者一次给药或进行一系列给药。
[0193] 在一个实施方式中，每个成人剂量的依那西普有效量为约l-500mg/m2,或约 1- 200mg/m2,或约 l-40mg/m2或约 5_25mg/m2。
[0194] 可选地，可以施用平剂量（a flat dose)，其量的范围可以是2_500mg/剂量、 2- 100mg/剂量或者约10-80mg/剂量。
[0195] 如果每周施用该剂量一次以上，那么示例性的剂量范围与上述剂量范围相同或更 低且优选以25-100mg/剂量的剂量范围每周施用两次或更多次。
[0196] 在另一个实施方式中，通过注射给药的可接受的剂量包含80-100mg/剂量,或可 替代地，包含每剂80mg。
[0197] 可以每周、每两周或者相隔几周（例如2至8)地施用该剂量。
[0198] 在一个实施方式中，通过单次皮下（SC)注射以25至75mg/ml施用依那西普。
[0199] 在一些情况下，通过在至少三周的时期内一周一到三次地施用高达约IOOmg的剂 量的药物组合物将实现患者的病况的改善。可能需要更长时间的治疗以引起期望的改善程 度。对于无法治愈的慢性疾病，可无限期地继续该治疗方案。对于儿科患者（4-17岁），合 适的治疗方案可包括每周一次或多次地施用〇. 4mg/kg至5mg/kg的剂量的依那西普。
[0200] 在另一个实施方式中，可以以散装制剂（bulk formulation)来制备本发明的药物 制剂，且因此，该药物组合物的组分被调节至高于施用所需并且在给药之前适当稀释。
[0201] 根据需要，该药物组合物可以作为单一治疗剂或与其它疗法组合施用。因此，在 一个实施方式中，所提供的治疗和/或预防的方法与施用治疗有效量的另一活性剂组合使 用。可以在施用本发明的药物组合物之前、期间或之后施用其它活性剂。另一种活性剂可 以作为所提供的组合物的一部分，或者可选地，作为单独的制剂施用。
[0202] 可以以各种方式，包括肠胃外、口服、口腔、鼻、直肠、腹膜内、皮内、经皮、皮下、静 脉内、动脉内、心内、心室内、颅内、气管内、鞘内给药、肌内注射、玻璃体内注射和局部施用 来实现所提供的药物组合物的施用。
[0203] 本发明的药物组合物特别用于肠胃外给药，即，皮下、肌内、静脉内、腹膜内、脑脊 内、关节内、滑膜内，和/或鞘内。可通过大药丸注射（bolus injection)或连续输注进行 肠胃外给药。用于注射的药物组合物可以以单位剂量形式存在，例如，在安瓿或多剂量容器 中，并添加防腐剂。此外，已经开发了一些最新的给药方法并且本发明的药物组合物适于 使用这些新方法给药，例如，Inject-ease?、Genject?、如 Geilpen?的注射器笔，和诸如 MediJector?和BioJector?的无针设备。本发明的药物组合物还可以适于为尚未被发现 的给药方法。又参见 Langer, 1990, Science, 249:1527-1533。
[0204] 所提供的药物组合物也可配制成C库制剂（depot preparation)。这种长效制剂 可以通过植入（例如皮下或肌内）或通过肌内注射施用。因此，例如，该制剂可以用合适的 聚合或疏水材料（例如作为在可接受的油中的乳剂）或者离子交换树脂进行改造，或改造 为微溶的衍生物，例如，作为微溶盐。
[0205] 如果需要的话，药物组合物可以存在于可以包含一个或者多个含有活性成分的单 位剂型的小瓶、包装或分配装置中。在一个实施方式中，所述分配装置可包括准备用于注射 的具有单次剂量的液体制剂的注射器。注射器可以随附施用说明书。
[0206] 在另一个实施方式中，本发明涉及试剂盒或容器，其包含本发明的含水药物组合 物。含水药物组合物中的多肽的浓度可在宽范围内变化，但通常在每毫升含水制剂约〇. 05 至约20, 000微克（μ g/ml)的范围内。该试剂盒还可以随附使用说明书。
[0207] 在下面的仅仅用于说明的实施例中更具体地描述本发明，因为其中的许多修改和 变化对于本领域的技术人员将是显而易见的。应该理解的是，在以下的实施例中，各种成分 的重量百分数表示为w/v百分比。
[0208] 实施例1A
[0209] 用表面活件剂加丝氨酸稳定化的依那西普
[0210] 含有依那西普并且用表面活性剂和丝氨酸（无精氨酸）稳定化的稳定的含水药物 组合物的制备如下：
[0211] 按照给定体积的制剂缓冲液所需的量，称量各制剂组分（缓冲液、氨基酸、糖、多 元醇、表面活性剂等）。将这些组分并入能够承载和测量给定体积的制剂缓冲液的烧杯或 容器内。将相当于目标给定制剂缓冲液的大约3/4体积的去离子水添加到烧杯中，并且通 过使用磁力搅拌棒溶解组分。使用1摩尔的氢氧化钠和/或1摩尔的氯化氢将缓冲液的 pH调节至目标制剂pH。然后通过加入去离子水将最终的制剂缓冲液体积升高到目标体积。 在最终水加入之后用磁力搅拌棒混合溶液。将依那西普蛋白质溶液置于透析材料外壳（如 Thermo Scientific Slide-A-Lyzer迷你透析单元10000MWC0)中，然后将其与所需的制剂 缓冲液在4°C下接触12小时。制剂缓冲液体积与蛋白质溶液体积的比值应不小于1000 :1。 然后将其包含的透析外壳和蛋白质溶液置于第二、等体积的制剂缓冲液中并在4°C下保持 另外12小时。
[0212] 从透析材料外壳移出所得的蛋白质溶液，并用紫外光谱确定蛋白质的浓度。使用 离心分离（如Amicon超10000MWC0离心浓缩器）和/或用制剂缓冲液稀释将蛋白质浓度 调节到所需水平。
[0213] 以下代表其中依那西普用丝氨酸（不存在精氨酸）稳定化的本发明组合物的五个 样品。
[0214] (制剂 1:15)
【主权项】
1. 一种为了长期储存而稳定化的含水药物组合物，其包括依那西普和用于防止、抑制 或者减少所述组合物中的不溶性微粒的出现的稳定剂，其中，所述稳定剂包括表面活性剂， 优选地，所述表面活性剂选自聚山梨醇醋表面活性剂和泊洛沙姆表面活性剂，而且与不包 含表面活性剂的依那西普组合物相比，所述表面活性剂能够使得所述组合物中的不溶性微 粒显著减少；其中，所述组合物不含有，或者基本上不含有作为稳定剂的精氨酸。
2. 根据权利要求1所述的稳定化的组合物，其中，所述稳定剂包括选自聚山梨醇醋80、 聚山梨醇醋60、聚山梨醇醋40和聚山梨醇醋20的聚山梨醇醋表面活性剂。
3. 根据权利要求2所述的稳定化的组合物，其中，所述稳定剂包括聚山梨醇醋80。
4. 根据权利要求1所述的稳定化的组合物，其中，所述稳定剂包括泊洛沙姆表面活性 剂，并且所述泊洛沙姆表面活性剂是普朗尼克F-68。
5. 根据权利要求1所述的稳定化的组合物，其中，所述组合物的特征在于；(a) "TO"时 每毫升所述组合物包含尺寸为约l-l〇ym的一定量的不溶性微粒，其中，与不具有表面活 性剂的相同组合物相比，所述一定量的不溶性微粒相当于该种不溶性微粒的至少约50%至 70%的减少；和/或化）"TO"时的制剂中包括一定量的不溶性微粒，从而使得所述依那西 普组合物具有（i)每毫升少于约2500个、尺寸为约5-10 y m的微粒；（ii)少于约3500个、 尺寸为约2-5 y m的微粒和（iii)每毫升少于约700个、尺寸为约1-2 y m的微粒。
6. 根据权利要求5所述的稳定化的组合物，其包括另外的稳定化成分，其中，所述另外 的稳定化成分选自：（i)选自丝氨酸、脯氨酸和谷氨酸盐的氨基酸；（ii)选自巧、镇和锋的 金属离子；（iii)选自单独的木糖醇或者木糖醇和葡甲胺的组合的木糖醇稳定剂；（iv)选 自单独的氯化轴；氯化轴与藏糖或者海藻糖的组合，W及氯化轴、藏糖和海藻糖的组合的氯 化轴稳定剂；(V)选自单独的葡甲胺；葡甲胺与藏糖的组合；葡甲胺与氯化轴的组合；葡甲 胺与氯化轴和藏糖的组合的葡甲胺稳定剂；和（Vi)糖和多元醇的组合。
7. 根据权利要求6所述的稳定化的组合物，其中，所述另外的稳定化成分是葡甲胺并 且所述组合物包括；约25至约75mg/ml的依那西普；高达约150mM的葡甲胺；小于约6wt% 的藏糖；任选地高达约lOOmM的化Cl ;约1至约30mM的磯酸轴，W及约0. 01至约0. 05% (w/v)的聚山梨醇醋或者泊洛沙姆表面活性剂；其中，所述组合物具有约6. 0至6. 6的抑。
8. 根据权利要求6所述的稳定化的组合物，其中，所述另外的稳定化成分是丝氨酸并 且所述组合物包括；约0. 01至约0. 05% w/v的聚山梨醇醋或者泊洛沙姆表面活性剂；约 25至约50mg/ml的依那西普；小于约150mM的丝氨酸；约0. 5至约3wt%的藏糖；约1至约 30mM的磯酸轴，其中，制剂具有抑6. 0至约7. 0 W及更优选地约6. 0至约6. 6,而且最优选 介于约6. 3至约6. 5之间。
9. 根据权利要求6所述的稳定化的组合物，其中，所述另外的稳定化成分是脯氨酸并 且所述组合物包括；约0. 01至约0. 05% w/v的聚山梨醇醋或者泊洛沙姆表面活性剂；约 25至约50mg/ml的依那西普；小于约150mM的脯氨酸；约0. 5至约3wt%的藏糖；约1至约 30mM的磯酸轴，约15至约lOOmM的化C1 ;其中，制剂具有抑6. 0至约7. 0。
10. 根据权利要求6所述的稳定化的组合物，其中，所述另外的稳定化成分是氯化镇， 并且所述组合物包括：约0. 01至约0. 05% w/v的聚山梨醇醋或者泊洛沙姆表面活性剂；约 25至约50mg/ml的依那西普；约ImM至约20mM的氯化镇；任选地高达约6wt%的藏糖；约 25至约150mM的化C1 ;约1至约30mM的磯酸轴；其中，所述组合物具有约6. 0至约7. 0的 pH。
11. 根据权利要求6所述的稳定化的组合物，其中，所述另外的稳定化成分是氯化巧， 并且所述组合物包括约0. 01至约0. 05% w/v的聚山梨醇醋或者泊洛沙姆表面活性剂；约 25至约50mg/ml的依那西普；高达约5mM的氯化巧；任选地约0. 5至6wt%的藏糖或者海藻 糖；任选地约0至lOOmM的化C1 ;任选地高达约lOmM的木糖醇；约1至约30mM的磯酸轴； 其中，所述组合物具有约6. 0至约7. 0的抑。
12. 根据权利要求6所述的稳定化的组合物，其中，所述另外的稳定化成分是木糖醇并 且所述组合物包括约25至75mg/ml的依那西普；约1-lOwt. %的木糖醇；约1至30mM的磯 酸轴；任选地高达约5wt%的葡甲胺；任选地高达约5mM的化C1 ; W及任选地高达约5wt% 的藏糖；W及具有6. 0至6. 6的抑。
13. 根据权利要求6所述的稳定化的组合物，其中，所述另外的稳定化成分是氯化轴， 其中，所述组合物包括约25至75mg/ml的依那西普，约0. 01至约0. 05% w/v的聚山梨醇醋 或者泊洛沙姆表面活性剂；高达约150mM的氯化轴，约1至约30mM的磯酸轴；W及约0至 5wt%的藏糖或者海藻糖或者它们的组合；其中，所述组合物具有约6. 0至约7. 0的抑。
14. 根据权利要求6所述的稳定化的组合物，其中，所述另外的稳定化成分是葡甲胺并 且其中所述组合物包括：约25至约75mg/ml的依那西普，约0. 01至约0. 05% w/v的聚山 梨醇醋或者泊洛沙姆表面活性剂；约l-30mM的磯酸轴；高达约10%的葡甲胺；任选地高达 约5wt%的藏糖；W及任选地高达约lOOmM的氯化轴，其中，所述组合物具有约6. 0至7. 0的 pH。
15. 根据权利要求6所述的稳定化的组合物，其中，所述组合物的特征在于： (a)大于约90、91、92、93、94、95、96或97wt%的单体含量；和小于约3、2或Iwt%的 (多种）聚集体含量的了4时的SEC分析；W及 化)T2时的HIC分析，其中由HIC色谱的峰1表示的所述组合物的量为小于约4、3、2或 Iwt% ;由HIC色谱的峰2表示的所述组合物的量大于80、81、82、83、84或85讯1%;封及由 HIC色谱的峰3表示的所述组合物的量小于约20、19、18、17、16、15、14或13wt % 及 (c)T4时的HIC分析，其中由HIC色谱的峰1表示的所述组合物的量小于约3、2或 Iwt% ;由HIC色谱的峰2表示的所述组合物的量大于80、81、82、83、84或85巧*%;封及由 HIC色谱的峰3表示的所述组合物的量小于20、19、18、17、16、15、14或13wt%。
【专利摘要】本发明提供适于依那西普的长期储存、具有大幅减少的不溶性微粒(sub-visible particle)的稳定化的依那西普含水药物组合物，以及这些组合物的制造方法，给药方法和制品。
【IPC分类】A61K9-08, A61K38-19, A61K47-30
【公开号】CN104661651
【申请号】CN201380046666
【发明人】马克·曼宁, 布莱恩·墨菲, 道格拉斯·法勒, 艾伦·赫尔曼
【申请人】科荣生生物科学公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年7月9日
【公告号】CA2878508A1, EP2869816A1, EP2869817A1, US20150125532, US20150196645, WO2014011629A1, WO2014011672A1