前体脂质体睾酮制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年5月9日提交的序列号为61/644,996的美国申请的优先权， 并且本文中通过引用包含其公开内容。
技术领域
[0003] 本文中公开了用于递送睾酮的前体脂质体药物制剂（proliposomal pharmaceutical formulation)，其提高睾酮的溶解度和生物利用度。
【背景技术】
[0004] 睾酮是BCS II类药物。除非另有说明，否则术语"睾酮"是指与人体产生的睾酮 在化学上相同的睾酮，即，"天然的"或"内源性的"睾酮。睾酮可以从天然资源分离或通过 商业合成方法制得。
[0005] 在某些实施方案中，本文中公开的是前体脂质体粉末分散体（proliposomal powder dispersion)，其包含（a)睾酮、（b)胆固醇、以及（c)至少一种磷脂。在一些实施 方案中，（a)和（b)以重量比（a) : (b)为1 : 0? 05至1 : 0? 30存在并且（a)、（b)和（c) 以重量比仏）：（〇3) + ((：))为1:1至1:2.5存在。在一些实施方案中，（&)和〇3)以 重量比（a) : (b)为约1 :约0? 05至约1 :约0? 30存在并且（a)、（b)和（c)以重量比
[6] :(〇3) + ((3))为约1:约1至约1:约2.5存在。
[0006] 在某些实施方案中，本文中公开的是包含（a)本文中所述的前体脂质体粉末分散 体和（b)至少一种可药用赋形剂的药物组合物。
[0007] 在某些实施方案中，本文中公开的是包含药物组合物的经口剂型。在一些实施方 案中，所述经口剂型是片剂或胶囊剂，其包含（a)本文中所述的前体脂质体粉末分散体和 (b)至少一种可药用赋形剂。在一些实施方案中，所述片剂或胶囊剂包被有延迟释放包衣 (例如，肠溶包衣）。在一些实施方案中，所述片剂或胶囊剂包被有肠溶包衣。
[0008] 在某些实施方案中，本文中公开的经口睾酮剂型具有的禁食药代动力学特征在 于：在摄入经口剂型后约5小时，睾酮的平均血衆浓度为约350至约950ng/dL睾酮。或者， 前述睾酮的平均血浆浓度可以报道为在摄入后5小时，约4至约7ng/dL/mg睾酮。在一些 实施方案中，禁食药代动力学特征在于：在摄入剂型后5小时，睾酮的平均血浆浓度为350 至950ng/dL睾酬。
[0009] 在某些实施方案中，本文中公开的是睾酮替代治疗方法，其包括向有此需要的个 体施用本文中公开的前体脂质体粉末分散体、本文中所述的药物组合物或本文中所述的剂 型。因此，本文公开了治疗需要睾酮治疗之个体的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量 的本文中公开的前体脂质体粉末分散体、本文中公开的药物组合物或本文中公开的剂型的 步骤。
[0010] 附图简述
[0011]图1举例说明了以下条件下包封有未包被的PLF-C2的体外睾酮溶出曲线：(a)没 有被储存；(b)在室温下储存3个月；和（c)在30 °C下储存了三个月。参见比较例2。
[0012] 图2举例说明了来自未包被胶囊剂PLF-C2和PLF-C4 (其用不同比例的DPMG与 EtOH:水溶剂的溶液制备）的睾酮的体外释放曲线，其基于在pH 6. 80的PBS中进行的溶出 度研宄。参见比较例2。
[0013] 图3举例说明了对非禁食大鼠经口施用PLF-Cl混悬液和未配制的对照睾酮混悬 液后，随时间的平均血浆睾酮浓度。参见比较例3。
[0014] 图4举例说明了对禁食大鼠经口施用PLF-C2混悬液和PLF-C3混悬液后，随时间 的平均血浆睾酮浓度。参见比较例3。
[0015] 图5举例说明了以下的体外睾酮溶出曲线：(a) PLF-C5 ;(b)含AvieelK: PHlOl的 PLF-C5 ; (C)含 Avieel? PHlOl 和Explotab? 崩解剂的 PLF-C5 ;⑷水合的 PLF-C2 ; (e) PLF-C6;和（f)冻干的PLF-C5。参见比较例4和表3。
[0016] 图6举例说明了在以下溶液中72小时后睾酮的溶解度：(a)HCl缓冲液pH 1. 2; (b)乙酸盐缓冲液pH 4. 5 ; (c)磷酸盐缓冲液pH 6. 8 ;及（d)磷酸盐缓冲液pH 7. 4中。参 见实施例1。
[0017] 图7举例说明了在37°C时，以下包封制剂在pH6. 80的PBS中溶出后睾酮（T)的溶 解度疋1(60%!'，32%05卩(：，和8%胆固醇）丨2(60%1'，36%05?(：和4%胆固醇）丨3(60% T，40 %DSPC和 0 % 胆固醇）；F4 (50 %T，40 %DSPC和 10 % 的胆固醇）；F5 (50 %T，45 %DSPC 和5%胆固醇）丨6(50%!'，50%05卩(：和0%胆固醇）丨7(40%1'，48%05?(：，12%胆固醇） ； ?8(40%1'，54%05?(：和9%的胆固醇）；和？9(40%1'，60%05?(：和0%胆固醇）。参见实 施例1和表4。
[0018] 图8举例说明了以下溶出后睾酮的溶解度：（a)未配制的睾酮溶于0.5%的SLS; (b)未配制睾酮溶于1 % SLS ; (c)未配制的睾酮溶于2 % SLS ; (d) PLF-2溶于0? 5 % SLS ; (e) PLF-2溶于1% SLS ;和（f)PLF-2溶于2%的SLS。参见实施例3。
[0019] 图9举例说明了以下条件下封装的和肠溶包衣的PLF-I的体外睾酮溶出曲线：(a) 没有被储存；(b)在室温下储存了 3个月；或（c)在30°C储存了 3个月。参见实施例4。
[0020] 图10举例说明了对雄性禁食大鼠进行以下经口施用后，随时间的平均血浆睾酮 浓度：(a) 300mg/kg (睾酮/大鼠体重）的未配制睾酮；(b)含300mg/kg睾酮的PLF-2;(C) 含150mg/kg睾酮的PLF-2;和（d)含300mg/kg睾酮的PLF-4。参见实施例5。
[0021] 图11举例说明了对雄性禁食大鼠进行以下经口施用后，随时间的平均血浆睾酮 浓度：a) 300mg/kg (睾酮/大鼠体重）的未配制睾酮；(b) 31mg/kg (睾酮/大鼠体重）的未 配制睾酮；（c)含 31mg/kg 睾酮的 PLF-2 ; (d)含 15. 5mg/kg 睾酮的 PLF-2 ;及（e)含 7. 75mg/ kg睾酮的PLF-2。参见实施例5。
[0022] 图12举例说明了以下制剂的体外睾酮溶出曲线：（a)含Avieel?]rei〇i和1% Explotab?崩解剂的包封的PLF-5 ; (b)含Avicel? PHlO 1、SD乳糖、硬月旨酸镁和1 % Explotab(8),崩解剂的片状plf-5 ; (c)含PHioi、硬脂酸镁和 5%ExpIotab''Kl,崩 解剂的片状PLF-5 ;和（d)含AvIeeIfiPHlOU硬脂酸镁和5%Exp丨otab?崩解剂的粉末状 PLF-5。参见实施例6。
[0023] 图13举例说明了以下片状制剂的体外睾酮溶出曲线：(a)含Avieel'K>rei〇i、硬 脂酸镁和Exp丨otab#崩解剂的plf-6; (b)含2〇%peai?丨#、PH102、硬脂酸 镁和Exp丨otab#崩解剂的plf-6;(c)含io%pearyt〇i气AvicelRPH102、硬脂酸镁和 Explotab#崩解剂的plf-6;(d)含Avicel(5>pH 102、硬脂酸镁和Explotab?崩解剂的 PLF-7;及（e)硬脂酸镁和Explotab#崩解剂的PLF-6。在（e)中的溶 出是在II型设备中以75rpm进行的，而不是用于完成（a)-(d)的50rpm。参见实施例7。
[0024] 图14举例说明了以下制剂的体外睾酮溶出曲线：(a)含Aviee丨?: PHlOl的包封的 ?1^-2;〇3)含人0€^丨1^1〇1、硬脂酸镁和￡叉卩丨(^31) @崩解剂的片状？1^-6;((^1^-8(未 配制的睾酬对照）。参见实施例8和表9。
[0025] 图15举例说明了以下包封制剂的体外睾酮溶出曲线：(a)含Avieel" PH102 (1 : 2)的 PLF-9 ; (b)含Avicel*: PH102 (1 : 〇? 5)的 PLF-9 ; (C)含Avicel?: PH102 (I : 1)的 PLF-9 ; (d)含Avicel' PH102 (1 : 〇? 6)的 PLF-9 ;及（e)含Avicel? PH102(1 : 0. 6)和Explotab?崩解剂的PLF-9。参见实施例9和表10。
[0026] 图16举例说明了以下包封制剂和在溶出介质中SLS百分比的体外睾酮溶出曲线： (a) 溶于 1 % 的 SLS 中含AviceI1* PH102 的 PLF-II ; (b)溶于 2 % 的 SLS 中含Avicef" PH102 的 PLF-Il ; (C)溶于 0? 5% 的 SLS 中含Avkef PH 102 和Enplotab?崩解剂的 PLF-12 ;及 ⑷溶于1%的SLS中含Avieel#PH 102和Explotab?崩解剂的PLF-12。参见实施例10 和表11。
[0027] 图17举例说明了以下包封制剂的体外睾酮溶出曲线：(a)含AvieeliiPH102和 ￡10丨(^&#崩解剂的？1^-16;〇3)含如1优^洲1〇2和：^口丨 (如1/.崩解剂的？1^-17;((3) 含SMCC和Explotablt^ 解剂的 PLF-18;⑷含DCP和Explotab? 崩解剂的 PLF-19;(e) 含Ayieer8!PH102 和Explotab(K)崩解剂的plf-20 ; (f)含SMcc和Explotab#崩解剂的 PLF-21;和（g)含DCP和Exp丨Otab?崩解剂的PLF-22。参见实施例12和表13。
[0028] 图18举例说明了包封的（a)肠溶包衣的PLF24 (安慰剂）和（b)含有睾酮的肠溶 包衣的PLF25的体外睾酮溶出曲线。参见实施例13和表14。
[0029] 图19举例说明了以下包封制剂的体外睾酮溶出曲线：(a)肠溶包衣的PLF-26; (b) 肠溶包衣的PLF-27 ;和（c)未包衣的PLF-29。参见实施例14和表18。
[0030] 图20举例说明了从表20中所列的制剂释放出的睾酮跨过Caco-2细胞单层的运 输。参见实施例15B和表20。
[0031] 图21举例说明了从患有性腺功能减退的人患者（在人中经口施用120mg或240mg 如实施例16中药代动力学研宄中所述的睾酮后）获得的随时间的平均血浆睾酮浓度。睾 酮（T)的浓度被调整为基线。血浆睾酮浓度在以下施用后显示的时间确定：(a)禁食条件 下120mg的T ; (b)禁食条件下240mg的T ; (c)进食条件下120mg的T ;和⑷进食条件下 240mg的 T。
[0032] 图22举例说明了从患有性腺功能减退的人患者（在经口施用120mg或240mg如表 20中提供的已被配制的睾酮后）获得的随时间的睾酮代谢物DHT的平均血浆浓度。DHT浓 度的调整为基线。血浆中DHT浓度在以下施用后显示的时间来确定：（a)禁食条件下120mg 的配制的T ; (b)禁食条件下240mg的配制的T ; (c)进食条件下120mg的配制的T ;及（d) 进食条件下240mg的配制的T。
[0033] 图23举例说明了患有性腺功能减退的人对象在接受每日两次经口施用120mg或 240mg配制的睾酮（T) 1天（Dl)和15天（D15)时间后的平均血衆睾酮浓度（24小时曲线）。 120mg的剂型用于获得实施例18中所述的数据。240mg的剂量是通过施用2个120mg的剂 量来给予的。
[0034] 图24举例说明了患有性腺功能减退的人对象每日两次施用与本文实施例18中所 述剂型相同的120mg睾酮剂型，在15天长的治疗方案中最初24小时内每两小时的平均血 浆睾酮（T)的浓度。
[0035] 图25举例说明了患有性腺功能减退的人对象每日两次施用本文实施例18中所述 剂型的240mg睾酮前体脂质体剂型，在15天长的治疗方案中最初24小时内每两小时的平 均血浆睾酮（T)浓度。
[0036] 图26举例说明了比格犬在经口施用根据实施例18中所述的前体脂质体睾酮剂型 的组合物和制备方法配制的：（a)安慰剂，（b) 120mg、（c)600mg或（d) 1200mg的睾酮后在第 1天的24小时期间的平均血浆睾酮浓度。
[0037] 图27举例说明比格犬在经口施用根据实施例18中所述的前体脂质体睾酮剂型的 组合物和方法配制的：（a)安慰剂，（b) 120mg，（c)600mg，或（d) 1200mg的睾酮后在第57天 的24小时期间的平均血浆睾酮浓度。
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