一种药物组合物在制备治疗脓毒症药物中应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和冰片组合物在治 疗各种原因导致的内毒素血症引起的相关疾病的应用。
【背景技术】
[0002] 脓毒症是严重创（烧）伤、休克、外科大手术后常见的并发症，可进一步发展为脓 毒性休克、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。脓毒 症发生率高，全球每年有超过1800万严重脓毒症病例，美国每年有75万例脓毒症患者，并 且这一数字还以每年1.5%?8.0%的速度上升。脓毒症的病情凶险，病死率高，全球每天 约14, 000人死于其并发症，美国每年约21. 5万人死亡。据国外流行病学调查显示，脓毒症 的病死率已经超过心肌梗死，成为重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因。近年来， 尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，脓毒症的病死率仍高达30%? 70% (J. Clin. Invest. 2003,112 :460-467) 〇
[0003] 脓毒症的并发症是脓毒症病理生理各阶段过程中的临床表现，常见的并发症包括 休克、急性肺损伤（ALI)、急性呼吸窘迫综合症（ARDS)、深静脉血栓（DVT)形成、应激性溃 疡、代谢性酸中毒、弥漫性血管内凝血（DIC)直至多器官功能障碍综合征（MODS)。
[0004] 脓毒症的根本发病机制尚未明了，涉及到复杂的全身炎症网络效应、基因多态性、 免疫功能障碍、凝血功能异常、组织损伤以及宿主对不同感染病原微生物及其毒素的异常 反应等多个方面，与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关，脓毒症的发病机制仍需进 一步阐明。
[0005] 脓毒症可以由任何部位的感染引起，临床上常见于肺炎、腹膜炎、胆管炎、泌尿系 统感染、蜂窝织炎、脑膜炎、脓肿等。脓毒血症和感染性休克最常见的致病菌为革兰阴性细 菌（主要包括大肠埃希菌，克雷伯菌和铜绿假单胞菌）。近20年来，革兰阳性细菌（如葡萄 球菌，链球菌）感染不断上升，并已占全部病例约50%。重度脓毒症治疗指南一如既往的基 础治疗首先是需要利用抗生素控制感染源。
[0006] 脓毒症过程中的氧化应激通过脂质过氧化以及血浆中的抗氧化物反应出来，其中 的氧化损伤或许是导致细胞损伤、器官功能失调、机体死亡的重要原因。氧化剂使细胞产生 过氧化脂质，大量氧自由基作用于脂质使过氧化脂质升高，导致组织损伤。氧自由基导致线 粒体的肿胀、线粒体功能失调、脂质过氧化、呼吸作用的抑制以及线粒体抗氧化剂的耗竭。 氧化损伤中长时间暴露于NO导致细胞损伤，这种损伤以旁分泌或自分泌的形式进行，从而 抑制细胞的呼吸，导致血流分布不均匀，增加肠道的通透性，导致过氧化物的产生，缺血再 灌注导致肠道超氧化物岐化酶的产生，从而氧自由基水平增高，大量的过氧化物从一氧化 氮产生。一氧化氮生成增加意味着肠道损伤、肠道功能失调、细菌移位。
[0007] 天然免疫细胞（包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞等）通过表明的 模式识别受体（Pattern Recognition Receptor, PRR)识别病原相关分子模式（Pathogen Associated Molecular Pattern, PAMP)，包括脂多糖、肽聚糖、胞壁酸、鞭毛蛋白、脂磷壁酸 等各种细菌的细胞壁成分，能激活细胞内多条信号，使免疫细胞内转录因子（NF-κ B、API、 F〇s、c-Jun等）激活，导致大量细胞因子释放。固有层和粘膜包含大量的免疫细胞，包括T淋 巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、以及中性粒细胞。脓毒症状态下，这些细胞释放大 量的细胞因子，包括11^-13、11^-4、11^-6、几-10、正^￥和了呖-〇等。正^￥和了呖-〇可 以增加病理状态下肠粘膜上皮细胞的通透性。上皮内淋巴细胞分泌的IFN-Y是完全胃肠 外营养导致肠粘膜功能丧失的重要因素。IFN-Y导致iNOS的表达增加，特别是联合TNF-α 以及IL-I β时，这种作用更加明显。目前认为细胞因子增加 iNOS从而导致肠粘膜的通透 性增加。
[0008] 3_甲基-1-苯基_2_批唑琳_5_丽（依达拉奉，edaravone)作为一种新型 强效的自由基清除剂，可以清除羟自由基（· 0H)、一氧化氮自由基（NO ·)、过氧亚硝基 离子（ONOCT) (Chem Pharm Bull2004,52(2) :186-91 ;Redox Rep. 2002,7(4) :219-22. J PharmacolExpTher. 2007Jul ;322(1) :274-81),抑制细胞过氧化损伤，作为一种有效的神 经元保护剂（自由基清除剂）具有分布广、半衰期断、安全、毒性低等优点，为临床缺血性 脑卒中有效的一线治疗药物（中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2010版））。动物药效 表明，依达拉奉对LPS诱导的脓毒血症和CLP引发的脓毒症有明确疗效，能降低动物死亡 率，减少动物肺、肝等器官损伤（J PharmacolExpTherJOOSdOT(I) :74-82 ;ShocL 2009， 32(6) :586-92 JohokuJExp Med. 2011,223(4) :235-41;大连科学大学学报 2012,34(4): 343-347)。专利CN200510009561. 1也说明依达拉奉能降低LPS诱导动物死亡率，改善心肌 收缩力，降低氧化损伤。依达拉奉的结构式如下：
[0009]
【主权项】
1. 一种药物组合物在制备治疗内毒素血症引起的相关疾病的药物中的应用，所述的药 物组合物含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐和冰片。
2. 根据权利要求1所述组合的任一项应用，其特征在于所述3-甲基-1-苯基-2-吡唑 啉-5-酮或其药学上可接受的盐与冰片的重量比为10 : 1?1 : 10。
3. 根据权利要求6所述应用，其特征在于所述的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或 其药学上可接受的盐与冰片的重量比为4 : 1?1 : 4。
4. 根据权利要求7所述应用，其特征在于所述的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或 其药学上可接受的盐与冰片的重量比为4 : 1?2 : 1。
5. 根据权利要求6所述应用，其特征在于所述的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或 其药学上可接受的盐与冰片的重量比为10 : 1、4 : 1、2 : 1、1 : 2、1 : 4或1 : 10。
6. 根据权利要求1-5所述的应用，其特征在于，所述疾病包括全身炎症反应综合征、脓 毒症、重度脓毒症、脓毒性休克，以及脓毒症相关的弥漫性血管内凝血、急性肺损伤、急性呼 吸窘迫综合征或多器官衰竭综合征。
7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述疾病包括脓毒症、重度脓毒症、脓毒性 休克。
8. 根据权利要求1-5所述的应用，其特征在于所述的冰片为天然冰片。
9. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述的冰片为天然冰片。
【专利摘要】本发明涉及一种药物组合物在制备治疗内毒素血症引起的相关疾病的药物中的应用，所述的药物组合物含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐和冰片，所述疾病包括但不限于全身炎症反应综合征、脓毒症、重度脓毒症、脓毒性休克，以及脓毒症相关的弥漫性血管内凝血、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭综合征。
【IPC分类】A61K31-4152, A61K31-045, A61P31-00, A61P29-00, A61P11-00
【公开号】CN104546832
【申请号】CN201310474253
【发明人】张正平, 杨士豹, 华垚, 陈荣, 王鹏, 龚兆龙
【申请人】烟台益诺依生物医药科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月12日
【公告号】WO2015051695A1