J=3.5Hz,1H,OH),2.57-2.38(m,3H),2.56(dd,J=15.5,10.5Hz,1H,CH2COO),2.47(dd,J=15.5,2.5Hz,1H,CH2COO),2.18-2.16(m,1H),2.13(s,3H,CH=C(CH3)),2.03-1.94(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.48-1.41(m,1H),1.44(t,J=7.0Hz,3H,CH3CH2O),1.29(s,3H,C(CH3)2),1.27-1.16(m,1H),1.18(d,J=7.0Hz,3H,CH3CH(C=O)),1.08(s,3H,C(CH3)2),0.98(d,J=7.0Hz,3H,CH3CHCH2)；HRMS(FAB),计算C27H41NO6S(M+Cs+)640.1709，实测640.1731。
如流程3所述的反式大分子内酯19h按照如内酯18h合成所述操作，将乙烯基碘11(5.1mg,0.010mmol,1.0当量)、锡烷8h(8.0mg,0.020mmol,2.0当量)与Pd(PPh3)4(1.1mg,0.001mmol,0.1当量)的脱气甲苯溶液(100μl,0.1M)在100℃下加热20小时，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，50％EtOAc的己烷溶液)后得到大分子内酯19h(4.3mg,88％)。Rf=0.20(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-31.5(c 0.60,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3410(br),2930,1726,1692,1463,1374,1255,1180,1064,973cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H,ArH),6.60(s,1H,CH=C(CH3)),5.48(ddd,J=15.0,7.5,7.5Hz,1H,CH=CHCH2),5.40(dd,J=5.5,5.5Hz,1H,CHOCO),5.35(ddd,J=15.0,7.5,7.5Hz,1H,CH=CHCH2),4.91(d,J=7.0Hz,2H,CH2OH),4.23(ddd,J=9.5,3.5,3.0Hz,1H,(CH3)2CCH(OH)),3.74(ddd,J=7.0,5.0,2.5Hz,1H,CHOH(CHCH3)),3.34(t,J=7.0Hz,1H,CH2OH),3.26(qd,J=7.0,7.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.05(d,J=3.5Hz,1H,C(CH3)2CHOH),,3.00(d,J=5.0Hz,1H,CH3CHCH(OH)CHCH3),2.56(dd,J=15.5,9.5Hz,1H,CH2COO),2.47(dd,J=15.5,3.0Hz,1H,CH2COO),2.58-2.45(m,1H,=CHCH2CH),2.24-2.16(m,1H,=CHCH2CH),2.08(s,3H,CH=CCH3),1.98-1.90(m,1H),1.63-1.56(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.41-1.30(m,1H),1.27(s,3H,C(CH3)2),1.20(d,J=7.0Hz,3H,CH3CH(C=O)),1.07(s,3H,C(CH3)2),0.99(d,J=7.0Hz,3H,CH3CHCH2)；HRMS(FAB)，计算C26H39NO6S(M+Cs+)626.1552，实测626.1536。
如流程3所述的顺式大分子内酯18j按照如内酯18d合成所述操作，将乙烯基碘7(12.5mg,0.025mmol,1.0当量)、锡烷8j(20mg,0.049mmol,2.0当量)与PdCl2(MeCN)2(1.5mg,0.006mmol,0.2当量)的脱气DMF溶液(250μl,0.1M)在25℃下搅拌20小时，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，67％乙醚的己烷溶液)后得到大分子内酯18j(9mg,74％)。Rf=0.32(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-65.3(c0.45,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3406(br),2924,2852,1732,1682,1455,1366,1263,1192,1148,1096,1043,983,881cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H,ArH),6.62(s,1H,CH=C(CH3)),5.60(d,J=47.0Hz,2H,CH2F),5.45(ddd,J=10.5,10.5,4.0Hz,1H,CH=CHCH2),5.38(ddd,J=10.0,10.0,5.0Hz,1H,CH=CHCH2),5.31(dd,J=10.0,1.5Hz,1H,CHOCO),4.19(ddd,1H,J=11.0,5.0,2.5Hz,1H,(CH3)2CCH(OH)),3.73(m,1H,CHOH(CHCH3)),3.13(qd,J=7.0,2.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.97(d,J=2.0Hz,1H,OH),2.93(d,J=5.5Hz,1H,OH),2.71(ddd,J=15.0,10.0,10.0Hz,1H,CH=CHCH2CHO),2.51(dd,J=15.5,11.5Hz,1H,CH2COO),2.39(dd,J=15.5,2.0Hz,1H,CH2COO),2.29-2.22(m,1H),2.22-2.16(m,1H),2.11(d,J=1.0Hz,3H,CH=C(CH3)),2.06-1.99(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.35-1.16(m,3H),1.32(s,3H,C(CH3)2),1.18(d,J=7.0Hz,3H,CH3CH(C=O)),1.08(s,3H,C(CH3)2),1.00(d,J=7.0Hz,3H,CH3CHCH2)；HRMS(FAB)，计算C26H38FNO5S(M+Cs+)628.1509，实测628.1530。
如流程3所述的反式大分子内酯19j按照如内酯18d合成所述操作，将乙烯基碘11(15mg,0.030mmol,1.0当量)、锡烷8j(27mg,0.066mmol,2.2当量)与PdCl2(MeCN)2(1.5mg,0.006mmol,0.2当量)的脱气DMF溶液(300μl,0.1M)在25℃下搅拌20小时，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，50％EtOAc的己烷溶液)后得到大分子内酯19j(11mg,75％)。Rf=0.17(硅胶，33％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-37.1(c0.55,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3508(br),2934,1730,1690,1505,1461,1428,1366,1251,1196,1150,1041,977cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.22(s,1H,ArH),6.58(s,1H,CH=C(CH3)),5.61(d,J=47.0Hz,2H,CH2F),5.55-5.50(m,1H,CH=CHCH2),5.41-5.35(m,2H,CH=CHCH2and CHOCO),4.15(ddd,J=10.0,3.5,3.0Hz,1H,(CH3)2CCH(OH)),3.75-3.73(m,1H,CHOH(CHCH3)),3.24(qd,J=7.0,4.5Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.05(d,J=4.0Hz,1H,OH),2.62(d,J=4.0Hz,1H,OH),2.56(dd,J=15.0,10.5Hz,1H,CH2COO),2.49(dd,J=15.5,2.5Hz,1H,CH2COO),2.49-2.44(m,2H),2.20-2.13(m,1H),2.10(s,3H,CH=C(CH3)),2.01-1.93(m,1H),1.67-1.56(m,2H),1.49-1.43(m,1H),1.31-1.17(m,2H),1.28(s,3H,C(CH3)2),1.18(d,J=6.5Hz,3H,CH3CH(C=O)),1.07(s,3H,C(CH3)2),0.98(d,J=7.0Hz,3H,CH3CHCH2)；HRMS(FAB),计算C26H38FNO5S(M+Cs+)628.1509，实测628.1487。
如流程7所述的甲硅烷基醚25在0℃下，向醇13(12.96g,54.4mmol,1.0当量)的DMF溶液(180ml,0.3M)中加入咪唑(10.2g,150.0mmol,2.8当量)，然后是叔丁基二甲基氯硅烷(13.5g,89.8mmol,1.7当量)。历经7小时加热至25℃后，在减压下除去溶剂，使所得的油在乙醚(200ml)与饱和含水NH4Cl(200ml)之间分布。含水层用乙醚(200ml)萃取，合并后的有机萃取液用盐水(550ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，0至5％EtOAc的己烷溶液)得到甲硅烷基醚25，为一种油(16.03g,84％)。Rf=0.48(己烷)；[α]22D-17.5(c 1.65,CHCl3)；IR(薄膜) vmax2954,2928,2857,1472,1361,1278,1252,1082,914,836,776,677cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.15(s,1H,CH=CCH3),5.74-5.66(m,1H,CH=CH2),5.03(bm,1H,CH=CH2),5.01(s,1H,CH=CH2),4.16(dd,J=6.5,6.5Hz,1H,CHOH),2.25(m,1H,CH2=CHCH2),1.77(s,3H,CH=CCH3),0.88(s,9H,SiC(CH3)3),0.04(s,3H,Si(CH3)2),-0.01(s,3H,Si(CH3)2)；
如流程7所述的醛26在0℃下，向烯烃25(16.0g,45.3mmol,1.0当量)的THF(206ml)、t-BuOH(206ml)与H2O(41ml)溶液中加入4-甲基吗啉N-氧化物(NMO)(5.84g,49.8mmol,1.1当量)，然后是OsO4(5.2ml,2.5％w/vt-BuOH溶液，0.453mmol,0.01当量)。混合物在25℃下剧烈搅拌13小时，然后用饱和含水Na2SO3(125ml)终止反应。所得溶液搅拌2小时，然后在EtOAc(150ml)与水(150ml)之间分布。分离有机相，含水相用EtOAc萃取(2×200ml)。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在减压下除去溶剂。快速柱色谱法(硅胶，50至90％乙醚的己烷溶液)得到未反应的原料(1.0g,6％)和所需的二醇，为大约1∶1的非对映异构体混合物(15.5g,89％)。Rf=0.44(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)；IR(薄膜)vmax3387,2952,2928,1252,1080,837,777cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.28and6.26(singlets,1Htotal,CH=CCH3),4.47-4.42(m,1H,CHOSi),3.86-3.76(m,1H,CHOH),3.61-3.55and3.49-3.39(m,2Htotal,CH2OH),3.33and3.15(2doublets,J=2.0和3.5Hz,1Htotal,CHOH),2.46and2.45(triplets,J=5.5and5.5Hz,CH2OH),1.78和1.76(singlets,3Htotal),1.63-1.60and1.58-1.53(m,2Htotal,CH2),0.88and0.87(singlets,9Htotal,SiC(CH3)3),0.08and0.07(singlets,3Htotal,Si(CH3)2),0.01and0.00(singlets,3Htotal,Si(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C13H27IO3Si(M+Na+)409.0672实测409.0662。
将二醇(如上所述得到)(23.3g,60.2mmol,1.0当量)溶于MeOH(400ml)与水(200ml)的混合物，溶液冷却至0℃。然后历经5分钟分批加入NaIO4(77.2g,361.1mmol,6.0当量)，所得浆液在25℃下剧烈搅拌30分钟。反应完全后，使混合物在CH2Cl2(500ml)与水(500ml)之间分布，分离有机相。含水层用CH2Cl2(500ml)萃取，合并后的有机萃取液用盐水(1L)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，17至50％乙醚的己烷溶液)得到醛26，为一种油(19.6g,92％)。Rf=0.35(硅胶，20％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-34.1(c2.8,CHCl3)；IR(薄膜)vmax2954,2928,2885,2856,1728,1471,1279,1254,1091,838,777,677cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.73(dd,J=2.5,2.5Hz,1H,CHO),6.34(s,1H,CH=CCH3),4.70(dd,J=8.0,4.0Hz,1H,CHOSi),2.68(ddd,J=16.0,8.3,2.5Hz,1H,(CHO)CH2),2.44(ddd,J=16.0,4.0,2.5Hz,1H,(CHO)CH2),1.80(s,3H,CH=CCH3),0.85(s,9H,SiC(CH3)3),0.05(s,3H,Si(CH3)2),0.01(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C12H23IO2Si(M+Na+)377.0410实测377.0402。
如流程7所述的甲基酯28将醛26(19.6g,55.2mmol,1.0当量)与稳定化的内鎓盐27(50.2g,134.0mmol,2.4当量)(从4-溴-1-丁烯制备，通过(ⅰ)形成磷盐；(ⅱ)与KHMDS形成阴离子；和(ⅲ)用MeOC(O)Cl终止)(见Marshall,J.A.等《有机化学杂志》51,1735-1741(1986)和Bestmann,H.J.《应用化学国际英文版》1965,645-60)的苯溶液(550ml,0.1M)在回流下加热1.5小时。冷却至25℃后，混合物过滤，在减压下除去溶剂。快速柱色谱法(硅胶，9至17％乙醚的己烷溶液)得到甲基酯28(24.5g,98％)。Rf=0.37(硅胶，20％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-7.25(c1.6,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3078,2952,2920,2856,1720,1462,1434,1276,1253,1208,1084,836,776,672cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.81(dd,J=7.4,7.4Hz,1H,CH=CCOOCH3),6.22(s,1H,CH=CCH3),5.83-5.75(m,1H,CH=CH2),4.99-4.98(m,1H,CH=CH2),4.96(m,1H,CH=CH2),4.22(dd,J=7.5,5.1Hz,1H,CHOSi),3.72(s,3H,COOCH3),3.05(d,J=6.0Hz,2H,CH2C(CO2Me)),2.40(ddd,J=15.0,7.5,7.5Hz,1H,CH2CHOSi),2.33(ddd,J=15.0,7.5,5.1Hz,1H,CH2CHOSi),1.77(s,3H,CH=CCH3),0.85(s,9H,SiC(CH3)3),0.02(s,3H,Si(CH3)2),-0.02(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB),计算C18H31lO3Si(M+CS+),583.0142实测583.0159。
如流程7所述的烯丙醇29将甲基酯28(24.5g,54.3mmol,1.0当量)溶于THF(280ml)，溶液冷却至-78℃。在-78℃下，历经50分钟滴加DIBAL(163.0ml,1MCH2Cl2溶液，163.0mmol,3.0当量)，反应混合物进一步搅拌80分钟。用饱和含水酒石酸钾钠(150ml)终止反应，所得混合物历经16小时加热至25℃。分离有机层，含水相用乙醚萃取(3×250ml)。合并后的有机萃取液用盐水(650ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，17至50％乙醚的己烷溶液)得到醇29(22.9g,100％)。Rf=0.11(硅胶，20％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-7.25(c1.6,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3346,3078,2954,2928,2857,1637,1471,1361,1276,1252,1078,1005,836,775,674,558cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.16(s,1H,CH=CCH3),5.81-5.73(m,1H,CH=CH2),5.45(dd,J=6.5,6.5Hz,1H,CH=CCH2OH),5.03(m,2H,CH=CH2),4.16(dd,J=6.5,6.5Hz,1H,CHOSi),4.02(d,J=4.5Hz,2H,CH2OH),2.85(dd,J=15.0,5.1Hz,1H,CH2CH=CH2),2.84(dd,J=15.0,5.0Hz,1H,CH2CH=CH2),2.27(ddd,J=15.0,6.5,6.5Hz,1H,CH2CHOSi),2.25(ddd,J=15.0,6.5,6.5Hz,1H,CH2CHOSi),1.78(s,3H,CH=CCH3),0.88(s,9H,SiC(CH3)3),0.02(s,3H,Si(CH3)2),-0.02(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算.C17H31IO2Si(M+Cs+),555.0192实测555.0177。
如流程7所述的三苯基甲基醚30将醇29(23.5g,55.7mmol,1.0当量)溶于DMF(300ml,0.15M),加入4-DMAP(11.3g,92.5mmol,1.7当量)和三苯甲游基氯(22.1g,79.3mmol,1.4当量)。反应混合物在80℃下搅拌21小时，冷却至室温，在减压下除去溶剂。所得残余物用快速柱色谱法纯化，得到所需的醚30，为一种油(35.3g,95％)。Rf=0.88(硅胶，20％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-0.74(c 0.3,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3058,2927,2854,1488,1470,1448,1250,1082,836,702,632cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.45-7.43(m,5H,Ph),7.32-7.21(m,10H,Ph),6.19(s,1H,CH=CCH3),5.61(m,2H,CH=CH2,CH=CH2),4.87(m,2H,CH=CH2,CH(C)CH2OTr),4.19(dd,J=6.8,6.8Hz,1H,CHOSi),3.46(s,2H,CH2OTr),2.78(dd,J=15.4,6.7Hz,1H,CH2CH=CH2),2.73(dd,J=15.4,6.3Hz,1H,CH2CH=CH2),2.33(ddd,J=14.5,6.8,6.8Hz,1H,CH2CHOSi),2.31(ddd,J=14.5,6.8,6.8Hz,1H,CH2CHOSi),1.80(s,3H,CH=CCH3),0.87(s,9H,SiC(CH3)3),0.04(s,3H,Si(CH3)2),0.00(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C36H45IO2Si(M+Cs+),797.1288实测797.1309。
如流程7所述的醇31将烯烃30(35.3g,53.1mmol,1.0当量)溶于THF(53ml,1.0M),溶液冷却至0℃。历经1.5小时滴加9-BBN(149ml,0.5M THF溶液，74.5mmol,1.4当量)，所得混合物在0℃下搅拌9小时。加入含水NaOH (106ml的3N溶液，319.0mmol,6.0当量)，然后是含水H2O2(32ml,30％w/w水溶液，319.0mmol,6.0当量)。在0℃下继续搅拌1小时，此后反应混合物用乙醚(500ml)和水(500ml)稀释。分离有机层，含水相用乙醚萃取(2×500ml)。合并后的有机萃取液用盐水(1L)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，9至50％乙醚的己烷溶液)得到伯醇31(34.6g,95％)。Rf=0.54(硅胶，60％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-3.5(c0.2,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3380,3058,3032,2926,2855,1489,1449,1278,1251,1078,835,706,632cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.47-7.45(m,5H,Ph),7.32-7.22(m,10H,Ph),6.22(s,1H,CH=CCH3),5.58(dd,J=7.1,7.1Hz,1H,C=CHCH2),4.22(dd,J=6.8,6.0Hz,1H,CHOSi),3.52(bm,2H,CH2OH),3.50(s,2H,CH2OTr),2.33(dd,J=14.5,6.8,6.8Hz,1H,CH2CHOSi),2.28 (ddd,J=14.5,6.8,6.8Hz,1H,CH2CHOSi),2.14(m,2H,CH2CH2CH2OH),1.82(s,3H,CH=CCH3),1.46(m,2H,CH2CH2OH),0.90(s,9H,SiC(CH3)3),0.06(s,3H,Si(CH3)2),0.02(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C36H47IO3Si(M+Cs+),815.1394实测815.1430。
如流程7所述的碘化物32将醇31(34.6g,50.73mmol,1.0当量)的乙醚(380ml)与MeCN(127ml)溶液冷却至0℃。然后加入咪唑(17.3g,253.7mmol,5.0当量)和PPh3(33.3g,126.8mmol,2.5当量)，混合物搅拌至所有固体都溶解。加入碘(33.5g,131.9mmol,2.6当量)，混合物在0℃下搅拌45分钟。加入饱和含水Na2S2O3(150ml)终止反应，分层。含水相然后用乙醚萃取(2×250ml)，合并后的有机萃取液用盐水(750ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，5至9％乙醚的己烷溶液)得到碘化物32(39.2g,97％)。Rf=0.88(硅胶，60％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-2.9(c2.6,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3057,2926,2855,1481,1448,1251,1083,939,836,774,706,632cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.49-7.45(m,5H,Ph),7.33-7.23(m,10H,Ph),6.23(s,1H,CH=CCH3),5.67(dd,J=7.2,7.1Hz,1H,CH2C=CH),4.22(dd,J=6.8,6.8Hz,1H,CHOSi),3.51(s,2H,CH2OTr),3.07(dd,J=7.1,7.0Hz,2H,CH2I),2.34(ddd,J=14.5,6.8,6.8Hz,1H,CH2CHOSi),2.25(ddd,J=14.5,6.8,6.8Hz,CH2CHOSi),2.13(m,2H,CH2CH2CH2l),1.84(s,3H,CH=CCH3),1.75(m,2H,CH2CH2CH2l),0.90(s,9H,SiC(CH3)3),0.07(s,3H,Si(CH3)2),0.02(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C36H46I2O2Si(M+Cs+),925.0411实测925.0450。
如流程7所述的腙33在0℃下，向n-BuLi(22.0ml,1.6M己烷溶液，35.28mmol,1.4当量)在32mlTHF中的溶液中加入二异丙胺(5.0ml,35.28mmol,1.4当量)，搅拌1小时。在0℃下，向该新鲜制备的LDA溶液中加入丙醛的SAMP腙(5.6g,32.76mmol,1.3当量)的THF(16ml)溶液。在该温度下搅拌16小时后，将所得黄色溶液冷却至-100℃，历经2小时滴加碘化物32 (20.0g,25.23mmol,1.0当量)的THF(32ml)溶液。混合物经过20小时加热至-20℃，然后倒在饱和含水NH4Cl(50ml)中，用乙醚萃取(3×100ml)。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。硅胶快速柱色谱法纯化(5至50％乙醚的己烷溶液)，得到腙33(15.0g,71％)，为黄色的油。Rf=0.63(硅胶，40％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-22.7(c0.2,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3057,2927,2854,1489,1448,1251,1078,940,836,775,706,668,632cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.46-7.44(m,5H,Ph),7.31-7.21(m,10H,Ph),6.40(d,J=6.5Hz,1H,N=CH),6.21(s,1H,CH=CCH3),5.50(dd,J=7.0,7.0Hz,1H,CH2C=CH),4.20(dd,J=6.0,6.0Hz,1H,CHOSi),3.54(dd,J=9.2,3.5Hz,1H,CH2OCH3),3.45(s,2H,CH2OTr),3.41(dd,J=9.5,7.0Hz,1H,CH2OCH3),3.37(s,3H,CH2OCH3),3.32-3.30(m,2H,CH2N),2.60-2.55(m,1H),2.34-2.20(m,3H), 2.04-1.95(m,1H),1.98-1.73(m,5H),1.82(s,3H,CH=CCH3),1.38-1.21(m,4H),0.96(d,J=6.9Hz,3H,CHCH3),0.89(s,9H,SiC(CH3)3),0.06(s,3H,Si(CH3)2),0.01(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C45H63IN2O3Si(M+Cs+),967.2707实测967.2740。
如流程7所述的腈34在0℃下，历经10分钟，向快速搅拌着的腙33(28.3g,33.9mmol,1.0当量)的MeOH(283ml)、THF(100ml)与pH 7磷酸盐缓冲液(283ml)溶液中分批加入一过邻苯二甲酸镁盐(MMPP·6H2O,80％,52.4g,84.8mmol,2.5当量)。混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后历经30分钟分两批再加入THF(120ml)，以帮助原料溶解。进一步搅拌1.5小时后，将反应混合物倒在饱和NaHCO3水溶液(750ml)中，产物用乙醚(750ml)、然后用EtOAc(2×750ml)萃取。合并后的有机萃取液用盐水(1L)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，9至20％乙醚的己烷溶液)得到腈34，为无色的油(21.8g,89％)。Rf=0.44(硅胶，20％乙醚的己烷溶液)；[α]22D+2.9(c1.2,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3057,2928,2855,2238,1490,1448,1252,1081,836,775,707,632cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.47-7.45(m,5H,Ph),7.33-7.23(m,10H,Ph),6.22(s,1H,CH=CCH3),5.56(dd,J=6.8,6.8Hz,1H,CH2C=CH),4.21(dd,J=6.8,6.8Hz,1H,CHOSi),3.49(s,2H,CH2OTr),2.48(m,1H,CH(CH3)),2.29(ddd,J=14.5,6.8,6.8Hz,1H,CH2CHOSi),2.24(ddd,J=14.5,6.8,6.8Hz,1H,CH2CHOSi),2.07(m,2H,CH2(C)CH2OTr)),1.82(s,3H,CH=CCH3),1.58-1.23(m,4H),1.24(d,J=7.0Hz,3H,CHCH3),0.90(s,9H,SiC(CH3)3),0.07(s,3H,Si(CH3)2),0.0(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C39H50INO2Si(M+Cs+),852.1710实测852.1738。
如流程7所述的醛35将腈34(7.01g,9.74mmol,1.0当量)溶于甲苯(195ml,0.05M),冷却至-78℃。在-78℃下，历经10分钟滴加DIBAL(29.2ml,1.0M甲苯溶液，29.2mmol,3.0当量)。反应混合物在-78℃下搅拌至TLC证实反应完全(1小时)。按顺序加入甲醇(10ml)和HCl(10ml,1.0N水溶液)，所得混合物经过1小时加热至0℃。加入乙醚(250ml)和水(250ml)，分层。含水层用乙醚萃取(2×250ml)，合并后的有机萃取液用盐水(500ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，17至33％乙醚的己烷溶液)得到醛35，为一种油(6.18g,88％)。Rf=0.51(硅胶，20％乙醚的己烷溶液)；[α]22D+2.0(c0.3,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3057,2927,2855,1726,1490,1448,1251,1081,836,775,707,632cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.51(d,J=1.9Hz,1H,CHO),7.46-7.45(m,5H,Ph),7.32-7.22(m,10H,Ph),6.20(s,1H,CH=CCH3),5.54(dd,J=7.0,7.0Hz,1H,CH2C=CH),4.20(dd,J=6.5,6.0Hz,1H,CHOSi),3.47(s,2H,CH2OTr),2.34-2.20(m,3H,CH2CHOSi and CH(CH3)),2.04(m,2H,CH2(C)CH2OTr),1.82(s,3H,CH=CCH3),1.66(m,1H),1.30-1.19(m,3H),1.02(d,J=7.0Hz,3H,CHCH3),0.89(s,9H,SiC(CH3)3),0.06(s,3H,Si(CH3)2),0.00(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C39H51IO3Si(M+Cs+),855.1707实测855.1672。
如流程8所述的三(甲硅烷基醚)37和38在-78℃下，历经5分钟向新鲜制备的LDA溶液(在0℃下向n-BuLi(2.00ml,1.52M己烷溶液，3.04mmol,1.45当量)中加入二异丙胺(424μl,3.03mmol,1.45当量)，5分钟后加入THF (4.3ml))中滴加酮36(见Nicolaou,K.C.等《美国化学会会志》119,7978-91(1997)(1.20g,2.99mmol,1.4当量)的THF(4.3ml)溶液。在-78℃下搅拌1.5小时后，溶液历经30分钟加热至-40℃。反应混合物然后冷却至-78℃，历经15分钟滴加醛35(1.51g,2.09mmol,1.0当量)的THF(12.5ml)溶液。所得混合物在-78℃下搅拌1小时，然后滴加饱和含水AcOH(3.1ml的1M THF溶液，3.10mmol,1.5当量)终止反应。混合物然后加热至25℃，在乙醚(25ml)与饱和含水NH4Cl(25ml)之间分布。含水相用乙醚萃取(3×25ml)，合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，4至20％乙醚的己烷溶液)得到未反应的酮(502mg,42％)、所不需要的醛醇产物38(705mg,27％)和所需醛醇产物37与未反应的醛35的混合物(1.136g,1H NMR确认37∶35约为9∶1)(即37的收率为39％)。该混合物直接用在下面的步骤中。37(主要产物)(通过快速硅胶柱色谱法(10至17％EtOAc的己烷溶液)从含有35的混合物中得到无色的油)Rf=0.22(硅胶，10％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-20.0(c0.3,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3486,2954,2928,2856,1682,1472,1448,1253,1090,994,836,775,706,668,632cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.45-7.43(m,5H,Ph),7.30-7.19(m,10H,Ph),6.19(s,1H,CH=CCH3),5.51(dd,J=7.0,6.9Hz,1H,C=CHCH2),4.18(dd,J=6.3,6.2Hz,1H,CHOSi),3.88(dd,J=7.5,2.6Hz,1H,CHOSi),3.65(m,1H,CH2OSi),3.59(m,1H,CH2OSi),3.46(d,J=11.2Hz,1H,CH2OTr),3.43(d,J=11.2Hz,1H,CH2OTr),3.27(m,1H,CH3CH(C=O)),3.22(d,J=9.3Hz,1H,CHOH),2.32-2.18(m,2H,C=CHCH2CHOSi)2.00(m,2H,CH2(C)CH2OTr),1.80(s,3H,CH=C(CH3)),1.66(m,2H),1.46(m,2H),1.27(m,1H,CH(CH3),1.19(s,3H,C(CH3)2),1.07(s,3H,C(CH3)2),0.99(d,J=6.8Hz,3H,CH(CH3)),0.89(s,9H,SiC(CH3)3),0.87(s,9H,SiC(CH3)3),0.86(s,9H,SiC(CH3)3),0.71(d,J=6.7Hz,3H,CH(CH3)),0.10(s,3H,Si(CH3)2),0.07(s,3H,Si(CH3)2),0.04(s,3H,Si(CH3)2),0.03(s,6H,Si(CH3)2),-0.01(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C60H97IO6Si3(M+Cs+),1 257.4692实测1257.4639。
38(次要产物)无色的油；Rf=0.38(硅胶，20％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-11.9(c2.9,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3501,2954,2930,2856,1682,1469,1254,1088,836,776,705,670cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.46-7.44(m,5H,Ph),7.31-7.21(m,10H,Ph),6.21(s,1H,CH=CCH3),5.52(dd,J=7.0,6.9Hz,1H,C=CHCH2),4.20(dl,J=6.5,6.5Hz,1H,CHOSi),3.88(dd,J=7.5,2.5Hz,1H,CHOSi),3.67(m,1H,CH2OSi),3.60(m,1H,CH2OSi),3.46(s,2H,CH2OTr),3.30-3.21(m,2H,CHOH,CH3CH(C=O)),2.30-2.25(m,2H,C=CHCH2CHOSi),2.05-1.93(m,2H,CH2C(CH2OTr)=CH),1.81(s,3H,CH=C(CH3)),1.63(m,1H,CH(CH3),1.45(m,2H),1.24(m,2H),(s,3H,C(CH3)2),1.05(s,3H,C(CH3)2),1.01(d,J=6.9Hz,3H,CH(CH3)),0.92(s,18H,SiC(CH3)3),0.89(s,9H,SiC(CH3)3),0.88(obscured d,3H,CH(CH3)),0.88(s,18H,SiC(CH3)3),0.11(s,3H,Si(CH3)2),0.07(s,3H, Si(CH3)2),0.06(s,3H,Si(CH3)2),0.04(s,6H,Si(CH3)2),0.01(s,3H,Sj(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C60H97IO6Si3(M+Cs+),1257.4692实测1257.4749。
如流程8所述的四(甲硅烷基醚)39将醇37(1.136g的与醛35的9∶1混合物，0.933mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5.0ml)，冷却至-20℃，用2,6-二甲基吡啶(470μl,4.04mmol,4.3当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(695μl,3.03mmol,3.2当量)处理。混合物然后搅拌2.5小时，同时缓慢加热至0℃。然后用饱和含水NaHCO3(25ml)终止反应，含水相用乙醚萃取(3×25ml)。合并后的有机萃取液用盐水(250ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，4至9％乙醚的己烷溶液)得到四(甲硅烷基醚)39，为无色的油(1.04g,90％)。Rf=0.91(硅胶，20％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-16.8(c0.7,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3058,2951,2856,1693,1471,1253,1079,1004,836,706cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.46-7.43(m,5H,Ph),7.29-7.19(m,10H,Ph),6.19(s,1H,CH=CCH3),5.49(dd,J=7.0,7.0Hz,1H,C=CHCH2),4.18(dd,J=6.3,6.1Hz,1H,CHOSi),3.85(dd,J=7.6,2.5Hz,1H,CHOSi),3.70(dd,J=6.7,2.0Hz,1H,CHOSi),3.67(ddd,J=9.6,4.8,4.8Hz,1H,CH2OSi),3.59(ddd,J=9.7,7.9,7.9Hz,1H,CH2OSi),3.45(d,J=11.2Hz,1H,CH2OTr),3.42(d,J=11.2Hz,1H,CH2OTr),3.08(qd,J=6.8,6.8Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.27(ddd,J=14.4,7.2,7.2Hz,1H,C=CHCH2CHOSi), 2.23(ddd,J=14.5,6.2,6.2Hz,1H,C=CHCH2CHOSi),1.97(m,2H,CH2C(CH2OTr)=CH),1.79(s,3H,CH=C(CH3)),1.57(m,1H),1.46(m,1H),1.25(m,3H),1.17(s,3H,C(CH3)2),1.01(d,J=6.8Hz,3H,CH(CH3)),0.95(s,3H,C(CH3)2),0.87(s,18H,SiC(CH3)3),0.86(s,18H,SiC(CH3)3),0.09-0.03(m,24H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB),计算C66H111IO6Si4(M+Cs+),1371.5557实测1371.5523。
如流程8所述的醇40在0℃下,向四甲硅烷基醚39(180mg,0.145mmol)的THF(1.5ml)溶液中加入HF-pyr.的吡啶/THF溶液(从含有420μlHF-吡啶、1.14ml吡啶与2.00mlTHF的储备溶液制备)(1.5ml)，所得溶液在0℃下搅拌2小时。然后再加入HF-pyr.的吡啶/THF溶液(0.5ml)，在0℃下继续搅拌1小时。小心地加入饱和含水NaHCO3以终止反应，产物用EtOAc萃取(3×25ml)。合并后的有机萃取液然后干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速色谱法(硅胶，30％乙醚的己烷溶液)得到醇40，为淡黄色油(137mg,84％)。Rf=0.36(硅胶，40％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-26.0(c0.3,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3422,2928,2855,1690,1490。1471,1448,1360,1252,1086,1004,986,836,774,706cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.44-7.42(m,5H,Ph),7.29-7.20(m,10H,Ph),6.19(s,1H,CH=CCH3),5.49(dd,J=7.1,7.1Hz,1H,C=CHCH2),4.17(dd,J=6.2,6.0Hz,1H,CHOSi),4.03(dd,J=6.6,3.7Hz,1H,CHOSi),3.73(dd,J=7.2,1.7Hz,1H,CHOSi),3.65m,2H,CH2OH),3.45(d,J=11.7Hz,1H,CH2OTr),3.42(d,J=11.7Hz,1H,CH2OTr),3.06(qd,J=6.9,6.9Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.28(ddd,J=14.7,7.3,7.3Hz,1H,C=CHCH2CHOSi),2.22(ddd,J=14.7,6.3,6.3Hz,1H,C=CHCH2CHOSi),1.98(m,2H,CH2C(CH2OTr)=CH),1.79(s,3H,CH=C(CH3)),1.56(m,2H),1.24(m,3H),1.18(s,3H,C(CH3)2),1.03(d,J=6.9Hz,3H,CH(CH3)),0.97(s,3H,C(CH3)2),0.87(3singlets,27H,SiC(CH3)3),0.81(d,J=6.7Hz,3H,CH(CH3)),0.10(s,3H,Si(CH3)2),0.04(s,9H,Si(CH3)2),0.03(s,3H,Si(CH3)2),0.00(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C60H97IO65i3(M+Cs+),1257.4692实测1257.4780。
如流程8所述的醛41在-78℃下，向草酰氯(150μl,1.72mmol,2.0当量)的CH2Cl2(10ml)溶液中滴加DMSO(247μl,3.48mmol,4.0当量)。在-78℃下搅拌10分钟后，滴加醇40(960mg,0.853mmol,1.0当量)的CH2Cl2(10ml)溶液。所得溶液在-78℃下搅拌1 小时，然后加入Et3N(714μl,5.12mmol,6.0当量)，反应混合物历经30分钟加热至25℃。加入水(30ml)，产物用乙醚萃取(3×40ml)。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，17至50％乙醚的己烷溶液)得到醛41，为无色的油(943mg,98％)。Rf=0.74(硅胶，40％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-10.8(c0.1,CHCl3)；IR(薄膜)vmax2928,2855,1728,1690,1471,1448,1260,1252,1085,987,836,774,706cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.74(dd,J=2.4,1.5Hz,1H,CHO),7.44-7.42(m,5H,Ph),7.29-7.20(m,10H,Ph),6.19(s,1H,CH=CCH3),5.49(dd,J=7.0,6.8Hz,1H,C=CHCH2),4.44(dd,J=6.3,5.0Hz,1H,CHOSi),4.18(dd,J=6.9,6.4Hz,1H,CHOSi),3.70(dd,J= 7.2,1.8Hz,1H,CHOSi),3.45(d,J=11.4Hz,1H,CH2OTr),3.42(d,J=11.4Hz,1H,CH2OTr),3.05(qd,J=7.0,7.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.49(ddd,J=17.0,4.5,1.4Hz,CH2CHO),2.38(ddd,J=17.0,5.4,2.8Hz,1H,CH2CHO),2.27(ddd,J=14.0,7.1,7.1Hz,1H,C=CHCH2CHOSi),2.23(ddd,J=14.5,6.5,6.5Hz,1H,C=CHCH2CHOSi),1.98(m,2H,CH2C(CH2OTr)=CH),1.79(s,3H,CH=C(CH3)),1.27(m,4H),1.19(s,3H,C(CH3)2),1.12(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H,CH(CH3)),0.98(s,3H,C(CH3)2),0.87(s,27H,Si(CH3)3),0.80(d,J=6.7Hz,3H,CH(CH3)),0.07(s,3H,Si(CH3)2),0.04(s,3H,Si(CH3)2),0.03(s,3H,Si(CH3)2),0.03(s,3H,Si(CH3)2),0.02(s,3H,Si(CH3)2),0.00(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C60H95IO6Si3(M+Cs+),1255.4536实测1255.4561。
如流程8所述的羧酸42向醛41(943mg,0.839mmol,1.0当量)的t-BuOH(38.5ml)与H2O(8.4ml)溶液中加入2-甲基-2-丁烯(31.5ml,2M THF溶液，63.0mmol,75当量)和NaH2PO4(250mg,2.08mmol,2.5当量)，然后是NaClO2(380mg,4.20mmol,5.0当量)，所得混合物在25℃下搅拌40分钟。然后在减压下除去挥发物，使残余物在EtOAc(40ml)与盐水(40ml)之间分布，分层。含水相然后用EtOAc萃取(3×40ml)，合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，60％乙醚的己烷溶液)得到羧酸42，为一种油(956mg,100％)。Rf=0.47(硅胶，40％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-19.6(c0.2,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3389,2930,2856,1711,1469,1254,1085,988,835,775,705cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.44-7.43(m,5H,Ph),7.29-7.20(m,10H,Ph),6.19(s,1H,CH=CCH3),5.49(dd,J=7.3,7.1Hz,1H,C=CHCH2),4.34(dd,J=6.4,3.3Hz,1H,CHOSi),4.18(dd,J=6.2,6.2Hz,1H,CHOSi),3.72(dd,J=7.2,1.7Hz,1H,CHOSi),3.45(d,J=11.4Hz,1H,CH2OTr),3.41(d,J=11.4Hz,1H,CH2OTr),3.07(qd,J=7.0,7.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.46(dd,J=16.3,3.1Hz,1H,CH2CO2H),2.32-2.18(m,3H,CH2CO2Hand C=CHCH2CHOSi),1.97(m,2H,CH2C(CH2OTr)=CH),1.80(s,3H,CH=C(CH3)),1.31-1.19(m,5H),1.19(s,3H,C(CH3)2),1.02(d,J=6.9Hz,3H,CH(CH3)),0.99(s,3H,C(CH3)2),0.87(s,27H,Si(CH3)3),0.80(d,J=6.8Hz,3H,CH(CH3)),0.07,(s,3H,Si(CH3)2),0.04(s,3H,Si(CH3)2),0.04(s,3H,Si(CH3)2),0.03(s,3H, Si(CH3)2),0.02(s,3H,Si(CH3)2),0.00(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C60H95IO7Si3(M+Cs+),1271.4485实测1271.4550。
如流程8所述的羟基酸43将羧酸42(956mg,0.839mmol,1.0当量)的THF(17ml)溶液在0℃下用TBAF(5.0ml,1.0MTHF溶液，5.00mmol,6.0当量)处理，混合物历经19小时加热至25℃。然后加入饱和含水NH4Cl(40ml)以终止反应，产物用EtOAc萃取(3×40ml)。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，5％MeOH的CH2Cl2溶液)得到羟基酸43，为黄色的油(817mg,95％)。Rf=0.27(硅胶，5％MeOH的CH2Cl2溶液)；[α]22D-11.4(c0.2,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3364,3057,2938,2856,1712,1694,1469,1254,1086,1053,988,836,776,734,705cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.43-7.42(m,5H,Ph),7.30-7.21(m,10H,Ph),6.32(s,1H,CH=CCH3),5.46(dd,J=7.2,7.2Hz,1H,C=CHCH2),4.35(dd,J=6.3,3.2Hz,1H,CHOH),4.21(dd,J=6.4,6.3Hz,1H,CHOSi),3.73(dd,J=7.3,1.2Hz,1H,CHOSi),3.52(d,J=12.1Hz,1H,CH2OTr),3.48(d,J=12.1Hz,1H,CH2OTr),3.06(m,2H,CH3CH(C=O)andOH),2.45(dd,J=16.4,3.0Hz,1H,CH2CO2H),2.35(m,2H,C=CHCH2CHOH),2.29(dd,J=16.4,6.5Hz,1H,CH2CO2H),2.07-1.94(m,2H,CH2C(CH2OTr)=CH),1.85(s,3H,CH=C(CH3)),1.71(m,1H),1.39(m,1H,CH(CH3)),1.27(m,3H),1.18(s,3H,C(CH3)2),1.02(obscured d,3H,CH(CH3)),1.02(s,3H,C(CH3)2),0.87(s,18H,Si(CH3)3),0.81(d,J=6.8Hz,3H,CH(CH3)),0.09(s,3H,Si(CH3)2),0.07(s,3H,Si(CH3)2),0.04(s,3H,Si(CH3)2),0.02(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB),计算C54H81IO7Si2(M+Cs+),1157.3620实测1157.3669。
如流程8所述的大分子内酯44向羟基酸43(1.06g,1.04mmol,1.0当量)的THF(15ml,0.07M)溶液中加入Et3N(870μl,0.24mmol,6.0当量)和2,4,6-三氯苯甲酰氯(390μl,2.50mmol,2.4当量)。反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后在75℃下，历经2小时通过注射泵缓慢加入到4-DMAP(280mg,2.29mmol,2.2当量)的甲苯(208ml,0.005M，基于43)溶液中。混合物在该温度下再搅拌0.5小时，然后在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶塞过滤，用50％乙醚的己烷溶液洗脱。快速柱色谱法(硅胶，17％乙醚的己烷溶液)得到大分子内酯44，为无色泡沫(877mg,84％)。Rf=0.19(10％乙醚的己烷溶液)；[α]22D-7.4(c 0.2,CHCl3)；IR(薄膜)vmax2929,2855,1742,1695,1468,1381,1253,1156,1065,985,834,774,733,706cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.44-7.42(m,5H,Ph),7.29-7.20(m,10H,Ph),6.39(s,1H,CH=CCH3),5.51(dd,J=9.5,6.8Hz,1H,C=CHCH2),5.07(d,J=9.3Hz,1H,CHOCO),4.02(d,J=9.2Hz,1H,CHOSi),3.82(d,J=8.9Hz,1H,CHOSi),3.46(d,J=11.5Hz,1H,CH2OTr),3.42(d,J=11.5Hz,1H,CH2OTr),2.95(dq,J=8.7,7.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.72(m,2H,C=CHCH2CHO and CH2COO),2.54(dd,J=16.2,9.7Hz,1H,CH2COO),2.29(m,1H,C=CHCH2CHO),2.12(dd,J=14.3,5.1Hz,1H,CH2C(CH2OTr)=CH),1.98(m,CH2C(CH2OTr)=CH),1.88(s,3H,CH=C(CH3)),1.44-1.23(m,5H),1.18(s,3H,C(CH3)2),1.10(s,3H,C(CH3)2),1.07(d,J=6.8Hz,3H,CH(CH3)),0.92((s,9H,Si(CH3)3),0.82(d,J=6.9Hz,3H,CH(CH3)),0.72(s,9H,Si(CH3)3),0.08(s,3H,Si(CH3)2),0.05(s,3H,Si(CH3)2),0.05(s,3H,Si(CH3)2),-0.32(s,3H,Si(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C54H79IO6Si2(M+Cs+),1139.3514实测1139.3459。
如流程8所述的三醇24在0℃下,向大分子内酯44(608mg,0.604mmol,1.0当量)的THF(45ml)溶液中加入HF-pyr.(15ml)。所得混合物历经15小时加热至25℃，然后冷却至0℃，小心地加入饱和含水NaHCO3(50ml)以终止反应。产物然后用EtOAc萃取(3×50ml)，合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，60％EtOAc的己烷溶液)得到三醇24，为无色泡沫(280mg,86％)。Rf=0.32(硅胶，60％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-32.1(c0.2,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3413,2923,2857,1731,1686,1461,1379,1259,1148,1046,737cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.43(s,1H,CH=CCH3),5.38(dd,J=9.7,5.4Hz,1H,C=CHCH2),5.29(dd,J=8.8,1.9Hz,1H,CHOCO),4.08(m,1H,CHOH),4.06(d,J=13.0Hz,1H,CH2OH),4.00(d,J=13.0Hz,1H,CH2OH),3.69(dd,J=3.5.3.4Hz,1H,CHOH),3.12(qd,J=6.9,3.1Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.76(bs,1H,OH),2.67(ddd,J=15.0,9.7,9.7Hz,1H,C=CHCH2CHO),2.45(dd,J=15.4,10.6Hz,1H,CH2COO),2.38(bs,1H,OH),2.33(dd,J=15.4,3.0Hz,1H,CH2COO),2.21(m,2H,CH2C(CH2OH)=CH),2.06(m,1H,C=CHCH2CHO),1.87(s,3H,CH=C(CH3)),1.71(m,1H),1.66(m,1H),1.32(s,3H,C(CH3)2),1.29-1.24(m,3H),1.17(d,J=6.9Hz,3H,CH(CH3)),1.08(s,3H,C(CH3)2),0.99(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3))；HRMS(FAB)，计算C23H37IO6(M+Cs+),669.0689实测669.0711。
如流程9所述的大分子内酯45按照如大分子内酯18d合成所述操作，将乙烯基碘24(55mg,0.103mmol,1.0当量)、锡烷8j(84mg,0.207mmol,2.0当量)与PdCl2(MeCN)2(4mg,0.015mmol,0.15当量)的脱气DMF溶液(1ml,0.1M)在25℃下搅拌33小时，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，80％EtOAc的己烷溶液)后得到原料乙烯基碘24(21mg,39％)和大分子内酯45(30mg,56％)。Rf=0.48(硅胶，80％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-48.3(c 0.2,CHCl3)；IR(薄膜) vmax3372,2924,2860,1731,1682,1454,1384,1252,1148,1040,979,735cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H,ArH),6.61(s,1H,CH=CCH3),5.58(d,J=47.0Hz,2H,CH2F),5.45(dd,J=9.8,5.3Hz,1H,C=CHCH2),5.26(dd,J=9.4,2.0Hz,1H,CHOCO),4.23(dd,J=10.9,2.4Hz,1H,CHOH),4.08(d,J=13.1Hz,1H,CH2OH),4.01(d,J=13.1Hz,1H,CH2OH),3.70(dd,J=4.2,2.7Hz,1H,CHOH),3.16(qd,J=6.8,2.6Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.94(bs,1H,OH),2.69(ddd,J=15.2,9.6,9.6Hz,1H,C=CHCH2CHO),2.46(dd,J=14.8,10.9Hz,1H,CH2COO),2.36-2.24(m,2H,CH2C(CH2OH)=CH),2.30(dd,J=14.8,2.6Hz,1H,CH2COO),2.09(s,3H,CH=C(CH3)),2.07(m,1H,C=CHCH2CHO),1.77-1.58(m,5H),1.33(s,3H,C(CH3)2),1.17(d,J=6.9Hz,3H,CH(CH3)),1.06(s,3H,C(CH3)2),1.00(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3))；HRMS(FAB)，计算C22H40FNO6S(M+Cs+),658.1615实测658.1 644。
如流程9所述的大分子内酯46按照如大分子内酯18d合成所述操作，将乙烯基碘24(32mg,0.060mmol,1.0当量)、锡烷8p(28mg,0.101mmol,1.7当量)与PdCl2(MeCN)2(1.7mg,0.07mmol,0.1当量)的脱气DMF溶液(650μl,0.1M)在25℃下搅拌20小时，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，80％EtOAc的己烷溶液)后得到原料乙烯基碘24(6mg,19％)和大分子内酯46(17mg,54％)。Rf=0.37(硅胶，80％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-48.7(c0.15,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3402,2931,2874,1731,1686,1533,1458,1420,1383,1242,1150,1048,1007,979cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.50(s,1H,ArH),6.36(s,1H,CH=CCH3),5.45(dd,J=10.0,5.0Hz,1H,C=CHCH2),5.23(dd,J=9.5,1.5Hz,1H,CHOCO),4.24(bd,J=11.0Hz,1H,CHOH),4.11-3.68(m,1H,CH2OH),4.07(s,3H,OCH3),4.01(d,J=13.0Hz,1H,CH2OH),3.71(dd,J=4.0,2.5Hz,1H,CHOH),3.30(bs,1H,OH),3.16(qd,J=7.0,2.5Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.00(bs,1H,OH),2.68(ddd,J=15.0,10.0,9.5Hz,1H,C=CHCH2CHO),2.46(dd,J=15.0,11.0Hz,1H,CH2COO),2.30-2.20(m,2H,CH2C(CH2OH)=CH),2.29(dd,J=15.0,3.0Hz,1H,CH2COO),2.11-2.04(m,1H,C=CHCH2CHO),2.11(s,3H,CH=C(CH3)),1.83-1.61(m,4H),1.41-1.25(m,1H),1.33(s,3H,C(CH3)2),1.18(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),1.07(s,3H,C(CH3)2),1.01(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3))；HRMS(FAB),计算C27H41NO7S(M+Cs+),656.1658实测656.1675。如流程9所述的大分子内酯47按照如大分子内酯18d合成所述操作，将乙烯基碘24(41mg,0.076mmol,1.0当量)、锡烷8r(61mg,0.151mmol,2.0当量)与PdCl2(MeCN)2(4mg,0.015mmol,0.2当量)的脱气DMF溶液(760μl,0.1M)在25℃下搅拌21小时，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，80％EtOAc的己烷溶液)后得到原料乙烯基碘24(6mg,15％)和大分子内酯47(20.5mg,51％)。Rf=0.41(硅胶，80％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-86.0(c0.25,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3387,2968,2936,2874,1733,1685,1458,1381,1253,1149,1050,1003,912 cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.97(s,1H,ArH),6.63(s,1H,CH=CCH3),5.43(dd,J=9.0,5.5Hz,1H,C=CHCH2),5.25(dd,J=8.5,2.0Hz,1H,CHOCO),4.32(ddd,J=11.0,5.5,2.5Hz,1H,CHOH),4.12-4.07(m,2H,CH2OH and OH),4.02(d,J=11.0Hz,1H,CH2OH),3.69(dd,J=2.0,2.0Hz,1H,CHOH),3.16(qd,J=7.0,2.5Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.08(bs,1H,OH),2.98(q,J=7.0Hz,2H,CH2CH3),2.61(ddd,J=15.0,9.0,9.0Hz,1H,C=CHCH2CHO),2.46(dd,J=14.5,11.0Hz,1H,CH2COO),2.38(dd,J=15.0,4.0Hz,1H,CH2C(CH2OH)=CH),2.31-2.25(m,1H,CH2C(CH2OH)=CH),2.23(dd,J=14.5,2.5Hz,1H,CH2COO),2.17-2.07(m,1H,C=CHCH2CHO),2.04(s,3H,CH=C(CH3)),1.97(bs,1H,OH),1.78-1.61(m,3H),1.38-1.23(m,2H),1.37(q,J=7.0Hz,3H,CH2CH3),1.35(s,3H,C(CH3)2),1.18(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),1.05(s,3H,C(CH3)2),1.01(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3))；HRMS(FAB),计算C28H43NO6S(M+Na+),544.2709实测544.2724。
如流程9所述的大分子内酯48按照如大分子内酯18d合成所述操作，将乙烯基碘24(26mg,0.048mmol,1.0当量)、锡烷8h(29mg,0.072mmol,1.5当量)与PdCl2(MeCN)2(1.5mg,0.006mmol,0.1当量)的脱气DMF溶液(480μl,0.1M)在25℃下搅拌15小时，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，EtOAc)后得到原料乙烯基碘24(10.5mg,40％)和大分子内酯48(10.5mg,41％)。Rf=0.27(硅胶，EtOAc)；[α]22D-43.0(c0.14,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3388,2924,2851,1732,1682,1462,1384,1251,1185,1150,1067cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H,ArH),6.63(s,1H,CH=CCH3),5.45(dd,J=9.0,6.0Hz,1H,C=CHCH2),5.27(bd,J=7.0Hz,1H,CHOCO),4.29(dd,J=11.0,2.5Hz,1H,CHOH),4.09(d,J=13.0Hz,1H,CH2OH),4.00(d,J=13.0Hz,1H,CH2OH),3.68(dd,J=4.0,2.5Hz,1H,CHOH),3.15(qd,J=6.5,2.5Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.99(bs,1H,OH),2.65(ddd,J=15.0,9.0,9.0Hz,1H,C=CHCH2CHO),2.46(dd,J=14.5,11.0Hz,1H,CH2COO),2.39-2.33(m,1H,CH2C(CH2OH)=CH),2.26(dd,J=14.5,2.5Hz,1H,CH2COO),2.26-2.20(m,1H,CH2C(CH2OH)=CH),2.14-2.10(m,1H,C=CHCH2CHO),2.07(s,3H,CH=C(CH3)),1.99-1.61(m,4H),1.42-1.24(m,2H),1.33(s,3H,C(CH3)2),1.16(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),1.04(s,3H,C(CH3)2),1.00(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3))；HRMS(FAB)，计算C27H41NO7S(M+Cs+),656.1658实测656.1 677。
如流程9所述的大分子内酯49按照如大分子内酯18h合成所述操作，将乙烯基碘24(37mg,0.069mmol,1.0当量)、锡烷8q(47mg,0.117mmol,1.7当量)与Pd(PPh3)4(10mg,0.009mmol,0.13当量)的脱气甲苯溶液(780μl,0.1M)在100℃下加热2小时，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，80％EtOAc的己烷溶液)后得到大分子内酯49(5.5mg,15％)。Rf=0.35(硅胶，80％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-48.1(c0.27,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3403,2930,2873,1732,1686,1462,1381,1291,1266,1250,1149,1004,980,937cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.04(s,1H,ArH),6.85 (dd,J=17.5,11.0Hz,1H,CH=CH2),6.61(s,1H,CH=CCH3),6.05(d,J=17.5Hz,1H,CH=CH2),5.56(d,J=11.0Hz,1H,CH=CH2),5.45(dd,J=10.0,5.5Hz,1H,C=CHCH2),5.26(dd,J=9.5,2.0Hz,1H,CHOCO),4.29(ddd,J=11.0,6.0,2.5Hz,1H,CHOH),4.09(dd,J=13.0,6.5Hz,1H,CH2OH),4.02(dd,J=13.0,6.0Hz,1H,CH2OH),3.71(ddd,J=4.5,2.5,2.5Hz,1H,CHOH),3.54(d,J=6.0Hz,1H,OH),3.17(qd,J=7.5,2.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.02(d,J=2.0Hz,1H,OH),2.68(ddd,J=15.0,10.0,9.0Hz,1H,C=CHCH2CHO),2.45(dd,J=14.5,11.0Hz,1H,3H,CH2COO),2.37-2.31(m,1H,CH2C(CH2OH)=CH),2.30-2.24(m,1H,CH2C(CH2OH)=CH),2.28(dd,J=15.0,3.5Hz,1H,CH2COO),2.14-2.07(m,1H,C=CHCH2CHO),2.09(d,J=1.0Hz,1H,CH=C(CH3)),1.79-1.60(m,4H),1.39-1.25(m,2H),1.35(s,3H,C(CH3)2),1.18(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),1.07(s,3H,C(CH3)2),1.02(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3))；HRMS(FAB)，计算C28H41NO6S(M+Cs+),652.1709实测652.1693。
如流程9所述的氟化物50将三醇45(3.6mg,0.007mmol,1.0当量)的CH2C12溶液(0.1ml,0.07M)在-78℃下用DAST(11μl的0.7M CH2Cl2溶液，0.008mmol,1.1当量)处理，混合物在-78℃下搅拌10分钟。然后加入饱和含水NaHCO3(500μl)以终止反应，混合物加热至25℃。然后使产物在饱和含水NaHCO3(5ml)与CH2Cl2(5ml)之间分布，分层。含水相用CH2Cl2萃取(2×5ml)，合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，40％EtOAc的己烷溶液)后得到氟化物50(2.1mg,58％)。Rf=0.39(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-34.4(c0.09,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3413,2919,2849,1725,1684,1465,1381,1290,1250,1150,1041,979,872cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.22(s,1H,ArH),6.62(s,1H,CH=CCH3),5.60(d,J=47.0Hz,2H,ArCH2F),5.56-5.52(m,1H,C=CHCH2),5.27(dd,J=9.5,2.0Hz,1H,CHOCO),4.79(dd,J=82.2,10.8Hz,1H,CH=CCH2F),4.71(dd,J=81.8,10.8Hz,1H,CH=CCH2F),4.24(dd,J=10.9,2.6Hz,1H,CHOH),3.70(dd,J=4.3,2.5Hz,1H,CHOH),3.15(qd,J=6.8,2.5Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.00-2.85(m,1H,OH),2.71(m,1H,C=CHCH2CHO),2.46(dd,J=14.9,11.0Hz,1H,CH2COO),2.38-2.29(m,2H,CH2C(CH2OH)=CH),2.30(dd,J=14.9,2.8Hz,1H,CH2COO),2.15-2.09(m,1H,C=CHCH2CHO),2.11(d,J=1.0Hz,CH=C(CH3)),1.80-1.50(m,4H),1.37-1.29(m,2H),1.33(s,3H,C(CH3)2),1.18(d,J=6.8Hz,3H,CH(CH3)),1.06(s,3H,C(CH3)2),1.01(d,J=7.1Hz,3H,CH(CH3))；HRMS(FAB),计算C27H39F2NO5S(M+H+),528.2595实测528.2610。
如流程9所述的氟化物51按照如氟化物50合成所述操作，将三醇46(8.2mg,0.016mmol,1.0当量)的CH2Cl2(200μl,0.08M)溶液在-78℃下用DAST(0.025ml,0.019mmol,1.2当量)处理，所得混合物在-78℃下搅拌10分钟，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，30％EtOAc的己烷溶液)后得到氟化物51(3.5mg,43％)。Rf=0.57(硅胶，60％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-41.7(c0.11,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3418,2925,2852,1734,1686,1535,1461,1415,1383,1334,1241,1150,1045,976cm-1；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.51(s,1H,ArH),6.37(s,1H,CH=CCH3),5.55-5.51(m,1H,C=CHCH2),5.22(dd,J=10.0,2.0Hz,1H,CHOCO),4.81(dd,J=74.0,11.0Hz,1H,CH=CCH2F),4.71(dd,J=73.0,11.0Hz,1H,CH=CCH2F),4.26(dd,J=11.0,2.5Hz,1H,CHOH),4.09(s,3H,CH3O),3.71(dd,J=4.5,2.0Hz,1H,CHOH),3.17(qd,J=7.0,2.5Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.01-2.95(m,1H,OH),2.76-2.68(m,1H,C=CHCH2CHO),2.47(dd,J=14.5,11.0Hz,1H,CH2COO),2.37-2.27(m,2H,CH2C(CH2OH)=CH),2.29(dd,J=14.5,2.5Hz,1H,CH2COO),2.17-2.11(m,1H,C=CHCH2CHO),2.14(s,3H,CH=C(CH3)),1.80-1.50(m,4H),1.40-1.22(m,2H),1.34(s,3H,C(CH3)2),1.19(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),1.08(s,3H,C(CH3)2),1.03(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3))；HRMS(FAB)，计算C27H40FNO6S(M+H+),526.2639实测526.2625。
如流程9所述的氟化物52按照如氟化物50合成所述操作，将三醇47(12.5mg,0.024mmol,1.0当量)的CH2Cl2(500μl,0.05M)溶液在-78℃下用DAST(250μl,0.1MCH2Cl2溶液，0.025mmol,1.05当量)处理，所得混合物在-78℃下搅拌10分钟，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，60％EtOAc的己烷溶液)后得到氟化物52(5.1mg,41％)。Rf=0.19(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-68.6(c0.22,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3504,2969,2935,2877,1736,1687,1461,1369,1290,1250,1148,1068,1044,1008,976cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H,ArH),6.60(s,1H,CH=CCH3),5.56-5.52(m,1H,C=CHCH2),5.23(dd,J=10.0,2.0Hz,1H,CHOCO),4.80(dd,J=73.0,10.5Hz,1H,CH=CCH2F),4.71(dd,J=72.5,10.5Hz,1H,CH=CCH2F),4.33(ddd,J=11.0,5.5,2.5Hz,1H,CHOH),3.71(ddd,J=5.0,2.5,2.0Hz,1H,CHOH),3.71(d,J=6.0Hz,1H,CHOH),3.17(qd,J=7.0,2.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.07(m,1H,OH),4.51(q,J=7.5Hz,2H,CH2CH3),2.70(ddd,J=15.0,10.0,2.0Hz,1H,C=CHCH2CHO),2.45(dd,J=14.5,11.0Hz,1H,CH2COO),2.39-2.28(m,2H,CH2C(CH2OH)=CH),2.26(dd,J=14.5,2.5Hz,1H,CH2COO),2.17-2.10(m,1H,C=CHCH2CHO),2.08(d,J=1.5Hz,3H,CH=C(CH3)),1.80-1.67(m,3H),1.39(t,J=7.5Hz,3H,CH2CH3),1.39-1.24(m,2H),1.35(s,3H,C(CH3)2),1.19(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),1.07(s,3H,C(CH3)2),1.03(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3))；HRMS(FAB)，计算C28H42FNO5S(M+Cs+),656.1822实测656.1843。
如流程9所述的氟化物53按照如氟化物50合成所述操作，将三醇49(6.0mg,0.0151mmol,1.0当量)的CH2Cl2(1.5ml,0.01M)溶液在-78℃下用DAST(0.20ml,0.08M CH2Cl2溶液，0.016mmol,1.1当量)处理，所得混合物在-78℃下搅拌10分钟，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，50％EtOAc的己烷溶液)后得到氟化物53(3.0mg,50％)。Rf=0.50(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-12.4(c0.2,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3408,2926,2851,1732,1682,1462,1384,1292,1250,1150,1068,974cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.04(s,1H,ArH),6.86(dd,J=17.4,10.8Hz,1H,CH=CH2),6.59(s,1H,CH=CCH3),6.05(d,J=17.5Hz,1H,CH=CH2),5.55(d,J=11.0Hz,1H,CH=CH2)5.57-5.51(m,1H,C=CHCH2),5.25(d,J=10.0Hz,1H,CHOCO),4.79(dd,J=83.8,10.7Hz,1H,CH=CCH2F),4.71(dd,J=83.6,10.7Hz,1H,CH=CCH2F),4.28(dd,J=10.6,1.6Hz,1H,CHOH),3.70(m,1H,CHOH),3.33-3.25(m,1H,CHOH),3.16(qd,J=7.0,2.1Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.98(m,1H,OH),2.75-2.66(m,1H,C=CHCH2CHO),2.46(dd,J=14.6,11.0Hz,1H,CH2COO),2.37-2.27(m,2H,CH2C(CH2OH)=CH),2.28(dd,J=14.6,2.6Hz,1H,CH2COO),2.15-2.08(m,1H,C=CHCH2CHO),2.11(s,3H,CH=C(CH3)),1.80-1.64(m,3H),1.43-1.27(m,2H),1.34(s,3H,C(CH3)2),1.18(d,J=6.8Hz,3H,CH(CH3)),1.07(s,3H,C(CH3)2),1.03(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3))；HRMS(FAB),计算C28H40FNO5S(M+H+),522.2689实测522.2704。
如流程9所述的环氧化物54在-40℃下，向烯丙醇45(25.4mg,0.049mmol,1.0当量)与4A分子筛的CH2Cl2(0.50ml)溶液中滴加(+)-二乙基-D-酒石酸酯(41μl,0.59M CH2Cl2溶液，0.024mmol,0.5当量)，然后是异丙醇钛(55μl,0.35M CH2Cl2溶液，0.019mmol,0.4当量)。在该温度下1小时后，加入叔丁基过氧化氢(22μl的5M癸烷溶液，0.110mmol,2.2当量)，反应混合物在-30℃下搅拌2小时。反应混合物然后通过硅藻土过滤到饱和含水Na2SO4(10ml)中，用EtOAc(10ml)洗脱。所得两相混合物然后搅拌1小时，分层。含水相用EtOAc萃取(3×10ml)，合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩。制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，80％EtOAc的己烷溶液)后得到环氧化物54(13.5mg,52％)。Rf=0.23(硅胶，80％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-55.4(c0.06,CHCl3)；IR (薄膜)vmax3425,2929,2862,1732,1688,1456,1367,1292,1258,1195,1149,1040,980cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.22(s,1H,ArH),6.62(s,1H,CH=CCH3),5.59(d,J=47.0Hz,2H,ArCH2F),5.46(dd,J=6.7,3.4Hz,1H,CHOCO),4.14-4.09(m,1H,CHOH),3.89(d,J=6.4Hz,1H,OH),3.76(bs,1H,CHOH),3.72(d,J=12.1Hz,1H,CH2OH),3.56(dd,J=12.1,7.5Hz,1H,CH2OH),3.33(qd,J=6.8,5.3Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.16(dd,J=6.3,6.1Hz,1H,C(O)CHCH2CHO),2.55(dd,J=14.1,10.2Hz,1H,CH2COO),2.50(bs,1H,OH),2.41(dd,J=14.1,3.1Hz,1H,CH2COO),2.11(s,3H,CH=C(CH3)),2.10-1.97(m,2H,C(O)CHCH2CHO),1.91-1.81(m,2H,CH2C(CH2OH)),1.74-1.60(m,3H),1.50-1.30(m,2H),1.34(s,3H,C(CH3)2),1.18(d,J=6.8Hz,3H,CH(CH3)),1.06(s,3H,C(CH3)2),0.99(d,J=7.0Hz,3H,C(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C27H40FNO7S(M+H+),542.2588实测542.2575。
如流程9所述的环氧化物55按照如环氧化物54合成所述操作，在-40℃下，向烯丙醇46(22mg,0.042mmol,1.0当量)与4A分子筛的CH2Cl2(420μl)溶液中滴加(+)-二乙基-D-酒石酸酯(4μl,0.021mmol,0.5当量)，然后是异丙醇钛(5μl,0.016mmol,0.4当量)，在该温度下1小时后，加入叔丁基过氧化氢(18μl的5M癸烷溶液，0.092mmol,2.2当量)，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，80％EtOAc的己烷溶液)后得到环氧化物55(16mg,70％)。Rf=0.25(硅胶，80％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-44.8(c 1.4,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3435,2959,2935,2877,1732,1689,1534,1459,1421,1371,1338,1241,1174,1039,980 cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.51(s,1H,ArH),6.35(s,1H,CH=CCH3),5.40(dd,J=7.0,3.0Hz,1H,CHOCO),4.11(ddd,J=10.0,6.5,3.0Hz,1H,CHOH),4.07(s,3H,CH3O),3.88(d,J=6.0 Hz,1H,OH),3.77-3.74(m,1H,CHOH),3.73(dd,J=12.5,4.0Hz,1H,CH2OH),3.57(dd,J=12.5,8.0Hz,1H,CH2OH),3.32(qd,J=7.0,5.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.16(dd,J=7.0,5.5Hz,1H,C(O)CHCH2CHO),2.54(dd,J=14.5,10.0Hz,1H,CH2COO),2.50(bs,1H,OH),2.40(dd,J=14.5,3.5Hz,1H,CH2COO),2.13(s,3H,CH=C(CH3)),2.12-2.05(m,1 H,C(O)CHCH2CHO),2.03-1.95(m,2H),1.90-1.82(m,1H,CH2C(CH2OH)),1.75-1.60(m,2H),1.50-1.20(m,3H),1.35(s,3H,C(CH3)2),1.16(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),1.07(s,3H,C(CH3)2),0.99(d,J=7.0Hz,3H)；HRMS(FAB)，计算C27H41NO8S(M+Cs+),672.1607实测672.1584。
如流程9所述的氟化物58按照如氟化物50合成所述操作，将三醇54(5.0mg,0.009mmol,1.0当量)的CH2Cl2(1ml,0.01M)溶液在-78℃下用DAST(0.25ml的0.1M CH2Cl2溶液，0.025mmol,1.05当量)处理，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，60％EtOAc的己烷溶液)后得到氟化物58(2.0mg,41％)。Rf=0.22(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)；IR(薄膜)vmax3402,2954,2923,2853,1732,1688,1462,1378,1262,1185,1149,1082,1031,980cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H,ArH),6.63(s,1H,CH=CCH3),5.60(d,J=47Hz,2H,ArCH2F),5.47(dd,J=7.0,3.0Hz,1H,CHOCO),4.39(dd,J=97.0,10.5Hz,1H,C(O)CH2F),4.30(dd,J=97.0,10.5Hz,1H,C(O)CH2F),4.13(ddd,J=9.5,6.5,3.0Hz,1H,CHOH),3.75(dd,J=5.0,5.0Hz,1H,CHOH),3.74(d,J=7.0Hz,1H,OH),3.31(qd,J=7.0,6.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.02(dd,J=6.0,6.0Hz,1H,CH(O)CH2CHO),2.56(dd,J=14.0,10.0Hz,1H,CH2COO),2.46(brs,1H,OH),2.42(dd,J=14.0,4.0Hz,1H,CH2COO),2.13(s,3H,CH=C(CH3)),2.10-1.97(m,3H),1.95-1.87(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.75-1.63(m,2H),1.50-1.20(m,2H),1.36(s,3H,C(CH3)2),1.16(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),1.08(s,3H,C(CH3)2),1.01(d,J=7.0Hz,3H,C(CH3)2)；MS(electrospray)，计算C27H39F2NO6S(M+H+)544，实测544。
如流程9所述的氟化物59按照如氟化物50合成所述操作，将三醇55(15mg,0.028mmol,1.0当量)的CH2C12(280μl,0.1M)溶液在-78℃下用DAST(5μl,0.038mmol,1.4当量)处理，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，50％EtOAc的己烷溶液)后得到氟化物59(4.0mg,26％)。Rf=0.42(硅胶，80％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-29.4(c0.33,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3492,2960,2928,2874,2865,1738,1732,1693,1682,1537,1462,1455,1422,1384,1241,1144,980cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.52(s,1H,ArH),6.35(s,1H,CH=CCH3),5.41(dd,J=7.0,3.5Hz,1H,CHOCO),4.40(dd,J=111.5,10.5Hz,1H,CH2F),4.30(dd,J=111.5,10.5Hz,1H,CH2F),4.14(ddd,J=10.0,7.0,3.5Hz,1H,CHOH),4.08(s,3H,CH3O),3.80(d,J=7.0Hz,1H,OH),3.78(dd,J=3.5,3.5Hz,1H,CHOH),3.31(qd,J=7.0,5.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.01(dd,J=7.0,5.5Hz,1H,C(O)CHCH2CHO),2.55(dd,J=14.5,10.0Hz,1H,CH2COO),2.53(bs,1H,OH),2.40(dd,J=14.5,3.5Hz,1H,CH2COO),2.14(s,3H,CH=C(CH3)),2.12-2.15-1,90(m,3H),1.73-1.70(m,1H),1.55-1.24(m,5H),1.36(s,3H,C(CH3)2),1.17(d,J=6.5Hz,3H,CH(CH3)),1.09(s,3H,C(CH3)2),1.00(d,J=7.0Hz,3H,C(CH3)2)；HRMS(FAB),计算C27H40FNO7S(M+Cs+),674.1564实测674.1594。
如流程10的环氧化物57在-40℃下，向烯丙醇24(81mg,0.151mmol,1.0当量)与4A分子筛的CH2Cl2(1.25ml)溶液中滴加(+)-二乙基-D-酒石酸酯(13μl,0.076mmol,0.5当量)，然后是异丙醇钛(18μl,0.060mmol,0.4当量)。在该温度下1小时后，加入叔丁基过氧化氢(66μl的5M癸烷溶液，0.330mmol,2.2当量)，按照如环氧化物54合成所述操作进行反应，快速柱色谱法(硅胶，80％EtOAc的己烷溶液)后得到环氧化物57(74mg,89％)。Rf=0.34(硅胶，80％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-32.5(c0.3,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3455,2959,2931,2877,1733,1689,1465,1377,1289,1257,1147,1040,979,912cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ6.46(s,1H,CH=CCH3),5.48(dd,J=4.9,4.7Hz,1H,CHOCO),4.00(bm,1H,CHOH),3.75(dd,J=5.6,3.4Hz,1H,CHOH),3.71(d,J=12.5Hz,1H,CH2OH),3.64(bs,1H,OH),3.56(d,J=12.5Hz,1H,CH2OH),3.32(qd,J=6.7,6.7Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.09(dd,J=6.3,6.2Hz,1H,C(O)CHCH2CHO),2.52(dd,J=14.3,9.8Hz,1H,CH2COO),2.43(dd,J=14.3,3.4Hz,1H,CH2COO),2.28(bs,1H,OH),1.95(m,2H,C(O)CHCH2CHO),1.86(s,3H,CH=C(CH3)),1.79(m,1H,CH2C(CH2OH)),1.67(m,1H),1.61(m,1H),1.46(m,2H),1.33(s,3H,C(CH3)2),1.24(m,2H),1.15(d,J=6.8Hz,3H,CH(CH3)),1.06(s,3H,C(CH3)2),0.98(d,J=7.0Hz,3H,C(CH3)2)；HRMS(FAB)，计算C23H37IO7(M+Na+),575.1483实测575.1462。
如流程9所述的环氧化物56按照如内酯18d合成所述操作，将乙烯基碘57(20mg,0.036mmol,1.0当量)、锡烷8r(29mg,0.072mmol,1.5当量)与PdCl2(MeCN)2(2.0mg,0.004mmol,0.1当量)的脱气DMF溶液(360μl,0.1M)在25℃下搅拌20小时，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，EtOAc)后得到原料乙烯基碘57(6mg,30％)和大分子内酯56(10mg,51％)。Rf=0.23(硅胶，80％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-60.0(c0.14,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3414,2969,2933,2872,1736,1687,1458,1373,1293,1258,1150,980,914cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.99(s,1H,ArH),6.61(s,1H,CH=CCH3),5.43(dd,J=8.0,3.0Hz,1H,CHOCO),4.20(ddd,J=9.5,6.5,3.0Hz,1H,CHOH),4.04(d,J=6.5Hz,1H,OH),3.77(dd,J=4.0,4.0Hz,1H,CHOH),3.74(dd,J=12.5,4.0Hz,1H,CH2OH),3.57(dd,J=12.5,8.0Hz,1H,CH2OH),3.32(qd,J=7.0,4.5Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.16(dd,J=7.5,5.0Hz,1H,C(O)CHCH2CHO),3.01(q,J=7.5Hz,2H,CH2CH3),2.56(brs,1H,OH),2.54(dd,J=14.0,10.0Hz,1H,CH2COO),2.38(dd,J=14.0,3.0Hz,1H,CH2COO),2.14(ddd,J=15.0,4.5,3.0Hz,1H,C(O)CHCH2CHO)2.11(s,3 H,CH=C(CH3)),2.02-1.96(m,1H,C(O)CHCH2CHO),1.93-1.84(m,1H),1.74-1.71(m,1H),1.55-1.25(m,5H),1.40(t,J=8.0Hz,3H,CH3CH2),1.37(s,3H,C(CH3)2),1.17(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),1.08(s,3H,C(CH3)2),1.01(d,J=7.0Hz,3H C(CH3)2)；HRMS(FAB),计算C28H43NO7S(M+Na+),560.2658实测560.2640。
如流程10所述的双甲硅烷基醚61向三醇57(83mg,0.150mmol,1.0当量)的DMF溶液(1.5ml,0.1M)溶液中加入Et3N(315μl,2.26mmol,15当量)，然后是TMSCl(152μl,1.20mmol,8当量)，混合物在25℃下搅拌12小时。混合物然后在减压下浓缩，使所得的油在乙醚(10ml)与水(10ml)之间分布，分层。含水层用乙醚萃取(3×10ml)，合并后的萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩，然后通过短硅胶塞过滤。所得滤液浓缩，溶于CH2Cl2(5ml)，加入硅胶(1g)。所得浆液在25℃下搅拌12小时，过滤，浓缩，最后通过短硅胶塞，得到双甲硅烷基醚61，为泡沫(103mg,98％)。Rf=0.48(硅胶，60％Et2O的己烷溶液)；[α]22D-19.1(c0.23,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3408,2956,1746,1698,1454,1383,1250,1156,1113,1060,1021,985,898,841,752cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.44(s,1H,ArH),5.37(dd,J=9.0Hz,1H,CHOCO),4.01(dd,J=10.5,2.5Hz,1H,CHOH),3.86(d,J=10.0Hz,1H,CHOSi),3.79(dd,J=12.5,4.5Hz,1H,CH2OH),3.49(ddd,J=12.5,10.5,8.5Hz,1H,CH2OH),3.39(m,1H,OH),3.09(dd,J=10.5,3.5Hz,1H,CH(O)CH2CO),2.97(qd,J=6.5,4.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.74(dd,J=16.5,10.5Hz,1H,CH2COO),2.67(dd,J=16.0,2.5Hz,1H,CH2COO),2.18-2.15(m,1H,CH(O)CH2CHO),1.95-1.82(m,2H),1.82(s,3H,CH3C=C),1.68-1.40(m,4H),1.24(m,2H),1.18(s,3H,C(CH3)2),1.11(s,3H,C(CH3)2),1.06(d,J=6.5Hz,3H,CH(CH3)),0.95(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),0.14(s,9H,(CH3)3Si),0.06(s,9H,(CH3)3Si)；HRMS(FAB)，计算C29H53IO7Si2(M+Cs+),829.1429实测829.1459。
如流程10所述的醛62向醇61(20mg,0.029mmol,1.0当量)与4A分子筛的CH2Cl2(0.25ml)悬浮液中加入NMO(10mg,0.085mmol,3.0当量)，然后是TPAP(1mg,0.003mmol,0.1当量)。所得浆液在25℃下搅拌40分钟，然后通过短硅胶塞过滤，得到醛62(18mg,90％)。Rf=0.66(硅胶，60％Et2O的己烷溶液)；IR(薄膜)vmax2956,2913,2851,1732,1698,1454,1383,1250,1156,1113,1021,987,895,841,750cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H,CH=O),6.51(s,1H,ArH),5.46(dd,J=7.9,3.4Hz,1H,CHOCO),3.81(d,J=8.3Hz,1H,CHOSi),3.32(dd,J=8.5,4.2Hz,1H,CHOSi),3.04(qd,J=7.1,7.1Hz,1H CH3CH(C=O)),2.65(dd,J=15.6,8.3Hz,1H,CH2COO),2.59(dd,J=15.6,4.1Hz,1H,CH2COO),2.21(ddd,J=15.2,3.8,3.8Hz,1H,CH(O)CH2CHO),2.06-1.97(m,2H),1.87(s,3H,CH3C=CH),1.87-1.80(m,1H),1.62-1.56(m,1H),1.51-1.41(m,2H),1.27-1.21(obscured m,2H),1.15(s,3H,C(CH3)2),1.08(s,3H,C(CH3)2),1.08(d,J=6.2Hz,3H,CH(CH3)),0.96(d,J=6.9Hz,3H,CH(CH3)),0.13(s,9H,(CH3)3Si),0.05(s,9H,(CH3)3Si)；HRMS(FAB),计算C29H51IO7Si2(M+Cs+),827.1272实测827.1304。
如流程10所述的烯烃63在-5℃下，向醛62(18.0mg,0.026mmol,1.0当量)的THF(0.5ml)溶液中分批加入溴化甲基三苯膦(104mg，与氨基化钠(Aldrich)的混合物，0.250mmol,9.7当量)的THF(2.0ml)溶液，直到TLC确认反应完全。加入饱和含水NH4Cl(1ml)，产物用乙醚萃取(3×2ml)，干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，15％乙醚的己烷溶液)得到烯烃63(11.7mg,65％)。Rf=0.50(硅胶，20％Et2O的己烷溶液)；[α]22D-17.9(c 0.2,CHCl3)；IR(薄膜)vmax2954,2923,1747,1698,1456,1382,1250,1156,1113,1021,986,889,841,750cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.44(s,1H,ArH),6.00(dd,J=17.0,10.0Hz,1H,CH=CH2),5.36(dd,J=9.0,2.0Hz,1H,CHOCO),5.29(dd,J=17.5,1.5Hz,1H,CH2=CH),5.14(dd,J=10.5,1.5Hz,1H,CH2=CH),4.12(dd,J=9.0,5.0Hz,1H,CHOSi),3.85(d,J=9.5Hz,1H,CHOSi),3.04(qd,J=9.0,7.0Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.85(dd,J=9.5,4.0Hz,1H,CH(O)CCH=CH2),2.73(dd,J=16.0,10.0Hz,1H,CH2COO),2.65(dd,J=16.0,2.5Hz,1H,CH2COO),2.12(ddd,J=15.0,4.0,2.0Hz,1H,CH2CH(O),1.93-1.78(3H,m).1.84(s,3H,CH=CCH3),1.65-1.20(m,5H),1.19(s,3H,C(CH3)2),1.11(s,3H,C(CH3)2),1.08(d,J=6.5Hz,3H,CH(CH3)),0.95(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),0.14(s,9H,(CH3)3Si),0.07(9H,s,(CH3)3Si),HRMS(FAB)，计算C30H53IO6Si2(M+Cs+),825.1480实测825.1450。
如流程10所述的大分子内酯65将烯烃63(15mg,0.022mmol,1.0当量)的EtOH(1.0ml)溶液用肼(17μl,0.500mmol,25.0当量)和H2O2(25μl,30％w/w水溶液，0.370mmol,16.0当量)处理，所得混合物在0℃下搅拌3小时。然后使混合物在乙醚(4ml)与水(2ml)之间分布，分层。含水层用乙醚萃取(3×4ml)，合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到泡沫(15.0mg)，将其溶于THF(1.5ml)，用HF-pyr.的吡啶/THF溶液(600ml)处理，混合物在0℃下搅拌2小时。然后用饱和含水NaHCO3(5ml)终止反应，用EtOAc萃取(3×3ml)。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩。快速柱色谱法(硅胶，80％乙醚的己烷溶液)得到大分子内酯65(9.4mg,75％)。Rf=0.06(硅胶，60％Et2O的己烷溶液)；[α]22D-19.3(c0.33,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3416,2954,2926,2872,1734,1689,1456,1384,1287,1256,1149,1084,978,892cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.46(s,1H,CH=CCH3),5.48(dd,J=5.0,5.0Hz,1H,CHOCO),4.03(brm,1H,CHOH),3.76(brm,2H,CHOH and OH),3.34(qd,J=6.5,6.5Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.73(dd,J=6.5,6.5Hz,1H,CH(O)CCH2CH3),2.54(dd,J=14.5,10.0Hz,1H,CH2COO),2.44(dd,J=14.5,8.5Hz,1H,CH2COO),2.29(brs,1H,OH),1.96-1.85(m,2H),1.89(s,3H,CH3C=CH),1.70-1.40(m,5H),1.31-1.24(m,4H),1.35(s,3H,C(CH3)2),1.19(d,J=6.5Hz,3H,CH(CH3)),1.07(s,3H,C(CH3)2),0.99(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),0.91(t,J=7.5Hz,3H,CH3CH2)；HRMS(FAB)，计算C24H39IO6(M+Cs+).683.0846实测683.0870。
如流程10所述的大分子内酯66按照如大分子内酯18d合成所述操作，将乙烯基碘65(9.4mg,0.017mmol,1.0当量)、锡烷8j(10mg,0.036mmol,2.1当量)与PdCl2(MeCN)2(1.0mg,0.004mmol,0.2当量)的脱气DMF溶液(250μl,0.07M)在25℃下搅拌15小时，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，EtOAc)后得到大分子内酯66(4.6mg,52％)。Rf=0.40(硅胶，80％EtOAc的己烷溶液)；[α]22D-30.0(c0.17,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3432,2967,2933,2872,1736,1689,1458,1384,1256,1151,1067,1038,979,905,733cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H,ArH),6.62(s,1H,CH=CCH3),5.59(d,J=47.1Hz,2H,CH2F),5.46(dd,J=6.3,3.7Hz,1H,CHOCO),4.15(d,J=8.8Hz,1H,CHOH),3.98(brs,1H,OH),3.77(brs,1H,CHOH),3.35(qd,J=6.6,4.8Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.82(dd,J=6.1,6.1Hz,1H,CH(O)CCH2CH3),2.56(dd,J=14.0.9.9Hz,1H,CH2COO),2.48(brs,1H,OH),2.41(dd,J=14.0,3.0Hz,1H,CH2COO),2.13(s,3H,CH=C(CH3)),2.04(ddd,J=15.1,5.9,4.0Hz,1H,CH2CH(O)CHCH2),2.00-1.94(m,1H,CH2CH(O)CHCH2),1.78-1.24(m,7H),1.36(s,3H,C(CH3)2),1.17(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),1.07(s,3H,C(CH3)2),1.00(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3))；HRMS(FAB),计算C28H42FNO6S(M+Cs+),672.1771实测672.1793。
如流程10所述的大分子内酯67按照如大分子内酯18d合成所述操作，将乙烯基碘65(11mg,0.020mmol,1.0当量)、锡烷8p(14mg,0.034mmol,1.7当量)与PdCl2(MeCN)2(1.0mg,0.004mmol,0.2当量)的脱气DMF溶液(250μl,0.08M)在25℃下搅拌20小时，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，EtOAc)后得到大分子内酯67(8.5mg,79％)。Rf=0.68(硅胶，Et2O)；[α]22D-44.7(c0.08,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3442,2964,2934,1732,1683,1536,1461,1422,1384,1241,150,1070,979,906,732cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.52(s,1H,ArH),6.36(s,1H,CH=CCH3),5.41(dd,J=7.0,3.3Hz,1H,CHOCO),4.15(ddd,J=10.3,7.0,3.7Hz,1H,CHOH),4.08(s,3H,OCH3),3.99(brd,J=6.3Hz,1H,OH),3.77(bm,1H,CHOH),3.34(qd,J=6.6,4.8Hz,1H,CH3CH(C=O)),2.81(dd,J=6.6,5.9Hz,1H,CH(O)CCH2CH3),2.55(dd,J=14.2,10.1Hz,1H,CH2COO),2.52(brs,1H,OH),2.39(dd,J=14.0,2.9Hz,1H,CH2COO),2.14(s,3H,CH=C(CH3)),2.05(ddd,J=15.1,5.5,4.0Hz,1H,CH2CH(O)CHCH2),1.98-1.92(m,1H,CH2CH(O)CHCH2),1.80-1.70(m,2H),1.58-1.39(m,5H),1.30-1.24(m,2H),1.17(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),1.08(s,3H,C(CH3)2),1.00(d,J=7.0Hz,3H,CH(CH3)),0.91(t,J=7.4Hz,3H,CH3CH2)；HRMS(FAB),计算C28H43NO7S(M+Cs+),670.1815实测670.1837。
如流程10所述的大分子内酯68按照如大分子内酯18d合成所述操作，将乙烯基碘65(5.8mg,0.011mmol,1.0当量)、锡烷8r(10mg,0.025mmol,2.3当量)与PdCl2(MeCN)2(1.0mg,0.004mmol,0.3当量)的脱气DMF溶液(100μl,0.1M)在25℃下搅拌23小时，制备型薄层色谱法(250mm硅胶板，EtOAc)后得到大分子内酯68(3.7mg,65％)。Rf=0.45(硅胶，Et2O)；[α]22D-33.3(c0.09,CHCl3)；IR(薄膜)vmax3406,2954,2924,2872,1736,1692,1454,1384,1254,1150,1071,979cm-1；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.99(s,1H,ArH),6.60(s,1H,CH=CCH3),5.42(dd,J=7.9,3.1Hz,1H,CHOCO),4.33(brs,1H,CHOH),4.24(brd,J=9.6Hz,1H,OH),3.76(brm,1H,CHOH),3.32(qd,J=6.8,4.3Hz,1H,CH3CH(C=O)),3.01(q,J=7.6Hz,2H,ArCH2CH3),2.82(dd,J=7.4,4.8Hz,1H,CH(O)CH2),2.60(brs,1H,OH),2.54(dd,J=13.6,10.3Hz,1H,CH2COO),2.35(dd,J=14.0,2.9Hz,1H,CH2COO),2.10-2.05(obscured m,1H,CH2CH(O)),2.09(s,3H,CH=C(CH3)),1.96-1.90(m,1H,CH2CH(O)CHCH2),1.80-1.67(m,2H),1.66-1.25(m,7H),1.38(s,3H,C(CH3)2),1.16(d,J=7.0Hz,3H CH(CH3)),1.07(s,3H,C(CH3)2),1.00(d,J=7.0Hz,3H CH(CH3)),0.92(t,J=7.4Hz,3H,CH3CH2),0.91(t,J=7.5Hz,3H,CH3CH2)；HRMS(FAB)，计算C29H45NO6S(M+Cs+),668.2022实测668.2042。
微管蛋白聚合作用和细胞毒性测定微管蛋白的聚合作用是通过过滤-比色方法测定的，见Bollag等《癌症研究》1995,55,2325-2333。在各化合物(20mM)的存在下，将纯化微管蛋白(1mg/ml)在37℃MEM缓冲液[(100mM2-(N-吗啉代)乙磺酸，pH6.75,1mM乙二醇双(β-氨基乙基醚)，N,N,N’,N’-四乙酸，1mM MgCl2]中培养30分钟；然后使用96孔Millipore MultiscreenDurapore亲水性0.22μm孔径滤板过滤混合物，以除去未聚合的微管蛋白；收集聚合了的微管蛋白，用酰氨基黑溶液染色，在MolecularDevices Microplate读数器上定量测量染色溶液的吸光度。如前所述定量测定96孔板中的蛋白质，以评价所有细胞系的生长。简单地说，在板子的每个孔内接种500个细胞，用不同浓度的依普西龙在37℃湿化5％CO2气氛中培养四天。细胞用50％三氯乙酸固定后，在25mM NaOH溶液(50％甲醇∶50％水)中测量564nm下的光密度，相当于蛋白质的量。IC50的定义是抑制50％细胞生长所需的药物剂量。
流程11利用如Nicolaou等《美国化学会会志》1997,119,7974-7991所述条件，以及如上关于流程11说明中所述的那些。
如流程11所述的乙烯基碘7002将二碘化物7001(1当量，来自57)和氰基硼氢化钠(10当量)溶于无水HMPA(0.2M)，所得混合物在45-50℃下加热48小时。冷却至室温后，加入水，含水相用乙酸乙酯萃取四次。合并后的有机部分干燥(Na2SO4)，通过短硅胶塞除去痕量HMPA(用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)。蒸发溶剂后，残余物用制备型薄层色谱法纯化(用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，得到纯的乙烯基碘7002(84％)。
权利要求
1.由式Ⅰ代表的化合物， 其中波形键表示键“a”是以顺式或反式构型存在的；(ⅰ)R2不存在或者是氧；“a”既可以是单键，也可以是双键；“b”既可以不存在，也可以是单键；“c”既可以不存在，也可以是单键，其条件是如果R2是氧，那么“b”和“c”都是单键，“a”是单键；如果R2不存在，那么“b”和“c”不存在，“a”是双键；如果“a”是双键，那么R2、“b”和“c”不存在；R3是选自下组的原子团氢；低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R4和R5独立地选自氢、甲基或保护基团，优选为氢；R1是选自下列结构的原子团 其中R和R’是低级烷基，或者R’是羟甲基或氟甲基，R是氢或甲基；(ⅱ)如果R3是低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3，除R1以外的其他符号具有上文给出的含义，那么R1也可以是选自下列结构的原子团 或者，如果R3具有上述(ⅱ)下R3定义中给出的含义之一，甲基除外，那么R1也可以是下式原子团 (ⅲ)如果R3是氢；低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3，R2是氧，“b”和“c”各自是单键，“a”是单键，那么R1也可以是部分结构式的原子团 或 (ⅳ)如果R3是除甲基以外的低级烷基，尤其是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；或者优选为-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3，除R1以外的其他符号具有上述(ⅰ)下给出的含义，那么R1也可以是下式部分 或式Ⅰ化合物的盐，其中存在成盐基团。
2.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R2不存在或者是氧；“a”既可以是单键，也可以是双键；“b”既可以不存在，也可以是单键；“c”既可以不存在，也可以是单键，其条件是如果R2是氧，那么“b”和“c”都是单键，“a”是单键；如果R2不存在，那么“b”和“c”不存在，“a”是双键；如果“a”是双键，那么R2、“b”和“c”不存在；R3是选自下组的原子团氢；低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R4和R5独立地选自氢、甲基或保护基团，优选为氢；R1是选自下列结构的原子团 其中R和R’是低级烷基，尤其是甲基；或其盐，其中存在成盐基团。
3.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R2不存在或者是氧；“a”既可以是单键，也可以是双键；“b”既可以不存在，也可以是单键；“c”既可以不存在，也可以是单键，其条件是如果R2是氧，那么“b”和“c”都是单键，“a”是单键；如果R2不存在，那么“b”和“c”不存在，“a”是双键；如果“a”是双键，那么R2、“b”和“c”不存在；R3是选自下组的原子团氢；低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R4和R5独立地选自氢、甲基或保护基团，优选为氢；R1是选自下列结构的原子团 和 其中R’是羟甲基或氟甲基，R是氢或甲基；或其盐，其中存在成盐基团。
4.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R2不存在或者是氧；“a”既可以是单键，也可以是双键；“b”既可以不存在，也可以是单键；“c”既可以不存在，也可以是单键，其条件是如果R2是氧，那么“b”和“c”都是单键，“a”是单键；如果R2不存在，那么“b”和“c”不存在，“a”是双键；如果“a”是双键，那么R2、“b”和“c”不存在；R3是选自下组的原子团低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R4和R5独立地选自氢、甲基或保护基团，优选为氢；R1是选自下列结构的原子团 和 或其盐，其中存在一个或多个成盐基团。
5.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R2不存在或者是氧；“a”既可以是单键，也可以是双键；“b”既可以不存在，也可以是单键；“c”既可以不存在，也可以是单键，其条件是如果R2是氧，那么“b”和“c”都是单键，“a”是单键；如果R2不存在，那么“b”和“c”不存在，“a”是双键；如果“a”是双键，那么R2、“b”和“c”不存在；R3是选自下组的原子团除甲基以外的低级烷基，尤其是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R4和R5独立地选自氢、甲基或保护基团，优选为氢；R1是下式原子团 或者，如果存在一个或多个成盐基团，是它的盐。
6.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R2是氧，“b”和“c”各自是单键，“a”是单键；R3是选自下组的原子团低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R4和R5独立地选自氢、甲基或保护基团，优选为氢；R1是选自下列结构的原子团 和 或其盐，其中存在一个或多个成盐基团。
7.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R2不存在或者是氧；“a”既可以是单键，也可以是双键；“b”既可以不存在，也可以是单键；“c”既可以不存在，也可以是单键，其条件是如果R2是氧，那么“b”和“c”都是单键，“a”是单键；如果R2不存在，那么“b”和“c”不存在，“a”是双键；如果“a”是双键，那么R2、“b”和“c”不存在；R3是选自下组的原子团除甲基以外的低级烷基，尤其是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；-CH=CH2；-C≡CH；-CH2F；-CH2Cl；-CH2-OH；-CH2-O-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-O-CH3；-CH2-S-(C1-C6烷基)，尤其是-CH2-S-CH3；R4和R5独立地选自氢、甲基或保护基团，优选为氢；R1是下式原子团
8.根据权利要求1的式Ⅰa化合物， 其中R部分彼此独立地是氢或甲基，或其盐。
9.根据权利要求1的式Ⅰb化合物， 其中R部分彼此独立地是氢或甲基，或其盐。
10.式Ⅰc化合物， 其中R*是甲基。或其盐。
11.根据权利要求1的式Id化合物， 其中A是乙基、氟甲基、甲氧基、甲硫基或乙烯基(-CH=CH2)，D是氢、氟、羟基或甲基。
12.式Ⅰe化 其中A是乙基、氟甲基、甲氧基、甲硫基或乙烯基(-CH=CH2)，D是氢、氟、羟基或甲基。
13.根据权利要求1的化合物，选自由下式化合物组成的组 和 或其药学上可接受的盐，其中存在成盐基团。
14.药物制剂，包含根据权利要求1至12任意一项的化合物和药学上可接受的载体。
15.根据权利要求1至12任意一项的化合物，用于增生性疾病的治疗。
16.根据权利要求1至12任意一项的式Ⅰ化合物在药物制备中的用途，该药物用于增生性疾病的治疗。
17.温血动物的治疗方法，该动物患有增生性疾病，并需要接受该治疗，该方法包括将根据权利要求1的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐对所述温血动物给药，给药量对所述治疗来说是充分的。
18.药物组合物，适合于对温血动物给药用于增生性疾病的治疗，该组合物包含对所述增生性疾病治疗有效量的根据权利要求1的式Ⅰ活性成分，以及至少一种药学上可接受的载体。
19.式Ⅰ化合物的合成方法，包括a)使式Ⅱ的碘化物 其中R2、R3、R4、R5、a、b、c和波形键具有权利要求1中式Ⅰ下给出的含义，与式Ⅲ的锡化合物偶合，R1-Sn(R)3(Ⅲ)其中R1具有式Ⅰ下给出的含义，R是低级烷基，尤其是甲基或正丁基，或者b)使式Ⅳ的锡化合物 其中R2、R3、R4、R5、a、b、c和波形键具有式Ⅰ下给出的含义，与式Ⅴ的碘化物偶合，R1-I(Ⅴ)其中R1具有式Ⅰ下给出的含义；如果需要的话，将所得式Ⅰ化合物转化为另一种式Ⅰ化合物，将所得游离的式Ⅰ化合物转化为式Ⅰ化合物的盐，和/或将所得式Ⅰ化合物的盐转化为游离的式Ⅰ化合物或另一种式Ⅰ化合物的盐，和/或将式Ⅰ化合物的立体异构体混合物分离为相应的异构体。
20.式Ⅵ化合物的合成方法， 其特征在于使式Ⅶ化合物 其中R3是低级烷基，尤其是甲基或正丁基，与式Ⅷ的碘化物偶合。
21.式Ⅸ的依普西龙E或F的合成方法， 其中Q是氢或甲基，其特征在于使式Ⅹ化合物 其中Q是氢或甲基，在一种环氧化物的存在下环氧化为式Ⅸ化合物。
全文摘要
本发明涉及由式Ⅰ代表的依普西龙类似物,其中(i)R
文档编号A61P43/00GK1306531SQ99807769
公开日2001年8月1日 申请日期1999年6月21日 优先权日1998年6月22日
发明者K·C·尼古拉奥, N·P·金, M·R·V·芬雷, Y·何, F·罗施安格, D·沃尔－路密斯, H·瓦尔博格, A·比高特 申请人:诺瓦提斯公司, 斯克里普思研究院