，在所提供的制剂中的丝氨酸、脯氨酸或谷氨酸盐稳定剂的 浓度优选高达约150mM。
[0067] 丝氨酸、脯氨酸和谷氨酸盐购自商业供应商。
[0068] 在其中稳定剂包括表面活性剂和谷氨酸盐的实施方式中，本发明的制剂可以包括 约0· 01至约0· 05% w/v的聚山梨醇酯或泊洛沙姆表面活性剂；约25至约50mg/ml的依那 西普；高达150mM的谷氨酸盐；小于约6wt %的鹿糖；任选地高达约IOOmM的NaCl ;约1至 约30mM的磷酸钠，以及其中该制剂具有pH6. 0至约pH7. 0,更优选约6. 0至约6. 6,以及最 优选约6. 3至约6. 5。
[0069] 在其中稳定剂包括表面活性剂和丝氨酸的实施方式中，本发明的制剂可以包括约 0· 01至约0· 05% w/v的聚山梨醇酯或泊洛沙姆表面活性剂；约25至约50mg/ml的依那西 普；小于约150mM的丝氨酸；约0. 5至约3wt%的鹿糖；约1至约30mM的磷酸钠，并且其中 该制剂具有pH 6. 0至约pH 7. 0,且更优选约6. 0至约6. 6,以及最优选约6. 3至约6. 5。
[0070] 在其中稳定剂包括脯氨酸的实施方式中，本发明的制剂可以包括约0.01至约 0. 05% w/v的聚山梨醇酯或泊洛沙姆表面活性剂；约25至约50mg/ml的依那西普；小于约 150mM的脯氨酸；约0. 5至约3wt%的鹿糖；约1至约30mM的磷酸钠，约15至约IOOmM的 NaCl;并且其中该制剂具有pH 6.0至约pH 7.0,且更优选约6.0至约6. 6,以及最优选约 6. 3 至约 6. 5。
[0071] 包括丝氨酸、脯氨酸或谷氨酸盐的根据本发明的依那西普制剂优选以以下的!^时 的SEC分析为特征：约80至约95wt%的单体含量；小于约4wt%的（多种）聚集体含量； 和少于约8wt%的片段3含量。
[0072] 在包含用于稳定的丝氨酸、脯氨酸或谷氨酸盐的制剂中，该制剂更优选特征在 于：
[0073] (a)大于约90、91、92、93、94、95、96或97wt%的单体含量；和小于约3、2或lwt% 的（多种）聚集体含量的T 4时的SEC分析；以及
[0074] (b) T2时的HIC分析，其中由HIC色谱的峰1表示的组合物的量为小于约3、2或 lwt% ;由HIC色谱的峰2表示的组合物的量大于80、81、82、83、84或85￥七％;以及由！11〇 色谱的峰3表示的组合物的量小于约20、19、18、17、16、15、14或13wt % ;以及
[0075] (C)T4时的HIC分析，其中由HIC色谱的峰1表示的组合物的量小于约3、2或 lwt% ;由HIC色谱的峰2表示的组合物的量大于80、81、82、83、84或85￥七％;以及由！11〇 色谱的峰3表示的组合物的量小于20、19、18、17、16、15、14或13wt%。
[0076] 在下面的实施例中定义术语"SEC"、"T2"、"T4"、"HIC"、"单体含量"、"（多种）聚集 体"和"片段3"、"峰1"、"峰2"和"峰3"。
[0077] 包含用于稳定的表面活性剂加丝氨酸、脯氨酸或谷氨酸盐的特别优选的制剂优选 以具有如下!\或T 2时的HIC分析为特征，其中由HIC色谱的峰1表示的组合物的量小于约 1%;由HIC色谱的峰2表示的组合物的量大于约95wt. %，并且最优选大于约99wt%;并且 由HIC色谱的峰3表示的组合物的量小于约Iwt %。
[0078] 利用使依那西普稳定的表面活性剂加丝氨酸、脯氨酸和/或谷氨酸盐的进一步优 选的制剂包括约50mg/ml的依那西普；小于约150mM的丝氨酸、脯氨酸或谷氨酸盐，并且最 优选谷氨酸盐；约〇至3%的蔗糖；约1至30mM磷酸缓冲液，并且具有约6. 0至6. 6的pH ; 并且特征在于：大于约97wt%的单体含量和小于约lwt%的（多种）聚集体含量的1\时 的SEC分析；T 2时的HIC分析，其中由HIC色谱的峰1表示的组合物的量小于约3wt% ;由 HIC色谱的峰2表示的组合物的量大于约82wt% ;以及由HIC色谱的峰3表示的组合物的 量小于约15wt% ;以及T4时的HIC分析，其中由HIC色谱的峰1表示的组合物的量小于约 2wt% ;由HIC色谱的峰2表示的组合物的量大于约84wt% ;并且由HIC色谱的峰3表示的 组合物的量小于约13wt%。
[0079] 进一步优选的由谷氨酸盐稳定的依那西普制剂包括：约0. 01至约0. 05% w/v的 聚山梨醇酯或泊洛沙姆表面活性剂；约50mg/ml的依那西普；约120mM的谷氨酸盐；约1% 的蔗糖，以及约25mM的磷酸盐；具有约6. 3至约6. 5的pH，并表现出上面提及的SEC和HIC 分析特性。
[0080] 虽然本发明不排除使用精氨酸，然而根据本发明的包含约0.01至约0.05% w/v的 聚山梨醇酯或泊洛沙姆表面活性剂；加上用于额外的稳定化的丝氨酸、脯氨酸和/或谷氨 酸盐的依那西普制剂优选不含或基本上不含精氨酸。
[0081] II.用表面活件剂加金属离子稳定化的依那西普
[0082] 在另一个实施方式中，本发明提供包括依那西普、约0. 01至约0. 05% w/v的聚山 梨醇酯或泊洛沙姆表面活性剂；以及抑制依那西普的不稳定性、聚集和/或片段化的稳定 剂的稳定化的含水药物组合物，其中该稳定剂包括使稳定化的金属离子。
[0083] 据认为，如钙、镁、和锌的金属离子减少依那西普以不希望的三元或四元复合物的 方式相结合的倾向，并因此减少依那西普的聚集。据认为，聚集的减少持续很长一段时间， 例如两年或超过两年。不希望受限于特定的理论，据认为由于金属可以结合至配体的正确 几何结构发生的天然态，因此金属离子能够稳定含有依那西普的含水药物组合物。这样做 时，存在天然态的净稳定。一旦蛋白质展开，该结合位点丢失，并且变性状态在自由能方面 相对未受影响。结果是构象的净稳定，从而提高长期储存。此外，金属结合也可提高蛋白质 的胶体稳定性，导致聚集降低和溶解度增加。金属离子的稳定化作用可以不限于减少聚集 体，也可能涉及制剂中的依那西普单体的不稳定性的其它方面。
[0084] 在优选的实施方式中，金属离子选自钙、镁、锌以及它们的组合。在甚至更优选的 实施方式中，钙、镁和锌分别作为氯化钙、氯化镁和氯化锌提供。
[0085] 本发明的药物组合物可以通过组合纯化的依那西普、约0. 01至约0. 05% w/v的聚 山梨醇酯或泊洛沙姆表面活性剂；和金属离子来制备。另外，根据需要可以添加缓冲液、张 力调节剂和额外的赋形剂以及其他常用的非活性成分。为简单起见，在后面的说明书中更 充分地讨论这些。本领域的普通技术人员应该理解可以以任何适当的顺序组合待纳入组合 物的各种组分。例如，可以首先、中间或最后添加缓冲剂，并且也可以首先、中间或最后添加 张力调节剂。本领域的普通技术人员也应该理解一些这些化学物质在某些组合中可能不相 容，因此相应地，很容易用具有类似性质但在相关的混合物中相容的不同化学物质代替。
[0086] 在优选的实施方式中，在所提供的制剂中的金属离子的浓度优选为约ImM至 0. 5M，更优选大约ImM至约IOOmM,更优选约2mM至约20mM,并且还更优选约2至10mM。
[0087] 金属离子源购自商业供应商。
[0088] 在利用表面活性剂加氯化钙稳定化的实施方式中，本发明的依那西普制剂可以包 括约〇· 01至约〇· 05% w/v的聚山梨醇酯或泊洛沙姆表面活性剂；约25至约50mg/ml的依 那西普；高达约5mM的氯化钙；任选地约0. 5至6wt %的鹿糖或海藻糖；任选地约0至IOOmM 的NaCl ;任选地高达约IOmM的木糖醇；约1至约30mM的磷酸钠；其中该组合物具有约6. 0 至约7. 0,更优选为约6. 0至约6. 6以及最优选约6. 3至约6. 5的pH。
[0089] 在利用氯化镁稳定化的实施方式中，本发明的依那西普制剂可以包括约0. 01至 约0. 05% w/v的聚山梨醇酯或泊洛沙姆表面活性剂；约25至约50mg/ml的依那西普；约 ImM至约20mM的氯化镁；任选高达约6wt%的鹿糖；约25至150mM的NaCl ;约1至约30mM 的磷酸钠；其中该组合物具有约6. 0至约7. 0,更优选为约6. 0至约6. 6并且最优选约6. 3 至约6. 5的pH。
[0090] 用金属离子稳定化的组合物优选以具有如TT2时的SEC分析为特征：约80wt%至 约95wt %的单体含量；小于约4wt%的（多种）聚集体含量的T2时的SEC分析；和少于约 8wt%的片段3含量的T 2时的SEC分析。
[0091] 更优选地根据本发明的包含使稳定化的金属离子的依那西普制剂的特征在于：
[0092] (a)大于约90、91、92、93、94、95、96或97wt%的单体含量；和小于约3、2或lwt% 的（多种）聚集体含量的T 4时的SEC分析；以及
[0093] (b) T2时的HIC分析，其中由HIC色谱的峰1表示的组合物的量为小于约3、2或 lwt% ;由HIC色谱的峰2表示的组合物的量大于80、81、82、83、84或85￥七％;以及由！11〇 色谱的峰3表示的组合物的量小于约20、19、18、17、16、15、14或13wt % ;以及
[0094] (C)T4时的HIC分析，其中由HIC色谱的峰1表示的组合物的量小于约3、2或 lwt% ;由HIC色谱的峰2表示的组合物的量大于80、81、82、83、84或85￥七％;以及由！11〇 色谱的峰3表示的组合物的量小于20、19、18、17、16、15、14或13wt%。
[0095] 包含用于稳定化的表面活性剂加金属离子的本发明的依那西普制剂更优选以具 有如下T4* T 2时的HIC分析为特征，其中由HIC色谱的峰1表示的组合物的量小于约1 %; 由HIC色谱的峰2表示的组合物的量大于约95wt%并且最优选大于约99wt% ;并且由HIC 色谱的峰3表示的组合物的量小于约Iwt %。
[0096] 在下面的实施例中定义术语"SEC"、"T2"、"T4"、"HIC"、"单体含量"、"（多种）聚集 体"和"片段3"、"峰1"、"峰2"和"峰3"。
[0097] 用表面活性剂加氯化钙稳定化的优选的依那西普制剂包括：约0. 01至约0. 05% w/v的聚山梨醇酯或泊洛沙姆表面活性剂；约50mg/ml的依那西普；1至5mM的氯化钙；约 1至30mM的磷酸钠；约0至IOOmM的NaCl ;约0. 5%至5%的鹿糖或海藻糖或它们的组合； 且其中该组合物具有约6. 0至6. 6的pH并且特征在于：大于约97wt%的单体含量和小于 约lwt%的（多种）聚集体含量的T4时的SEC分析；T 2时的HIC分析，其中由HIC色谱的峰 1表示的组合物的量小于约4wt% ;由HIC色谱的峰2表示的组合物的量大于约82wt% ;以 及由HIC色谱的峰3表示的组合物的量小于约15wt% ;以及T4时的HIC分析，其中由HIC 色谱的峰1表示的组合物的量小于约2wt% ;由HIC色谱的峰2表示的组合物的量大于约 85wt% ;并且由HIC色谱的峰3表示的组合物的量小于约13wt%。
[0098] 用表面活性剂加氯化镁稳定化的优选的依那西普制剂包括：约0. 01至约0. 05% w/v的聚山梨醇酯或泊洛沙姆表面活性剂；约ImM至约20mM的氯化镁；任选地高达约6wt % 的蔗糖；约25至150mM的NaCl ;约1至约30mM的磷酸钠；其中该组合物具有约6. 0至6. 6 的pH并且其中该组合物的特征在于：大于约97wt%的单体含量和小于约Iwt%的（多种） 聚集体含量的T 4时的SEC分析；T 2时的HIC分析，其中由HIC色谱的峰1表示的组合物的 量小于约4wt%;由HIC色谱的峰2表示的组合物的量大于约85wt %;以及由HIC色谱的峰 3表示的组合物的量小于约14wt% ;以及T4时的HIC分析，其中由HIC色谱的峰1表示的 组合物的量小于约2wt% ;由HIC色谱的峰2表示的组合物的量大于约85wt% ;并且由HIC 色谱的峰3表示的组合物的量小于约14wt%。
[0099] 在使用表面活性剂加氯化钙用于稳定化的本发明的特别优选的实施方式中，具有 以上所提及的分析性质的稳定的依那西普制剂包括：约50mg/ml的依那西普；约2mM的氯 化钙；约15mM的磷酸钠；约75mM的氯化钠；以及约3wt%的鹿糖；其中该制剂具有约6. 3至 6. 5 的 pH。
[0100] 在使用表面活性剂加氯化镁用于稳定化的本发明的进一步优选的实施方式中，具 有以上所提及的分析性质的稳定化的依那西普制剂包括：约〇. 01至约〇. 05% w/v的聚山 梨醇酯或泊洛沙姆表面活性剂；约50mg/ml的依那西普；约IOmM的氯化镁；约15mM的磷酸 钠；约75mM的氯化钠；以及约3wt %的蔗糖；并且具有约6. 3至6. 5的pH。
[0101] 在下面的实施例中定义术语"SEC"、"T2"、"T4"、"HIC"、"单体含量"、"（多种）聚集 体"和"片段3"、"峰1"、"峰2"和"峰3"。
[0102] 虽然根据本发明的表面活性剂加上稳定化的金属离子的使用不排除使用精氨酸， 根据本发明的包括用于稳定化的金属离子的依那西普制剂优选不含或基本上不含精氨酸。
[0103] III.用表面活件剂加 h离子多元醇衍牛物赋形剂稳定化的依那西普
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