法舒地尔盐酸盐缓释口服制剂的制作方法

专利名称：法舒地尔盐酸盐缓释口服制剂的制作方法
背景技术：
通过使用本发明的缓释口服制剂，可以安全地控制法舒地尔盐酸盐从制剂中的释放，以便可从制剂中长时间地连续释放所需量的法舒地尔盐酸盐，并且使法舒地尔盐酸盐的作用持续相对长的时间。因此，减少了制剂施用的次数，从而可以减轻服用该制剂的患者的负担并且可以改进制剂施用的适应性。结果，可以使法舒地尔盐酸盐的治疗效果变得可靠。因此，本发明的缓释口服制剂是极其有用的。
法舒地尔盐酸盐常规上已知有两种不同类型的晶体，即不含结晶水的晶体(以下称作＂无水法舒地尔盐酸盐＂)和含结晶水的晶体(以下称作＂法舒地尔盐酸盐水合物＂)(参见国际专利申请WO97/02260(相应于EP 0 870 767 A1))。
例如，由于优异的血管舒张活性，法舒地尔盐酸盐可以用作治疗局部缺血疾病(特别是心绞痛)的药物。对含有法舒地尔盐酸盐作为活性成分的制剂而言，用作治疗局部缺血疾病的药物，口服制剂可以由患者自己在家里服用，而非肠道制剂必须要由医生在医院施用。因此，口服制剂可以大大减少患局部缺血疾病的患者必需在医院进行照料治疗疾病的负担。
出于上述观点，本发明者尝试开发了一种含有法舒地尔盐酸盐作为活性成分的口服制剂，其可用作治疗局部缺血疾病(特别是心绞痛)的药物。
在开发该口服制剂的过程中，发现常规的口服制剂(含有法舒地尔盐酸盐作为活性成分)为达到满意治疗效果需要每天服用3次。然而，对应当长期通过施用药物进行治疗的疾病(例如局部缺血疾病)来说，当用作治疗疾病的制剂不得不频繁施用时，在很多情况中，关于施用制剂的所谓“适应性”较差。适应性较差的原因是由于当不得不频繁施用制剂时，在很多时候，患者忘记了服用制剂。结果，不能保证达到制剂的治疗效果。
出于此原因，为确保达到制剂的治疗效果，据认为优选降低制剂的施用次数，以便改进适应性和减轻服用该制剂的患者的负担。
作为有效降低制剂施用次数的方法，可以提及将制剂制备成缓释形式的方法。因此，本发明者尝试开发了一种含有法舒地尔盐酸盐作为活性成分的缓释制剂。结果，发现为开发这类制剂，应当解决以下提及的两个问题。
两个问题之一是如何实现法舒地尔盐酸盐的控制溶解。
通常来说，当药物从制剂中的溶解率受到适当控制时，药物会在一段相对长的时期内(以下简单称作＂长时间＂)逐渐地从制剂(含有相对大量的药物)中释放出来。当将这种制剂(缓释制剂)给患者施用时，会从制剂中长时间地逐渐释放出所需量的药物。结果，可使患者血液中的药物浓度维持在所需的范围内，从而可长时间地保持药物的效果。此外，凭借长时间地保持效果，可以降低制剂的施用次数。
缓释制剂的生产技术已有很多报导。这些技术已应用于很多药物，并业已开发了各种类型的有用缓释制剂。
然而，通过常规方法，从含有法舒地尔盐酸盐的制剂中释放法舒地尔盐酸盐是极其难以控制的。事实上，本发明尝试使用了迄今报导的各种技术来开发了含有法舒地尔盐酸盐作为活性成分缓释制剂，但法舒地尔盐酸盐很快从制剂中释放出来，并且不可能控制法舒地尔盐酸盐的释放。这个问题主要是由于法舒地尔盐酸盐在水中的极大的溶解性引起的。
另外，为长时间地维持法舒地尔盐酸盐的效果，应当使法舒地尔盐酸盐的活性代谢物的浓度(以下提及)长时间地保持在所需的范围内。为达到此目的，要求使用的制剂，在消化道的上部(其中消化道的内液量较大)，法舒地尔盐酸盐不很快地从制剂中释放，并且在消化道的下部(其中消化道的内液量较少)，从制剂中释放出令人满意数量的法舒地尔盐酸盐。
为此原因，含法舒地尔盐酸盐作为活性成分的缓释制剂应当显出如下两个对立的功能i)确保防止法舒地尔盐酸盐的快速释放，即使是在大量水的存在下，并且ii)确保长时间地释放令人满意数量的法舒地尔盐酸盐即使是在少量水的存在下。
通过常规方法，极难以开发这种制剂。
两个问题中的另一个问题是如何控制法舒地尔盐酸盐在活体内的动力学。
大部分法舒地尔盐酸盐(口服施用给人)被代谢并且转移至循环血中。仅有少量的法舒地尔盐酸盐没被代谢而转移至循环血中。法舒地尔盐酸盐产生的主要代谢物是1-羟基衍生物(其中羟基被引入法舒地尔盐酸盐异喹啉骨架的1-位)，并且该1-羟基衍生物在活体内显出药学活性。换句话说，事实上，法舒地尔盐酸盐的药学活性是由该1-羟基衍生物表现的(此后将该1-羟基衍生物，得自法舒地尔盐酸盐的活性代谢物，简单称作＂活性代谢物＂)。因此，为长时间地保持法舒地尔盐酸盐的药学活性，应当使该活性代谢物(不是法舒地尔盐酸盐本身)在血液中的浓度长时间地保持在所需的范围内。
然而，该活性代谢物很快从血液中消失。因此，为使活性代谢物在血液中的浓度长时间地保持在所需的范围内。应当可使活性代谢物连续地转移至循环血中。为实现此目的，据认为在含有法舒地尔盐酸盐作为活性成分的制剂(口服施用)通过消化道入口转移至消化道下部的过程中，需要连续地从制剂中释放出所需量的法舒地尔盐酸盐、在整个消化道中吸收并且代谢成活性代谢物，并且活性代谢物也同样连续转移至循环血中。
然而，传统上已知对很多药物来说，吸收速率、代谢速率等等因药物吸收、代谢等发生的消化道部位而不同。在某些情况中，药物代谢的方式取决于药物代谢发生的消化道部位。出于此原因，设计在代谢后显出药学活性的含有药物缓释制剂(特别是缓释口服制剂)，例如法舒地尔盐酸盐，是极其困难的。换句话说，为使活性代谢物在血液中的浓度长时间地保持在所需范围内，选择法舒地尔盐酸盐从制剂中释放的模式是极难的。
在此情形下，本发明者为解决上述两个问题作了广泛而深入的研究，并且开发了一种含有法舒地尔盐酸盐作为活性成分的缓释口服制剂，该制剂可长时间地释放所需量的法舒地尔盐酸盐并且能够长时间地维持法舒地尔盐酸盐的效果。结果，意想不到地发现当缓释口服制剂(含有法舒地尔盐酸盐作为活性成分)含有至少一个缓释包衣颗粒，并且该颗粒含有具有一表面的药心和在药心表面上形成的包衣，其中药心含有活性成分并且包衣含有包衣基质材料和特定的不溶性辅助材料时，的确可以控制法舒地尔盐酸盐从制剂中的释放，并且在上述制剂周围存在的水几乎对法舒地尔盐酸盐从制剂中的释放没有影响。
此外，还意想不到地发现，当含有法舒地尔盐酸盐作为活性成分的制剂显出一定的活性成分的溶解率时(通过溶解试验测定)，使活性代谢物在血液中的浓度长时间地保持在所需的范围内便成为可能。
基于这些新的发现，本发明得以完成。
本发明的首要目的是提供一种含有法舒地尔盐酸盐作为活性成分的缓释口服制剂，其可长时间地释放所需量的法舒地尔盐酸盐并且能够长时间地维持法舒地尔盐酸盐的效果(其实是法舒地尔盐酸盐1-羟基衍生物的效果)。
本发明的另一个目的是提供一种对含有法舒地尔盐酸盐作为活性成分的缓释口服制剂的评价方法，该评价是针对制剂缓释含在其中的法舒地尔盐酸盐的能力而进行的。
本发明的前述和其它目的、特点以及优点将从以下的详细描述和参考附图以及所附的权利要求书中变得显而易见。
图2显示了活性代谢物在大鼠中的血浆浓度的变化(随时间的流逝)，其通过口服施用实施例3生产的缓释口服制剂而获得。
图3显示了活性代谢物在大鼠中的血浆浓度的变化(随时间的流逝)，其通过口服施用实施例4生产的缓释口服制剂而获得。
图4显示了活性代谢物在大鼠中的血浆浓度的变化(随时间的流逝)，其通过口服施用实施例8生产的缓释口服制剂而获得。
图5显示了活性代谢物在大鼠中的血浆浓度的变化(随时间的流逝)，其通过口服施用实施例10生产的缓释口服制剂而获得。
图6显示了活性代谢物在大鼠中的血浆浓度的变化(随时间的流逝)，其通过口服施用对比实施例3生产的缓释口服制剂而获得。
图7显示了活性代谢物在大鼠中的血浆浓度的变化(随时间的流逝)，其通过口服施用对比实施例4生产的缓释口服制剂而获得。
发明详述根据本发明，提供一种含有至少一种活性成分的缓释口服制剂，所说的活性成分选自法舒地尔盐酸盐及其水合物，其中法舒地尔盐酸盐由下式表示 该制剂含有至少一个缓释包衣颗粒，该颗粒含有具有一表面的药心和在药心表面上形成的包衣，其中药心含有活性成分并且包衣含有包衣基质材料和不溶性辅助材料，所说的辅助材料是可药用的并且不溶于水或乙醇。
通过日本药典第13版中描述的溶解试验方法2(桨式法)测定，该制剂显出以下的活性成分溶解率(1)，(2)和(3)(1)在溶解试验开始后3小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量为基准，(2)在溶解试验开始后6小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量为基准，(3)在溶解试验开始后15小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量为基准。
为容易理解本发明，下面将列举本发明的基本特点和各种优选的
1、一种缓释口服制剂，其含有选自法舒地尔盐酸盐及其水合物的至少一种活性成分，其中法舒地尔盐酸盐由下式表示 该制剂含有至少一个缓释包衣颗粒，该颗粒含有具有一表面的药心和在药心表面上形成的包衣，其中药心含有活性成分并且包衣含有包衣基质材料和不溶性辅助材料，所说的辅助材料是可药用的并且不溶于水或乙醇，通过日本药典第13版中描述的溶解试验方法2(桨式法)测定，该制剂显出以下的活性成分溶解率(1)，(2)和(3)(1)在溶解试验开始后3小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量为基准，(2)在溶解试验开始后6小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量为基准，(3)在溶解试验开始后15小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量为基准。
2、根据上述1的缓释口服制剂，其中药心中所含的活性成分的量为制剂中所含活性成分重量的至少30wt％。
3、根据上述1的缓释口服制剂，其中药心中所含的活性成分的量为制剂中所含活性成分重量的基本上100wt％。
4、上述1至3任一项的缓释口服制剂，其中包衣含有每重量份包衣基质材料0.5-10重量份不溶性辅助材料。
5、上述1至4任一项的缓释口服制剂，其中不溶性辅助材料是选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氧化钛、轻质无水硅酸中的至少一种。
6、上述1至5任一项的缓释口服制剂，其中包衣基质材料是乙基纤维素并且不溶性辅助材料是滑石。
7、上述1至5任一项的缓释口服制剂，其中包衣基质材料是乙基纤维素并且不溶性辅助材料是硬脂酸镁。
8、上述1至5任一项的缓释口服制剂，其中包衣基质材料是丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物的共聚物并且不溶性辅助材料是滑石。
9、一种缓释口服制剂，其含有选自法舒地尔盐酸盐及其水合物的至少一种活性成分，其中法舒地尔盐酸盐由下式表示 通过日本药典第13版中描述的溶解试验方法2(桨式法)测定，该制剂显出以下的活性成分溶解率(1)，(2)和(3)(1)在溶解试验开始后3小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量为基准，(2)在溶解试验开始后6小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量为基准，(3)在溶解试验开始后15小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量为基准。
10、一种缓释口服制剂的评价方法，所说制剂含有选自法舒地尔盐酸盐及其水合物的至少一种活性成分，其中法舒地尔盐酸盐由下式表示 该评价是针对制剂缓释含在其中的法舒地尔盐酸盐的能力而进行的。
所说的方法包括根据溶解试验方法对制剂进行测试，测试提供与根据日本药典第13版中描述的溶解试验方法2(桨式法)进行标准测试获得的评价基本上相同的评价，并且依据以下活性成分溶解率(1)，(2)和(3)标准评测活性成分从制剂中的溶解性(1)在溶解试验开始后3小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量为基准，(2)在溶解试验开始后6小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量为基准，(3)在溶解试验开始后15小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量为基准。
以下，将详细描述本发明。
本发明的缓释口服制剂含有至少一种活性成分，所说的活性成分选自法舒地尔盐酸盐及其水合物，其中法舒地尔盐酸盐由下式表示 法舒地尔盐酸盐(无水物)可以由常规方法来生产，例如，已审JP专利申请5-3851(相应于U.S专利4,678,783)中描述的方法。
此外，法舒地尔盐酸盐水合物可以由常规的方法来生产，例如，国际专利申请WO 97/02260(相应于EP 0 870 767 A1)中描述的方法。法舒地尔盐酸盐水合物是已知的，例如，法舒地尔盐酸盐半水合物和法舒地尔盐酸盐三水合物。本发明中，可以使用任何已知的法舒地尔盐酸盐水合物。
在本发明的缓释口服制剂中，优选活性成分选自无水法舒地尔盐酸盐和法舒地尔盐酸盐半水合物。
本发明中，当有必要将法舒地尔盐酸盐水合物的重量换算成无水法舒地尔盐酸盐的重量时，使用无水物和水合物之间的分子量比，可以容易实现重量的换算，反之亦然(其中也考虑了水合物中水的分子量)。例如，通过法舒地尔盐酸盐半水合物的重量乘以0.9733，可以换算成无水法舒地尔盐酸盐的重量。
本发明的缓释口服制剂含有至少一个缓释包衣颗粒，该颗粒含有一具有表面的药心和在药心表面上形成的包衣。
以上所说的术语＂颗粒＂是一总体术语，其含盖各种粒度的各种颗粒，例如微粒、粉末和小丸。本发明中，优选缓释包衣颗粒是微粒。
本发明的缓释口服制剂中可以仅含有一个缓释包衣颗粒。然而，优选本发明的缓释口服制剂含有数个缓释包衣颗粒。
上述的药心中含有上述的活性成分。特别是，上述的药心中含有上述活性成分的至少一部分。缓释口服制剂含有多个缓释包衣颗粒时，每个颗粒都含有药心，多个药心中总共含有上述活性成分的至少一部分。
就含在药心中的活性成分与含在本发明缓释口服制剂中的所有活性成分的重量比而言，没有特别的限制。然而，从为使缓释口服制剂质量均匀和防止从制剂中释放的活性成分的量和被人体吸收的量出现变化的观点出发，优选上述的重量比尽可能地大。本发明中，优选含在药心中的活性成分的重量比，基于含在缓释口服制剂中的活性成分的重量，为至少30wt％，更有利地为至少60wt％，更有利地为至少80wt％，最有利地为基本上100wt％。上述的术语＂基本上100wt％＂指通常为95wt％或更多，优选100wt％。
就活性成分在药心中的含量而言，没有特别的限制。然而，优选活性成分在药心中的含量，基于药心的重量，为30wt％或更多，更有利地为50wt％或更多。药心可以仅由活性成分组成。
活性成分的量是以无水法舒地尔盐酸盐的重量定义的。也就是说，当使用法舒地尔盐酸盐水合物作为活性成分时，要将等摩尔量的无水法舒地尔盐酸盐的重量作为活性成分的量。
就药心的粒度而言，没有特别的限制。然而，优选药心的平均颗粒直径为100μm或更多，更有利地为300μm或更多，特别有利地为500μm或更多。还优选药心的平均颗粒直径为5,000μm或更小，更有利地为2,000μm或更小，更有利地为1,500μm或更小，特别有利地1,000μm或更小。
在药心表面上形成的包衣含有包衣基质材料和不溶性辅助材料，所说的辅助材料是可药用的并且不溶于水或乙醇。
就本发明所用的包衣基质材料而言，没有特别的限制，只要其是可药用的并且能够形成包衣。包衣基质材料的实例包括疏水聚合物和亲水聚合物。这些聚合物可以单独使用或者联合使用。
当包衣基质材料由疏水聚合物组成时，在本发明的缓释口服制剂给药之后，消化道内液渗入且渗过缓释包衣颗粒的包衣，从而液体接触到颗粒内的药心。据推测，结果药心中的活性成分溶解在液体中并且所得的溶液渗过包衣，从而活性成分从缓释包衣颗粒中释放出来。
当包衣基质材料由亲水聚合物组成时，在本发明的缓释口服制剂给药之后，消化道内液接触到并且逐渐溶解或分解缓释包衣颗粒的包衣，从而颗粒中的药心的一部分表面被迫与液体相接触。据推测，结果药心中的活性成分溶解在液体中并且从缓释包衣颗粒中释放出来。
疏水聚合物的实例包括纤维素醚，例如乙基纤维素和丁基纤维素；纤维素酯，例如纤维素乙酸酯和纤维素丙酸酯；聚乙烯酯，例如聚乙酸乙烯酯和聚丁酸乙烯酯；以及合成丙烯酸聚合物，例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物的共聚物。这些疏水聚合物可以单独使用或者联合使用。这些疏水聚合物中，优选乙基纤维素、纤维素乙酸酯和丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物的共聚物。
亲水聚合物选自水溶性聚合物，可溶于肠的聚合物(肠聚合物)，可溶于胃的聚合物(胃溶性聚合物)和既可溶于肠又可溶于胃的聚合物(胃/肠溶性聚合物)。
水溶性聚合物的实例包括水溶性多糖，糊精，羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇和聚乙二醇。这些水溶性聚合物可以单独使用或者联合使用。这些水溶性聚合物中，优选羟丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素。
上述的＂肠聚合物＂是在pH小于5的酸性条件下呈不溶性或稳定并且在pH为5或更高条件下溶解或分解的聚合物物质。这种肠聚合物的实例包括羧基甲基乙基纤维素，纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，纤维素乙酸琥珀酸酯，甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟基甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，聚乙烯醇邻苯二甲酸酯，聚乙烯丁酸邻苯二甲酸酯，聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯，乙酸乙烯酯/马来酸酐共聚物，乙烯基丁基醚/马来酸酐共聚物，苯乙烯/马来酸单酯共聚物，丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物，苯乙烯/丙烯酸共聚物，丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物。这些肠聚合物可以单独使用或者联合使用。这些肠聚合物，优选羧基甲基乙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物。
上述的＂胃溶性聚合物＂是在pH大于6的弱酸性或弱碱性条件下呈不溶性或稳定并且在pH为6或更低条件下溶解或分解的聚合物物质。这种胃溶性聚合物的实例包括苄基氨基甲基纤维素，二乙氨基甲基纤维素，哌啶基乙基羟乙基纤维素，纤维素乙酸二甲基氨基乙酸酯，乙烯基二乙胺/乙酸乙烯酯共聚物，乙烯基苄基胺/乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯，乙烯基哌啶基乙酰乙缩醛/乙酸乙烯酯共聚物，聚二乙基氨基甲基苯乙烯，甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物和聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。这些胃溶性聚合物可以单独使用或者联合使用。这些胃溶性聚合物中，优选聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯和甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物。
上述的＂胃/肠溶性聚合物＂是在pH大于4.5至小于6的条件下呈不溶性或稳定的并且在pH为4.5或更小或者在pH为6或更高的条件下溶解或分解的聚合物物质。这种胃/肠溶性聚合物的实例包括2-甲基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物，2-甲基-5-乙烯基吡啶/丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物，2-乙烯基-5-乙基吡啶/甲基丙烯酸/苯乙烯共聚物，2-乙烯基-5-乙基吡啶/甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物，2-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物，2-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/丙烯腈共聚物，羧甲基哌啶基淀粉，羧甲基苄基氨基纤维素，聚(2-乙烯基苯基甘氨酸)和N-乙烯基甘氨酸/苯乙烯共聚物。这些胃/肠溶性聚合物可以单独使用或者联合使用。
如上所述，本发明中所用的不溶性辅助材料是可药用的并且不溶于水或乙醇的材料。这里，术语＂不溶于＂是指按日本药典第13版General Notices第23项定义的＂几乎(practically)不溶于＂的含义。即，术语＂不溶于＂是指在规定条件下将1g或1ml的某类物质溶解于某类溶剂中必需10,000ml或更多的溶剂。
不溶性辅助材料的实例包括滑石，氧化钛，硬脂酸镁，硬脂酸钙和轻质无水硅酸。其中，优选滑石和硬脂酸镁。
就不溶性辅助材料的含量而言，没有特别的限制。然而，优选，每重量份包衣基质材料中不溶性辅助材料的含量的下限为0.5重量份，更有利地为0.7重量份，再更有利地为1重量份。另一方面，优选每重量份包衣基质材料中不溶性辅助材料的含量的上限为10重量份，更有利地为7重量份，再更有利地为5重量份。
优选，不溶性辅助材料的形式是细粉末或细颗粒。当不溶性辅助材料为细粉末或细颗粒形式时，优选不溶性辅助材料的平均颗粒直径的下限为0.1μm，更有利地为0.3μm，再更有利地为0.5pm。另一方面，还优选不溶性辅助材料的平均颗粒直径的上限为300μm，更有利地为100μm，再更有利地为50μm。
就包衣基质材料和不溶性辅助材料的类型组合而言，没有特别的限制。然而，优选以下组合其中包衣基质材料为乙基纤维素而不溶性辅助材料为滑石的组合，其中包衣基质材料为乙基纤维素而不溶性辅助材料为硬脂酸镁的组合，以及其中包衣基质材料为丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物共聚物而不溶性辅助材料为滑石的组合。
此外，优选上述的包衣均匀形成在药心的表面。上述的包衣的厚度没有特别的限制，但优选为5-100μm范围，更优选10-50μm。
本发明中，关于缓释包衣颗粒的生产方法没有特别的限制。然而，作为缓释包衣颗粒生产方法的实例，可以提及的方法中包括制备含有选自法舒地尔盐酸盐及其水合物中至少一种活性成分的药心，并且在所获得的药心的表面形成一包衣，所说的包衣含有上述的包衣基质材料和上述的不溶性辅助材料。就此缓释包衣颗粒的生产方法而言，以下将作更具体的解释。
就药心的形状而言，没有特别的限制。然而，优选药心是球形。对药心的大小也没有特别的限制。然而，药心的平均颗粒直径下限优选为100μm，更优选300μm，特别优选500μm，并且上限优选5,000μm，更优选2,000μm，再更优选1,500μm，特别优选1,000μm。
药心的生产方法没有特别的限制。然而，可以提及以下生产药心的方法实例(a)使用离心滚筒式造粒机、滚筒式流化床造粒机、流化床造粒机等，在下述的成核赋形剂的表面涂敷含法舒地尔盐酸盐的溶液或悬浮液，同时通过热空气使成核赋形剂表面涂敷的溶液或悬浮液中所含的溶剂蒸发，由此形成涂布在成核赋形剂表面的法舒地尔盐酸盐并且进行粒化，接着干燥获得药心；(b)使用上述的造粒机，在下述的成核赋形剂的表面涂敷粉末状法舒地尔盐酸盐，由此形成涂布在成核赋形剂表面的法舒地尔盐酸盐并且进行粒化，接着干燥获得药心；(c)使用流化床造粒机，挤出型造粒机等，不使用成核赋形剂而通过直接粒化方法使粉末状法舒地尔盐酸盐粒化，然后，如果需要使用球化机使所得的微粒球形化，由此获得药心。
上述的成核赋形剂通过用药物涂布其表面，起形成微粒核心的作用。成核赋形剂为粒子的形式，并且通过粒化可药用赋形剂而获得。可商购获得的成核赋形剂的实例可以是含蔗糖、淀粉、晶体纤维素或其混合物的成核赋形剂。
此外，上述药心的生产可以在粘合剂的存在下进行。优选的粘合剂的实例包括甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
关于在药心的表面上形成含有上述包衣基质材料和上述不溶性辅助材料的包衣的方法，没有特别的限制。例如，使用离心滚筒式造粒机，滚筒式流化床造粒机，流化床造粒机等等，包衣可以如下形成。首先，将上述的包衣基质材料溶解或分散在诸如水、乙醇、二氯甲烷或丙酮的溶剂中，并且在所得溶液或分散液中，分散上述的不溶性辅助材料，由此获得涂布液。然后，使用流化床造粒机等，将涂布液涂布在药心的表面，同时通过热空气使涂布在药心上的涂布溶液中所含的溶剂蒸发，由此获得缓释包衣颗粒。
如果需要，本发明中的缓释包衣颗粒在药心和/或其包衣中还可以含有可药用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、pH调节剂、润滑剂、增稠剂、着色剂等等。
使用如此制备的缓释包衣颗粒，可以获得本发明的缓释口服制剂，例如将缓释包衣颗粒包胶，形成胶囊剂形式的本发明的缓释口服制剂，或者将缓释包衣颗粒压片，形成片剂形式的本发明的缓释口服制剂。此外，缓释包衣颗粒还可以就此作为本发明的缓释口服制剂使用。此时，缓释包衣颗粒可以按各种形式使用，例如微粒、粉末和小丸。对本发明缓释口服制剂的形式来说，优选该制剂是胶囊剂或微粒的形式(粉末和小丸也都算作是微粒)。
此外，关于本发明片剂形式的制剂的获得方法，可以参考YoshiakiKawashima等的描述(＂Huntai no asshuku seikei gijutsu(粉末压塑方法)＂p172，Shinji Aoki等，药学制剂和颗粒设计委员会编，The Societyof powder Technology，日本，日本The Nikkan Kogyo Shinbun，Ltd出版，1998)。
本发明缓释口服制剂中活性成分的含量可以不同，取决于其它成分的类型和含量、制剂的指征(即，患病和需治疗患者的状况)等等，因此不作特别的限制。例如，当使用本发明的可以用于治疗各种疾病的制剂用来治疗局部缺血疾病如心绞痛时，本发明制剂中活性成分的含量通常来说为每剂量制剂1-1,000mg，优选15-300mg，按法舒地尔盐酸盐半水合物的重量计算。
如果需要，缓释口服制剂中还可以含有可药用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、PH调节剂、润滑剂、增稠剂、增香剂、着色剂等。
缓释口服制剂中可以含有至少两种不同类型的缓释包衣颗粒，所说的颗粒具有不同的缓释性能。此外，缓释口服制剂还可以含有含上述活性成分的速释颗粒。上述的＂速释颗粒＂指能够快速释放活性成分的颗粒。速释颗粒的实例包括上述的药心本身，如仅由活性成分组成的药心，其可以通过上述方法(c)来获得；和按照常规方法或上述涂布药心方法的类似方法将这种药心包衣而获得的速释颗粒，其中选择适当的包衣条件或包衣材料以便能够获得速释颗粒。
当本发明的缓释口服制剂含有至少两种不同类型缓释包衣颗粒，或含有缓释包衣颗粒和速释颗粒时，颗粒的重量比可以通过例如如下方法测定。
当本发明的缓释口服制剂含有n种不同类型颗粒K1，K2…Ki…Kn时，让我们假设颗粒Ki的重量与颗粒K1，K2…Ki…Kn总重量的比定义为Xi，颗粒Ki中所含活性成分的重量与颗粒Ki重量的比定义为Zi，并且颗粒Ki中所含活性成分的重量与颗粒K1，K2…Ki…Kn中分别所含的活性成分的总重量(即本发明缓释口服制剂中原来包含的活性成分的总重量)的比定义为Yi。
然后，可以获得如下关系Y1Y2…Yi…Yn＝X1×Z1X2×Z2…Xi×Zi…Xn×Zn因此，Xi＝Yi/Zi(a)此外，对颗粒Ki来说，通过下述溶解试验的桨式方法(或者可以使用可获得与桨式方法基本上相同结果的方法)，可以测定在溶解试验开始后3、6和15小时时的活性成分溶解率(Qi3、Qi6和Qi15)。
然后，对颗粒K1，K2…Ki…Kn，适当选择满足以下条件(I)、(II)和(III)全部条件的Yi值。5≤Σi=1nYiQi3≤40---(I)]]>35≤Σi=1nYiQi6≤70---(II)]]>70≤Σi=1nYiQi5---(III)]]>使用所获得的Yi和Zi值，按照上式(a)可以计算Xi值。
在此情形中，注意活性成分的量是按无水法舒地尔盐酸盐的重量定义的。也就是说，当使用法舒地尔盐酸盐水合物作为活性成分时，如上所述，要将等摩尔量的无水法舒地尔盐酸盐的重量作为活性成分的量。
通过日本药典第13版中描述的溶解试验方法2(桨式法)测定，本发明的制剂显出以下的活性成分溶解率(1)，(2)和(3)(1)在溶解试验开始后3小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量为基准，(2)在溶解试验开始后6小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量为基准，和(3)在溶解试验开始后15小时的时候，含在该制剂中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量为基准。
上述的溶解试验的方法2(此后简单称作＂浆式方法＂)在日本药典第13版(自1996年正式启用)的＂General Tests＂中有所描述。下面将解释浆式方法进行溶解试验的一种方式(日本药典第13版英文版(1996出版)，日本Yakuji Nippo，Ltd出品)。
在以下的解释中，活性成分的量是按无水法舒地尔盐酸盐的重量定义的。也就是说，当使用法舒地尔盐酸盐水合物作为活性成分时，如上所述，要将等摩尔量的无水法舒地尔盐酸盐的重量作为活性成分的量。
对进行溶解试验所用的装置没有特别的限制，只要装置符合日本药典和浆式方法的溶解试验。
首先，将900ml溶解介质(通过适宜方法脱气的)添加到溶解试验装置的容器中，并且将溶解介质维持在37±0.5℃时。通常来说，当本发明的缓释口服制剂进行溶解试验是，使用蒸馏水作为溶解介质。关于溶解介质脱气的方法，没有特别的限制，并且溶解介质的脱气可以通过将溶解介质放在减压条件下、对溶解介质超声处理，或在减压条件下对溶解介质进行超声处理。装置脱气处理通常要进行5至10分钟。
接下来，将浆片连接到装置上，并且让本发明的缓释口服制剂样品沉向容器底部的中央。在样品到达容器底部之后立即开始旋转浆片，将浆片转速调整至100±4转每分钟。在随后的步骤中，盖上容器开口，以防止溶解介质蒸发。
通常，使用一剂量的本发明缓释口服制剂作为溶解试验用的样品。例如，当缓释口服制剂为片剂或胶囊剂形式时，将一片剂或一胶囊剂用作样品。如果这种制剂飘浮在溶解介质中，则将该制剂放入日本药典中指定的沉降器，并且让其沉向容器底部中央。当缓释口服制剂是微粒、粉末等形式时，测量出一剂量的制剂并且直接添加到容器中的溶解介质中。通常在这种情况中，不必使用沉降器。
在溶解试验开始之后(即在浆片开始旋转之后)至少3、6和15小时的时候，优选1、2、3、4、6、8、10、12、15和20小时的时候，从容器中收集10ml从制剂中释放的含活性成分的溶解介质(此后，称作＂溶有活性成分的溶液＂)，收集的位置为溶解介质表面浆片顶部之间的中间位置，并且距离容器内壁10mm。在收集完溶有活性成分的溶液之后立即将10ml加热至37±0.5℃的蒸馏水仔细添加到容器中，由此补偿从容器中取出的溶解介质。使用薄膜过滤器(孔度0.5μm)过滤所收集的溶有活性成分的溶液并且将所得滤液用作样品溶液。
除上述操作外，通过将预定量的标准法舒地尔盐酸盐溶解于蒸馏水中，接着将法舒地尔盐酸盐水溶液的体积调整至1,000ml，制备含有已知法舒地尔盐酸盐浓度的标准法舒地尔盐酸盐溶液。对样品溶液和标准法舒地尔盐酸盐溶液，测定275nm下的吸光度(此后简单称作＂吸光度＂)。
当按上述方式在第t1小时、t2小时…和tn小时的时候分别收集第1、2…和第n份(n为3或大于3的整数)样品溶液时，可以如下计算溶有活性成分的溶液中所含的溶解的活性成分，基于制剂中原来所含活性成分重量的重量百分比(％)(此后简单称作＂溶解率＂)，例如，在收集第1份样品溶液时(即在溶解试验开始后第t1小时的时候)的溶解率溶解试验开始后第t1小时时候的溶解率(％)＝100×{ms×A1÷(As×1000÷900)÷mt}其中mt制剂原来含有的活性成分的总重量；ms制备标准溶液用的活性成分的重量；A1第1份样品溶液的吸光度；且As标准溶液的吸光度。
此外，可以根据下式计算在收集第i份样品溶液(i表示2至n的整数)时的溶解率(％)，即在溶解试验开始后第ti小时时候的溶解率(％)溶解试验开始后第ti小时时候的溶解率(％)=100×{ms×(Ai+Σj=1i-1Aj×10÷900)÷(As×1000÷900)÷mt}]]>其中mt制剂原来含有的活性成分的总重量；ms制备标准溶液用的活性成分的重量；Ai第i份样品溶液的吸光度；As标准溶液的吸光度；Σj=1i-1Aj:]]>第1份样品溶液至第(i-1)份样品溶液吸光度的和。
通常，上述的试验重复六次，并且确定溶解试验开始后第t1小时的时候获得的溶解率的平均值。
如上所述，对本发明的缓释口服制剂来说，根据上述方法在溶解试验开始后第3、6和15小时的时候测定的活性成分的溶解率(平均值)分别满足上述的溶解率条件(1)、(2)和(3)。
对本发明的缓释口服制剂来说，优选溶解试验开始后3小时时候的溶解率为5-35wt％，基于制剂原来含有的活性成分的重量。
此外，优选溶解试验开始后6小时时候的溶解率不低于溶解试验开始后3小时时候的溶解率，并且溶解试验开始后15小时时候的溶解率不少于溶解试验开始后6小时时候的溶解率。
可以使用除上述浆式方法以外的方法来评价本发明缓释口服制剂的活性成分的溶解率，前提条件是可提供与浆式方法所获得的基本上相同的评价结果。其它方法的实例包括，日本药典第13版中的方法1(旋转篮法(rotary basket method))和方法3(流过法(flow-throughmethod))；美国药典XXIII版(自1995年正式启用)第1791页＂溶解＂部分描述的使用＂装置2＂的方法以及根据此方法进行的其它方法；和欧洲药典第3版(自1997年正式启用)第128页＂2.9.3.固体剂量形式的溶解试验＂部分描述的使用＂浆片装置＂的方法以及根据此方法进行的其它方法。
本发明的缓释口服制剂口服给药。本发明缓释口服制剂的剂量可以有很大的不同，取决于制剂组分的类型和含量、该制剂所要治疗的疾病以及患者的状况、年龄和性别。当本发明的缓释口服制剂用作治疗局部缺血疾病(例如心绞痛)时，每剂量缓释口服制剂中的适宜量，以法舒地尔盐酸盐半水合物的重量计，应当选择为在1-1,000mg，优选15-300mg，并且该制剂给成年患者口服给药的次数为一天一次或两次或者两天一次。
本发明的最好实施方式以下，本发明将通过参考以下的参考实施例、实施例、对比实施例和实验例作更详细的描述，所说的实施例不应当认为是对本发明范围的限制。
在以下的参考实施例、实施例和对比实施例中，除法舒地尔盐酸盐(用作活性成分)，使用以下材料来生产药学制剂。
1)成核赋形剂(细颗粒形式的赋形剂)NONPAREIL 105(乳糖和晶体纤维素的球形微粒(颗粒直径500至710μm))(Freund Industrial Co，Ltd制造和销售，日本)。
CELPHERE CP-507(晶体纤维素微粒(颗粒直径500至710μm))(旭化成工业株式会社制造和销售，日本)。
2)包衣基质材料乙基纤维素(级别10cps)(Dow Chemical Company，制造和销售USA)。
Eudragit RLPO(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物共聚物)(ROHM GmbH制造和销售，德国)。
Eudragit RSPO(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物共聚物(其中共聚单体单元的含量与上述的EudragitRLPO不同))(ROHM GmbH制造和销售，德国)。
Aquacoat(乙基纤维素的水分散液)(旭化成工业株式会社制造和销售，日本)。
3)不溶性辅助材料滑石(符合日本药典；平均颗粒直径11.0μm)(Hayashi ChemicalCo.，Ltd.制造和销售，日本)。
硬脂酸镁(符合日本药典；平均颗粒直径11.3μm)(TaiheiChemical Co.，Ltd.，制造和销售，日本)。
氧化钛(锐钛矿类型)(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，制造和销售，日本)。
4)其它材料HPC-L(羟丙基纤维素)(Nippon Soda Co.，Ltd.，制造和销售，日本)。
枸橼酸三乙酯(Pfizer pharmaceuticals Inc.制造和销售，日本)。
TC-5R(羟基丙基甲基纤维素2910)(Shin-Etsu Chemical Ind.Co.，Ltd制造和销售，日本)。
D-甘露糖醇(TOWA CHEMICAL INDUSTRY CO.，LTD.制造和销售，日本)。
NS-300(羧甲基纤维素(carmellose))(Gotoku Chemical Co.，Ltd.制造和销售，日本)。
AVICEL PH3O1(晶体纤维素)(Asahi Kasei Kogyo KabushikiKaisha制造和销售，日本)。
ADOSOLIDER 101(轻质无水硅酸)(Freund Industrial Co.，Ltd.制造和销售，日本)。
TC-5RW(羟基丙基甲基纤维素2910；通过脱色上述的TC-5R获得的白色物质)(Shin-Etsu Chemical Ind.Co.，Ltd.制造和销售，日本)。
磨料WAX 103(巴西棕榈蜡)(Freund Industrial Co.，Ltd.制造和销售，日本)。
玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO CO.，LTD.制造和销售，日本)。
PRIMOJEL(羧基甲基淀粉钠)(Matsutani Chemical Industry Co.，Ltd.制造和销售，日本)。
乙醇(符合日本药典)(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造和销售，日本)。
1号胶囊(符合日本药典)(Shionogi Qualicaps Co.Ltd.制造和销售，日本)2号胶囊(符合日本药典)(Shionogi Qualicaps Co.，Ltd.制造和销售，日本)。
3号胶囊(符合日本药典)(Shionogi Qualicaps Co.，Ltd.制造和销售，日本)。
在以下描述的实验例中，药物在大鼠血液中的浓度通过以下方法使用高效液相色谱(HPLC)来测定。举例说明，按照下述(1)项制备用于HPLC的样品，并且在下述(2)项所述的条件下进行HPLC。通过下述方法，仅检测到法舒地尔盐酸盐的1-羟基衍生物(即，活性代谢物)，而检测不到其它代谢物或未改变的法舒地尔盐酸盐。
(1)制备HPLC样品从大鼠中收集1ml血液并且进行离心处理，由此获得上清液(即，血浆)。将获得的血浆用8ml蒸馏水稀释，并且将稀释的血浆上固相提取柱(Bond Elut CBA；GL Sciences Inc.制造和销售，日本)，其先用3ml甲醇然后用3ml蒸馏水预先调理过。然后，用3ml蒸馏水、然后用9ml甲醇洗涤柱子，由此洗脱下除活性代谢物外的大部分物质。随后，用4ml含2％浓氨水的甲醇洗涤柱子，由此获得含有活性代谢物的级分。将所得的级分通过离心蒸发器蒸发干燥并且将所得的固体溶解在200μl 50mM磷酸盐缓冲剂(pH 6.8)和甲醇的混合物(磷酸盐缓冲剂∶甲醇9∶1(v/v))中，由此获得一溶液。使用过滤器将该溶液过滤，并且将所得的滤液用作HPLC样品。
(2)装置和HPLC条件装置D7000型HPLC系统(Hitachi，Ltd.制造和销售，日本)柱子YMC AM-302(YMC Co.，Ltd.制造和销售，日本)柱温30℃流动相50mM磷酸盐缓冲剂(pH 6.8)和乙腈的混合物(磷酸盐缓冲剂∶乙腈＝85∶15(v/v))流速0.5ml/min。
UV检测器L-7400型UV检测器(Hitachi，Ltd.制造和销售，日本)检测波长300nm样品上柱体积100μl参考实施例1将400g无水法舒地尔盐酸盐溶解于600ml纯化水中，获得法舒地尔盐酸盐的水溶液。使用该获得的法舒地尔盐酸盐水溶液，通过Wurster方法按如下方式给350g NONPAREIL 105涂布法舒地尔盐酸盐。即将350g NONPAREIL 105装入LAB-1型流化床造粒机中(POWREX CORPORATION制造和销售，日本)，该机器装配有喷洒器。将法舒地尔盐酸盐水溶液装入造粒机的喷洒器中。使NONPAREIL 105在造粒机中流化，流化条件为其中空气温度为80℃并且空气流速为50m3/hr，同时将法舒地尔盐酸盐水溶液喷洒入NONPAREIL 105的流化床中，喷洒速率为2ml/min并且喷洒的空气压力为2kg/cm，以便使NONPAREIL 105涂布上法舒地尔盐酸盐，由此获得710g药心颗粒，其每个颗粒的颗粒直径为600至850μm。按上述重复进行相同过程，总共进行三次，以便获得3批总重大约2,000g的药心。参考实施例2按照与参考实施例1基本上相同的方式制备药心颗粒，所不同的是用400g法舒地尔盐酸盐半水合物代替400g无水法舒地尔盐酸盐和用350g CELPHERE CP-507代替350g NONPAREIL 105，由此获得700g药心颗粒，每个颗粒的颗粒直径为600至850μm。按上述重复进行相同过程，总共进行三次，以便获得3批总重大约2,000g的药心。参考实施例3将1,400g法舒地尔盐酸盐半水合物和70g HPC-L溶解于2,100ml纯化水中，获得法舒地尔盐酸盐水溶液。使用该获得的法舒地尔盐酸盐水溶液，按如下方式给700g CELPHERE CP-507涂布法舒地尔盐酸盐。即将700g CELPHERE CP-507装入MP-01型滚筒式流化床造粒机中(POWREX CORPORATION制造和销售，日本)，其装配有喷洒器。将法舒地尔盐酸盐水溶液装入造粒机的喷洒器中。使CELPHERECP-507在造粒机中流化，流化条件为其中空气温度为85℃、空气流速为70m3/hr并且转筒速率为400rpm，同时将法舒地尔盐酸盐水溶液喷洒入CELPHERE CP-507的流化床中，喷洒速率为8g/min并且喷洒的空气压力为0.3MPa/cm2，以便使CELPHERE CP-507涂布上法舒地尔盐酸盐，由此获得2,155g药心颗粒，其每个颗粒的颗粒直径为7100至1,000μm。实施例1将12g乙基纤维素溶于300ml乙醇，由此获得一溶液。将36g滑石分散在所获得的溶液中，由此制备涂布分散液。使用所获得的涂布分散液，通过Wurster方法按以下方法给200g参考实施例1生产的药心涂布乙基纤维素和滑石。即将200g参考实施例1生产的药心装入LAB-1型流化床造粒机(POWREX CORPORATION制造和销售，日本)，其装配有喷洒器。将涂布分散液装入造粒机的喷洒器中。使参考实施例1生产的药心在造粒机中流化，流化条件为其中空气温度为50℃并且空气流速50m3/hr，同时将涂布分散液喷洒入药心的流化床中，其中喷洒速率为5ml/min且喷洒的空气压力为2kg/cm2，以便使药心包覆乙基纤维素和滑石，由此获得缓释包衣颗粒，每个颗粒的颗粒直径为600至1,000μm。将所获得的缓释包衣颗粒装填到3号胶囊中，装填量为每胶囊185mg，由此获得含有80mg法舒地尔盐酸盐(以无水法舒地尔盐酸盐的重量计)的缓释口服制剂。实施例2按照与实施例1基本上相同的方式制备缓释包衣颗粒，所不同的是用参考实施例2生产的药心代替参考实施例1生产的药心，并且将滑石的量改成60g，由此获得缓释包衣颗粒，每个颗粒的颗粒直径为600至1,000μm。将所获得的缓释包衣颗粒装填到2号胶囊中，装填量为每胶囊215mg，由此获得含有80mg法舒地尔盐酸盐(以法舒地尔盐酸盐半水合物的重量计)的缓释口服制剂。实施例3按照与实施例2基本上相同的方式制备缓释包衣颗粒，所不同的是将参考实施例2生产的药心的量改成130g，，乙基纤维素的量改成8g，滑石的量改成24g，使药心流化的空气流速改成40m3/hr并且涂布分散液的喷洒速率改成4ml/min，由此获得缓释包衣颗粒，每个颗粒的颗粒直径为600至1,000μm。将所获得的缓释包衣颗粒装填到3号胶囊中，装填量为每胶囊200mg，由此获得含有80mg法舒地尔盐酸盐(以法舒地尔盐酸盐半水合物的重量计)的缓释口服制剂。实施例4按照与实施例1基本上相同的方式制备缓释包衣颗粒，所不同的是使用以下条件。将14.3g Eudragit RSPO溶于125ml乙醇中，由此获得一溶液。将42.9g滑石分散在所获得的溶液中，由此制备涂布分散液。使用如此制备的涂布分散液代替实施例1中所用的涂布分散液。此外，将参考实施例1生产的药心的量改成190g，以代替实施例1所用的200g。通过以上过程，获得缓释包衣颗粒，每个颗粒的颗粒直径为600至1,000μm。将所获得的缓释包衣颗粒装填到3号胶囊中，装填量为每胶囊194mg，由此获得含有80mg法舒地尔盐酸盐(以无水法舒地尔盐酸盐的重量计)的缓释口服制剂。实施例5按照与实施例1基本上相同的方式制备缓释包衣颗粒，所不同的是使用11.4g硬脂酸镁代替滑石，乙基纤维素的量改成11.4g，乙醇的体积改成285ml并且将参考实施例1生产的药心的量改成190g，由此获得缓释包衣颗粒。每个颗粒的颗粒直径为600至1,000μm。将所获得的缓释包衣颗粒装填到3号胶囊中，装填量为每胶囊167mg，由此获得含有80mg法舒地尔盐酸盐(以无水法舒地尔盐酸盐的重量计)的缓释口服制剂。实施例6
按照与实施例2基本上相同的方式制备缓释包衣颗粒，所不同的是使用以下条件。将33g枸橼酸三乙酯和100g硬脂酸镁添加到333gAquacoat中，并且将所得的混合物用350ml蒸馏水稀释，由此制备涂布分散液。使用如此制备的涂布分散液代替实施例2中所用的涂布分散液。另外，造粒机中的空气温度为70℃(代替实施例2中的50℃)并且涂布分散液的喷洒速率为2ml/min(代替实施例2中的5ml/min)。通过上述过程，获得喷涂颗粒。将所获得的喷涂颗粒在80℃下干燥12小时，由此获得缓释包衣颗粒，每个颗粒的颗粒直径为710至1,180μm。将所获得的缓释包衣颗粒装填到1号胶囊中，装填量为每胶囊340mg，由此获得含有80mg法舒地尔盐酸盐(以法舒地尔盐酸盐半水合物的重量计)的缓释口服制剂。实施例7按照与实施例1基本上相同的方式制备缓释包衣颗粒，所不同的是使用以下条件。将1.5g Eudragit RLPO和13.5g Eudragit RSPO溶于250ml乙醇中，由此获得一溶液。将45g滑石分散于所获得的溶液，由此制备涂布分散液。使用如此制备的涂布分散液代替实施例1中所用的涂布分散液。通过上述过程，获得缓释包衣颗粒，每个颗粒的颗粒直径为600至1,000μm。将所获得的缓释包衣颗粒装填到3号胶囊中，装填量为每胶囊194mg，由此获得含有80mg法舒地尔盐酸盐(以无水法舒地尔盐酸盐的重量计)的缓释口服制剂。实施例8重复与实施例2基本上相同的方式制备缓释包衣颗粒，所不同的是使用以下条件。将2g TC-5R溶于50ml水和乙醇的混合物(水/乙醇体积比1/1)，由此获得一溶液。使用如此制备的溶液作为涂布溶液，代替实施例2所用的涂布分散液。另外，涂布溶液的喷洒速率为3ml/min(代替实施例2中的5ml/min)。通过上述过程，获得包衣颗粒A，每个颗粒的颗粒直径为600至850μm并且含有50wt％的法舒地尔盐酸盐(以法舒地尔盐酸盐半水合物的重量计)(此后，包衣颗粒A简单称作＂颗粒A＂)。
另一方面，按照与实施例2基本上相同的方式制备缓释包衣颗粒，所不同的是使用以下条件。将2.25g Eudragit RLPO和20.25gEudragit RSPO溶于375ml乙醇，由此获得一溶液。将67.5g滑石分散于所获得的溶液中，由此制备涂布分散液。使用如此制备的涂布分散液代替实施例2中所用的涂布分散液。通过上述过程，获得缓释包衣颗粒B，每个颗粒的颗粒直径为600至1,000μ且含有35wt％法舒地尔盐酸盐(以法舒地尔盐酸盐半水合物的重量计)(此后，缓释包衣颗粒B简单称作＂颗粒B＂)。
将32g上述获得的颗粒A和183g上述获得的颗粒B(其中重量以法舒地尔盐酸盐半水合物的重量计分别相当于2重量份和8重量份)均匀混合，由此获得混合的颗粒。将215mg所获得的混合颗粒装填到2号胶囊，由此获得含有80mg法舒地尔盐酸盐(以法舒地尔盐酸盐半水合物的重量计)的缓释口服制剂。实施例9按照与实施例2基本上相同的方式制备缓释包衣颗粒，所不同的是用300g参考实施例3生产的药心代替参考实施例2生产的药心，将乙基纤维素的量改成18g并且滑石的量改成18g，由此获得缓释包衣颗粒，每个颗粒的颗粒直径为850至1,180μm。将所获得的缓释包衣颗粒装填到3号胶囊中，装填量为每胶囊143mg，由此获得含有80mg法舒地尔盐酸盐(以法舒地尔盐酸盐半水合物的重量计)的缓释口服制剂。实施例10将18g乙基纤维素溶于306ml乙醇中，由此获得一溶液。将90g滑石分散于所获得的溶液中，由此制备涂布分散液。使用所获得的涂布分散液，按如下方式给400g参考实施例3生产的药心涂布乙基纤维素和滑石。即将400g参考实施例3生产的药心装入SFC-MINI型滚筒式流化床造粒机(Freund Industrial Co.，Ltd.制造和销售，日本)，其装配有喷洒器。将涂布分散液装入造粒机的喷洒器中。使参考实施例3生产的药心在造粒机中流化，流化条件为其中空气温度为40℃，流化的空气流速为0.3m3/min，狭缝空气流速为0.3m3/min且转子的转速为800rpm，同时将涂布分散液喷洒到药心的流化床中，其中喷洒速率为8ml/min且喷洒的空气压力为2kg/cm2，以便药心包覆乙基纤维素和滑石，由此获得缓释包衣颗粒，每个颗粒的颗粒直径为850至1,180μm。将所获得的缓释包衣颗粒装填到3号胶囊中，装填量为每胶囊158mg，由此获得含有80mg法舒地尔盐酸盐(以无水法舒地尔盐酸盐的重量计)的缓释口服制剂。实施例11按照与实施例10基本上相同的方式制备缓释包衣颗粒，所不同的是将乙基纤维素的量改成20g，滑石的量改成100g且乙醇的体积改成340ml，由此获得缓释包衣颗粒，每个颗粒的颗粒直径为850至1,180μm。将所获得的缓释包衣颗粒就此进行包装，作为颗粒缓释口服制剂，包装量为每包装163mg。获得含有80mg法舒地尔盐酸盐(以法舒地尔盐酸盐半水合物的重量计)的缓释口服制剂。对比实施例1重复与实施例1基本上相同的过程来生产缓释包衣颗粒，所不同的是不使用滑石，由此获得包衣颗粒，每个颗粒的颗粒直径为600至1,000μm。将所获得的包衣颗粒装填到2号胶囊中，装填量为每胶囊200mg，由此获得含有法舒地尔盐酸盐的口服胶囊制剂。对比实施例2重复与实施例2基本上相同的过程来生产缓释包衣颗粒，所不同的是使用通过将3g Eudragit RLPO和27g Eudragit RSPO溶于500ml乙醇而获得的涂布溶液，代替实施例2中使用的涂布分散液，由此获得包衣颗粒，每个颗粒的颗粒直径为600至1,000μm。将所获得的包衣颗粒装填到2号胶囊中，装填量为每胶囊200mg，由此获得含有法舒地尔盐酸盐的口服胶囊制剂。对比实施例3重复与实施例6基本上相同的过程来生产缓释包衣颗粒，所不同的是不使用硬脂酸镁，将枸橼酸三乙酯的量改成33.5g并且将蒸馏水的体积改成300ml，由此获得包衣颗粒，每个颗粒的颗粒直径为600至1,000μm，将所获得的包衣颗粒装填到2号胶囊中，装填量为每胶囊200mg，由此获得含有法舒地尔盐酸盐的口服胶囊制剂。对比实施例4重复与实施例6基本上相同的过程来生产缓释包衣颗粒，所不同的是使用通过将172.5g滑石分散在由11.5g Eudragit RSPO溶于400ml乙醇所获得的溶液中而得到的分散液作为涂布分散液，由此获得包衣颗粒，每个颗粒的颗粒直径为600至1,000μm。将所获得的包衣颗粒装填到2号胶囊中，装填量为每胶囊200mg，由此获得含有法舒地尔盐酸盐的口服胶囊制剂。对比实施例5将80g无水法舒地尔盐酸盐、360g D-甘露糖醇、28g NS-300、12gHPC-L、120g AVICEL PH301、4g ADOSOLIDER101和3.2g硬脂酸镁彼此混合，然后通过干造粒机Roller Compactor Mini(Freund Indus-trial Co.，Ltd.制造和销售，日本)压模，由此获得粒剂。将所获得的粒剂过筛，由此收集具有预定粒度的粒剂。将所收集的粒剂与4.8g硬脂酸镁混合，并且将所得的用于片剂化的粒剂装入CP-12型旋转压片机(Kikusui Seisakusho Ltd.制造和销售，日本)中并且进行压片，由此获得未包衣的片剂，每个片剂的重量为153mg。
将19.6g TC-5RW和2.8g乙基纤维素溶于375ml纯化水与乙醇的混合物中(纯化水∶乙醇＝1∶4(体积比))由此获得一溶液。然后，将5.6g氧化钛(锐钛矿型)分散于所获得的溶液中，由此获得涂布分散液。使用所获得的涂布分散液，将上述的未包衣片剂按如下方式进行包衣。即将片剂装入DRC-300型涂布机(POWREX CORPORATION制造和销售，日本)，其装配有喷洒器。将涂布分散液装入涂布机的喷洒器中。使上述未包衣的片剂在涂布机中流化，所矗条件为其中空气温度80℃，空气流速1.2m3/min，同时将涂布分散液喷洒到未包衣片剂的流化床中以涂布未包衣片剂，由此获得包衣片剂。
随后，按如下方式给所获得的包衣片剂在涂布机中进行抛光处理。将大约0.13g Polishing WAX 103装入涂布机，并且将片剂在涂布机中滚动30分钟同时将加热的空气(温度60℃)送入涂布机中。然后，停止送入加热空气，但让片剂继续滚动另外30分钟，由此获得片剂，每个片剂的重量为160mg。
此外，重复与上述基本上相同的过程，所不同的是使用82.2g的法舒地尔盐酸盐半水合物(即，以无水法舒地尔盐酸盐的重量计80g)代替无水法舒地尔盐酸盐，由此获得片剂，每个片剂的重量为160.6mg。对比实施例6将822g法舒地尔盐酸盐半水合物、3078g D-甘露糖醇和1,000g玉米淀粉装入装配有喷洒器的FLO-15型流化床造粒机中(FreundIndustrial Co.，Ltd.制造和销售，日本)，然后使其在造粒机中流化，同时将HPC-L的水溶液(将120g HPC-L溶于2480g纯化水而获得)喷洒到(通过顶部喷洒方法)喷洒器的流化床中，由此获得微粒。将所获得的微粒在造粒机中干燥。将所获得的干燥微粒与120g Primojel(作为崩解剂)和60g硬脂酸镁(asa润滑剂)混合，由此获得片剂化用的微粒。将所获得的片剂化用的微粒装入CP-12型旋转压片机(KikusuiSeisakusho Ltd.制造和销售，日本)并且进行压片，由此获得未包衣的片剂，每个片剂的重量为130mg。
将220g TC-5RW溶于3600ml纯化水，由此获得一溶液，并且将60g氧化钛分散于所获得的溶液中，由此获得涂布分散液。使用该涂布分散液，将上述获得的未包衣片剂按如下方式进行包衣。即将未包衣的片剂装入DRC-650型涂布机中(POWREX CORPORATION制造和销售，日本)，其装配有喷洒器。将涂布分散液装入涂布机的喷洒器中。
使上述获得的未包衣片剂在涂布机中流化，流化条件为其中的空气温度为80℃和空气流速为6m3/min，同时将涂布分散液喷洒到未包衣片剂的流化床中，以便将未包衣片剂的包衣，由此获得包衣片剂。
随后，将所获得的包衣片剂按如下方式在涂布机中进行抛光处理。将大约1.3g Polishing WAX 103装入涂布机，并且将片剂在涂布机中滚动30分钟同时将加热的空气(温度60℃)送入涂布机中。然后，停止送入加热空气，但让片剂继续滚动另外30分钟，由此获得片剂，每个片剂的重量为137mg。
此外，重复与上述基本上相同的过程，所不同的是使用800g的无水法舒地尔盐酸盐代替法舒地尔盐酸盐半水合物，由此获得片剂，每个片剂的重量为136.5mg。实验例1按照日本药典第13版中所述的溶解试验方法2(浆式方法)，对实施例1至11的缓释口服制剂、对比实施例1至4的口服胶囊剂和对比实施例5和6生产的片剂各自进行溶解试验，以测定活性成分从制剂中的溶解率。下面解释试验用的方法。在以下的解释中，活性成分的量按无水法舒地尔盐酸盐的重量定义。也就是说，如上所述，当使用法舒地尔盐酸盐水合物作为活性成分时，要将等摩尔量的无水法舒地尔盐酸盐的重量作为活性成分的量。
使用DT-610型溶解试验装置(其为日本Spectroscopic Co.，Ltd.制造和销售，并且符合日本药典)进行溶解试验。
使用蒸馏水(通过在减压条件下超声处理(使用吸气器)10分钟进行脱气)作为溶解介质。
首先，将900ml溶解介质添加到溶解试验装置的容器中，并且将溶解介质的温度维持在37±0.5℃。
接下来，将浆片连接到装置上，并且将上述制剂的样品放入沉降器中，并且让其沉向容器底部的中央(对实施例11生产的缓释口服制剂来说，让163mg(相当于一剂量)的制剂直接沉向容器底部的中央)。在样品到达容器底部之后立即开始旋转浆片，将浆片转速调整至每分钟100±4转。在随后的步骤中，盖上容器开口，以防止溶解介质蒸发。
在溶解试验开始之后(即在浆片开始旋转之后)的1、2、3、4、6、8、10、12、15和20小时的时候，从容器中收集10ml从制剂中释放的含活性成分的溶解介质(此后，称作＂溶有活性成分的溶液＂)，收集的位置为溶解介质表面浆片顶部之间的中间位置，并且距离容器内壁10mm。在收集完溶有活性成分的溶液之后立即将10ml加热至37±0.5℃的蒸馏水仔细添加到容器中，由此补偿从容器中取出的溶解介质。使用薄膜过滤器(Omunipore membrane Milex LH(直径25mm，孔度0.5μm)，日本Milipore Co.，Ltd制造和销售)过滤所收集的溶有活性成分的溶液并且将所得滤液用作样品溶液将从溶解试验开始之后1、2、3、4、6、8、10、12、15和20小时的时候分别收集的溶有活性成分的溶液中制备的样品溶液分别称作＂第1份、第2份、…第10份样品溶液＂。
除上述操作外，通过将80mg的标准法舒地尔盐酸盐(仔细称量过的)溶解于蒸馏水中，接着将该法舒地尔盐酸盐水溶液的体积调整至1,000ml，制备标准法舒地尔盐酸盐溶液。对样品溶液和标准法舒地尔盐酸盐溶液，测定275nm下的吸光度(此后简单称作＂吸光度＂)。
通过下式计算收集第1份样品溶液时(即在溶解试验开始后1小时的时候)活性成分基于制剂中原来所含活性成分重量的溶解率(％)(此后简单称作＂溶解率＂)收集第1份样品溶液时的溶解率(％)＝100×{ms×A1÷(As×1000÷900)÷mt}其中mt制剂原来含有的活性成分的总重量；ms制备标准溶液用的活性成分的重量；A1第1份样品溶液的吸光度；且As标准溶液的吸光度。
此外，可以根据下式计算在收集第i份样品溶液(i表示2至10的整数)时活性成分基于制剂中原来所含活性成分重量的溶解率(％)，即在溶解试验开始后第ti小时时候的溶解率(％)溶解试验开始后第ti小时时候的溶解率(％)=100×{ms×(Ai+Σj=1i-1Aj×10÷900)÷(As×1000÷900)÷mt}]]>其中mt制剂原来含有的活性成分的总重量；ms制备标准溶液用的活性成分的重量；Ai第i份样品溶液的吸光度；As标准溶液的吸光度；且Σj=1i-1Aj:]]>第1份样品溶液至第(i-1)份样品溶液吸光度的和。
将上述的试验重复六次，并且确定溶解试验开始后i小时的时候获得的溶解率的平均值。
结果见表1。
表1
*各缓释颗粒包衣中的不溶性辅助材料重量比是按照假设包衣基质材料的重量为1给出的。
**显示的是B颗粒中的不溶性辅助材料比，因为A颗粒不含不溶性辅助材料。
***对比实施例5和6的制剂中不含缓释颗粒，尽管对比实施例5和6的每种制剂是涂有含不溶性辅助材料涂层的片剂。
如表1所示，对实施例1至11生产的本发明的各个缓释制剂来说(其每种都含有缓释包衣颗粒，所说的颗粒具有含不溶性辅助材料的包衣)，试验开始后3、6和15小时的时候从制剂中释放的活性成分的量分别为5-35wt％、35-65wt％和70wt％或更多。
另一方面，关于对比实施例1至3生产的各个胶囊剂(其每种都含有包衣颗粒，所说的包衣不含不溶性辅助材料)，在试验开始之后3小时的时间内，制剂中便很快释放了50wt％或更多的活性成分。
对于对比实施例4生产的胶囊剂，尽管该制剂含有包衣颗粒并且包衣中含有不溶性辅助材料，但活性成分的释放量是相当低的。其释放量低的原因是包衣中所含的不溶性辅助材料的量太大。
此外，对比实施例5和6生产的各个制剂是涂布有含不溶性辅助材料涂层的片剂；然而，这些每种制剂不含有缓释包衣颗粒。与对比实施例1至3的胶囊剂情况一样，在对比实施例5和6中，在试验开始之后3小时的时间内，活性成分便很快被释放出来。
由上可显而易见，为控制含有法舒地尔盐酸盐或其水合物作为活性成分的制剂中的活性成分的释放，制剂中含有缓释包衣颗粒且所说的包衣含有不溶性辅助材料是必要的。实验例2为评价本发明缓释口服制剂在消化道下部(其中消化道的内液量较少)的缓释活性成分的能力，使用少量的溶解介质进行溶解试验。该溶解试验的方法如下解释。在下面的解释中，活性成分的量按无水法舒地尔盐酸盐定义。即如上所述，当使用法舒地尔盐酸盐水合物作为活性成分时，要将等摩尔量的无水法舒地尔盐酸盐的重量作为活性成分的量。
溶解试验所用的装置包括贮器、恒流泵和小室(下面将分别描述)，其中贮器、恒流泵和小室是按此顺序连接的，以便贮器中的溶解介质可以被恒流泵引入小室中。
贮器Terumo注射器SS-10S(内体积10ml，Terumo Corp.，制造和销售，日本)恒流泵230P型泵(能够以极慢的流速转移液体)(KD ScientificInc制造和销售，USA)(以下简单称作“泵”)。
小室将Terumo注射器SS-01P(内体积1ml)(Terumo Corp.，制造和销售，日本)的圆柱体部分切割成长度23mm的圆柱体。向获得的圆柱体的每端塞入垫片(具体说，装在上述注射器活塞前端的橡胶垫)，以便流过垫片之间的距离为15.5mm，由此形成一体积大约为0.5ml的空间(两垫片之间)。将如此获得的两个端部插入有两个垫片的圆柱体作为小室使用。
对上述的每个垫片来说，在其中心形成一透孔，并且在垫片的透孔中分别插入两个转移液体用的有机硅管(长度1℃m，内径1mm，外径3mm)。
将两个有机硅管其中之一与泵连接，以便通过泵能够将溶解介质从一个有机硅管中引入，且能够从没有与泵相连的另一个有机硅管中将引入的溶解介质从小室中排出。此后“从小室中排出”是指“通过没有与泵相连的有机硅管中从小室中排出”。
将如此获得的溶解试验装置放入室温为37±0.5℃的恒温屋中。根据日本药典第13版描述的溶解试验的方法3(流过小室法(flow-through cell method))进行溶解试验。
将两张圆形滤纸(每张直径6mm)和183mg实施例2生产的缓释包衣颗粒(装入胶囊之前)放入溶解试验装置的小室中，以便颗粒放在两张滤纸张之间。使用圆形滤纸来防止颗粒从小室中流出。
将溶解介质(蒸馏水，37℃)放入贮器中，并且通过泵以0.4ml/hr的流速转移和引入小室中(含本发明的缓释包衣颗粒)。在从开始引入溶解介质到溶解介质开始引入之后1小时的期间，将从小室中排出的所得的溶液收集在一10ml烧瓶中(即，进行1小时的取样)，所说的该所得溶液含有从制剂中释放出的活性成分(此后称作＂溶有活性成分的溶液＂)。连续进行与上所述相同的溶有活性成分的溶液1小时取样，总共进行20次。将使用0.4ml/hr溶解介质通过20次1小时取样获得的各个获得量很少的20份溶有活性成分的溶液分别稀释至10ml，并且将各个所得的稀释的溶有活性成分的溶液再稀释100倍，由此获得20份样品溶液。
此后，将自溶解试验开始以后直至溶解试验开始之后i小时的(i-1)小时的期间内收集的溶有活性成分的溶液所制备的样品溶液称作第i份样品溶液＂(其中i表示整数1-20)。
精确称量80mg标准法舒地尔盐酸盐并且溶于蒸馏水，以便所得溶液体积为100ml。将1ml所获得的溶液稀释100倍，由此获得法舒地尔盐酸盐标准溶液。测定各个样品溶液和标准溶液在275nm波长下的吸光度(此后简单称作＂吸光度＂)。
根据下式计算在为获得溶有活性成分的溶液(用于制备第i份样品溶液)的1小时取样结束时，溶解的活性成分基于制剂原来所含活性成分重量的重量百分比(％)(此后简单称作＂溶解率＂)。
为获得溶有活性成分的溶液(用于制备第i份样品溶液)的1小时取样结束时，溶解的活性成分基于制剂原来所含活性成分重量的溶解率(wt％)=100×{(ms×Σj=1iAj)÷(As×10)}÷mt]]>其中字符的含义如下mt制剂原来含有的活性成分的总重量；ms用于制备标准溶液的活性成分的重量；As标准溶液的吸光度；且Σj=1iAj:]]>吸光度第1至第i份样品溶液吸光度的和。
所得的计算结果示于表2(见＂使用少量溶解介质的溶解试验＂项)。
为比较，表2还显示了根据浆式方法(见＂浆式法＂项)测试实施例2生产的缓释胶囊剂的溶解试验(参见实验例1)的结果。
表2
表2说明，在其中仅使用少量溶解介质的情况下，本发明缓释口服制剂的活性成分所显示的缓释能力与在操作大量(900ml)溶解介质的情况下所显示的缓释能力大约相同。
这意味着本发明的缓释口服制剂中可释放出令人满意量的活性成分，即使是在消化道的下部(其中消化道的内液量较少)。因此，上述实验例的结果证明了本发明的缓释口服制剂是有利的。实验例3将实施例2生产的缓释包衣颗粒装填至用于大鼠的微胶囊中(直径约2mm，长约8mm)，由此获得大鼠用的缓释胶囊剂，其中缓释包衣颗粒的使用量相当于大约1.5mg无水法舒地尔盐酸盐。
给预先绝食的大鼠口服施用所获得的胶囊剂和0.5ml水。在施用后的固定时间点，分别从大鼠中抽取血液样品并且通过上述HPLC法测定各个血液样品中的法舒地尔盐酸盐1-羟基衍生物(此后简单称作＂活性代谢物＂)的浓度。


图1显示了从大鼠中所抽取的血液中活性代谢物浓度的变化(随时间的流逝)。
从图1明显看出，当口服施用实施例2生产的缓释制剂时，活性代谢物在血液中的浓度可长时间地维持在所需的范围内。实验例4重复与实施例3基本上相同的过程；除使用实施例3生产的缓释包衣颗粒代替实施例2生产的缓释包衣颗粒。
图2显示了从大鼠中所抽取的血液中活性代谢物浓度的变化(随时间的流逝)。
从图2明显看出，当口服施用实施例3生产的缓释制剂时，活性代谢物在血液中的浓度可长时间地维持在所需的范围内。实验例5重复与实施例3基本上相同的过程；除使用实施例4生产的缓释包衣颗粒代替实施例2生产的缓释包衣颗粒。
图3显示了从大鼠中所抽取的血液中活性代谢物浓度的变化(随时间的流逝)。
从图3明显看出，当口服施用实施例4生产的缓释制剂时，活性代谢物在血液中的浓度可长时间地维持在所需的范围内。实验例6重复与实施例3基本上相同的过程；除使用实施例8生产的缓释包衣颗粒代替实施例2生产的缓释包衣颗粒。
图4显示了从大鼠中所抽取的血液中活性代谢物浓度的变化(随时间的流逝)。
从图4明显看出，当口服施用实施例8生产的缓释制剂时，活性代谢物在血液中的浓度可长时间地维持在所需的范围内。实验例7重复与实施例3基本上相同的过程；除使用实施例10生产的缓释包衣颗粒代替实施例2生产的缓释包衣颗粒。
图5显示了从大鼠中所抽取的血液中活性代谢物浓度的变化(随时间的流逝)。
从图5明显看出，当口服施用实施例10生产的缓释制剂时，活性代谢物在血液中的浓度可长时间地维持在所需的范围内。实验例8重复与实施例3基本上相同的过程；除使用对比实施例3生产的包衣颗粒代替实施例2生产的缓释包衣颗粒。
图6显示了从大鼠中所抽取的血液中活性代谢物浓度的变化(随时间的流逝)。
从图6明显看出，当口服施用对比实施例3生产的缓释制剂时，活性代谢物在血液中的浓度快速而明显地增加，然后又快速而明显地降低，从而不可能使活性代谢物在血液中的浓度长时间地维持在所需的范围内。实验例9重复与实施例3基本上相同的过程；除使用对比实施例4生产的包衣颗粒代替实施例2生产的缓释包衣颗粒。
图7显示了从大鼠中所抽取的血液中活性代谢物浓度的变化(随时间的流逝)。
从图7明显看出，当口服施用对比实施例4生产的缓释制剂时，活性代谢物在血液中的浓度没有令人满意地增加，从而不可能使活性代谢物在血液中的浓度长时间地维持在所需的范围内。
实验例3至7的结果清楚说明了，当将本发明的缓释口服制剂口服施用给大鼠时，活性代谢物在血液中的浓度可长时间地保持在所需的范围内。据认为其原因如下。当口服施用本发明的缓释口服制剂时，可以长时间地从制剂中连续释放出所需量的活性成分，从而释放的活性成分可在大鼠消化道的全部区域内被吸收并且代谢成活性代谢物，并且活性代谢物也同样连续转移至大鼠的循环血中。
相反，就对比实施例3的制剂(实验例8)而言，实验例8的不令人满意结果的原因据认为如下。当口服施用对比实施例3生产的口服制剂时，活性成分从制剂中快速释放出来，从而活性代谢物在血液中的浓度快速增加。然而，活性成分的释放在短时间内便完成了。因此，活性代谢物在血液中的浓度又快速降低，从而不可能长时间地使血液中的浓度维持在所需的范围内。
此外，就对比实施例4的制剂(实验例9)而言，实验例9的不令人满意结果的原因据认为如下。当口服施用对比实施例4生产的口服制剂时，活性成分从制剂中的释放速率极慢，从而活性成分从制剂中的释放量不能令人满意，并因此消化道吸收的活性成分的量不能令人满意。结果，活性代谢物在血液中的浓度不能令人满意地增加。
由上清楚看出，为使得自法舒地尔盐酸盐的活性代谢物在血液中的浓度长时间地保持在所需的范围内，施用上述制剂形式的法舒地尔盐酸盐或其水合物是必要的，所说的制剂形式由上述方法测定显出上述的活性成分溶解率。
工业实用性通过使用本发明的缓释口服制剂，可以确保控制法舒地尔盐酸盐从制剂中的释放，从而可长时间地从制剂中连续释放出所需量的法舒地尔盐酸盐；并且可长时间地保持法舒地尔盐酸盐的作用。因此，可减少该制剂的施用次数，从而可以减轻摄取该制剂的患者的负担和可以改进施用该制剂的适应性。结果，可使法舒地尔盐酸盐的治疗效果可靠。因此，本发明的缓释口服制剂是极其有用的。
权利要求
1.一种缓释口服制剂，其含有选自法舒地尔盐酸盐及其水合物的至少一种活性成分，其中法舒地尔盐酸盐由下式表示 该制剂含有至少一个缓释包衣颗粒，该颗粒含有具有一表面的药心和在药心表面上形成的包衣，其中药心含有活性成分并且包衣含有包衣基质材料和不溶性辅助材料，所说的辅助材料是可药用的并且不溶于水或乙醇，通过日本药典第13版中描述的溶解试验方法2(桨式法)测定，该制剂显出以下的活性成分溶解率(1)，(2)和(3)(1)在溶解试验开始后3小时的时候，含在所说制剂中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量为基准，(2)在溶解试验开始后6小时的时候，含在所说制剂中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量为基准，(3)在溶解试验开始后15小时的时候，含在所说制剂中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量为基准。
2.根据权利要求1的缓释口服制剂，其中药心中所含的活性成分的量为制剂中所含活性成分重量的至少30wt％。
3.根据权利要求1的缓释口服制剂，其中药心中所含的活性成分的量为制剂中所含活性成分重量的基本上100wt％。
4.权利要求1的缓释口服制剂，其中包衣含有每重量份包衣基质材料0.5-10重量份不溶性辅助材料。
5.权利要求1的缓释口服制剂，其中不溶性辅助材料是选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氧化钛和轻质无水硅酸中的至少一种。
6.权利要求1的缓释口服制剂，其中包衣基质材料是乙基纤维素并且不溶性辅助材料是滑石。
7.权利要求1的缓释口服制剂，其中包衣基质材料是乙基纤维素并且不溶性辅助材料是硬脂酸镁。
8.权利要求1的缓释口服制剂，其中包衣基质材料是丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯氯化物的共聚物并且不溶性辅助材料是滑石。
9.一种缓释口服制剂，其含有选自法舒地尔盐酸盐及其水合物的至少一种活性成分，其中法舒地尔盐酸盐由下式表示 通过日本药典第13版中描述的溶解试验方法2(桨式法)测定，该制剂显出以下的活性成分溶解率(1)，(2)和(3)(1)在溶解试验开始后3小时的时候，含在所说制剂中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量为基准，(2)在溶解试验开始后6小时的时候，含在所说制剂中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量为基准，(3)在溶解试验开始后15小时的时候，含在所说制剂中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量为基准。
10.一种缓释口服制剂的评价方法，所说制剂含有选自法舒地尔盐酸盐及其水合物的至少一种活性成分，其中法舒地尔盐酸盐由下式表示 该评价是针对制剂缓释含在其中的法舒地尔盐酸盐的能力而进行的；所说的方法包括根据溶解试验方法对制剂进行测试，所说的测试提供与根据日本药典第13版中描述的溶解试验方法2(桨式法)进行标准测试获得的评价基本上相同的评价，并且依据以下活性成分溶解率(1)，(2)和(3)标准评测活性成分从制剂中的溶解性(1)在溶解试验开始后3小时的时候，含在所说制剂中的活性成分溶解了5-40wt％，以活性成分的初始重量为基准，(2)在溶解试验开始后6小时的时候，含在所说制剂中的活性成分溶解了35-70wt％，以活性成分的初始重量为基准，(3)在溶解试验开始后15小时的时候，含在所说制剂中的活性成分溶解了70wt％或70wt％以上，以活性成分的初始重量为基准。
全文摘要
本发明公开了一种缓释口服制剂,其含有选自法舒地尔盐酸盐及其水合物的至少一种活性成分,该制剂含有至少一个缓释包衣颗粒,该颗粒含有具有一表面的药心和在药心表面上形成的包衣,其中药心含有活性成分并且包衣含有包衣基质材料和特定的不溶性辅助材料,并且其中该制剂通过溶解试验测定可显出特定的活性成分溶解率。通过使用本发明的缓释口服制剂,可以确保控制法舒地尔盐酸盐从制剂中的释放,从而可长时间地从制剂中连续释放出所需量的法舒地尔盐酸盐;并且可长时间地保持法舒地尔盐酸盐的作用。因此,可减少该制剂的施用次数,从而可以减轻摄取该制剂的患者的负担和可以改进施用该制剂的适应性。本发明还公开了含该活性成分的缓释口服制剂的评价方法,该评价是针对缓释活性成分的能力而进行的。
文档编号A61K31/551GK1307476SQ99808009
公开日2001年8月8日 申请日期1999年8月4日 优先权日1998年8月10日
发明者杉智和, 西尾文秀 申请人:旭化成株式会社