口腔护理组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及口腔护理组合物，例如牙膏，口香糖，漱口水等。特别地本发明涉及含 有颗粒活性物的口腔护理组合物，所述颗粒活性物包含钙源和抗微生物金属阳离子。本发 明还涉及此类组合物用于改善个人口腔卫生的用途以及涉及用于制造所述组合物的方法。
【背景技术】
[0002] 对于大多数消费者来说口腔卫生是日常考虑的。然而不幸的是，日常口腔卫生习 惯仅提供有限的针对细菌介导条件的保护，且龋齿仍然是全世界最常见的疾病之一。
[0003] 为增加口腔护理产品的抗菌功效，采用抗菌金属例如锌是已知的。锌可抑制细菌 的糖酵解和葡糖基转移酶（GTF)，即使以低至约0.01 mM的浓度[Phan TN，Buckner T， Sheng J等，Cra/ #iJ遞2004，19(1): 31-38]。因此已经将锌 配制到口腔保健产品中以给出一系列的益处：其可减少牙垢的形成，控制牙斑和减少口臭。
[0004] 按照牙齿卫生惯例，例如刷牙，牙膏中大约15-40%的总的锌保留在口腔腔 体中，但在唾液和牙斑中的锌的水平在30-60分钟内迅速下降[Lynch, R. J. M.， International Dental Journal. 61:46-54，2011]。因此已经做出努力以提供具有长效 原位抗菌益处的洁齿剂。
[0005] 以EP 0 539 651 A (SANGI CO, LTD)公开的欧洲专利申请公开了具有抗菌效果 的洁齿剂以防止产生蛀牙和生成牙周疾病例如齿槽脓溢。该洁齿剂含有羟磷灰石粉末。所 述羟磷灰石粉末在其中载有抗菌金属例如银，铜和/或锌。所述抗菌金属被吸收至羟磷灰 石粉末和/或在离子交换下与羟磷灰石粉末结合。通过钙化合物运载的抗菌金属被认为是 高度稳定的，使得释放至水的金属的量极小，即小于几 ppb。
[0006] 不幸的是，通过使抗菌金属与羟磷灰石紧密结合，金属离子可能不必然地可用至 远离牙齿表面的口腔腔体区域(例如软组织)，且其可为龋齿形成细菌的储藏区。此外磷酸 钙盐例如羟磷灰石可能不会以足以使抗菌量的金属结合至牙齿表面的量沉积在牙齿上，和 /或不在牙齿表面上转化为类牙釉质的层。
[0007] 本发明的发明人现已经认识到需要提供这样的口腔护理产品，其既在将抗菌金属 沉积在牙齿表面上是有效的，其又可释放至少一些的抗菌金属至唾液中，且其在一些实施 方案中至少可能能够再矿化牙齿。
[0008] 测试和定义 洁齿剂 "洁齿剂"就本发明而言表示用于清洁牙齿或口腔腔体内其它表面的膏剂，粉末，液体， 胶质物，或其它制剂。
[0009] 牙膏 "牙膏"就本发明而言表示用于与牙刷一起使用的膏剂或凝胶洁齿剂。尤其优选的是适 合于通过刷动约2分钟来清洁牙齿的牙膏。
[0010] 漱口水 "漱口水"就本发明而言表示用于冲洗口部的液体洁齿剂。尤其优选的是适合于通过在 吐出之前漱洗（swishing)或含漱（gargling)约半分钟来冲洗口部的漱口水。
[0011] 原位溶解度 原位溶解度是指在口腔液（oral fluid)中离子的溶出，除非另外声明，所述口腔液的 pH为7. 0。可通过测量溶出的阳离子的量来体外确定此种溶解度，所述测量通过以下步骤 进行：在37°C下将1重量份的颗粒活性物浸入到1000重量份的模拟口腔液（SOF)中之后摇 振1小时后并同时使pH保持在所需的值(在0.1 pH单位内）。例如，如果要测量在pH 7.0 下的溶解度，那么在整个1小时内将颗粒/SOF混合物的pH保持在pH 7. 0±0. 1。在下文中 的实施例的表1中给出了 SOF的组成，且实施例2说明了使用逐滴添加的HCl以保持SOF 的pH。
[0012] 再矿化 如本文所使用的，"再矿化"表示原位（即在口腔腔体中)在牙齿上(包括在牙齿上10 nm 至20 μπι，且优选75 nm至10 μπι，且最优选150 nm至5 μπι厚的层，包括归于其中的全 部范围）生成磷酸钙以降低牙齿敏感，牙齿蛀蚀的可能性，再生牙釉质和/或通过经由此 类新的磷酸钙的生成来美白以改善牙齿外观。
[0013] 当提到口腔护理组合物的pH时，这表示当在25°C下将1重量份的组合物均匀地分散和 /或溶解在20重量份纯水中时测量的pH。特别地可通过将I g 口腔护理组合物和20 ml 的水人工混合30 s，然后立即用试纸或pH计测试pH来测量pH。
[0014] 基本h不含 如本文所使用的，"基本上不含"表示基于口腔护理组合物的总重量小于1.5 wt%，且优 选小于1.0 wt%，且更优选小于0.75 wt%，且还更优选小于0.5 wt%，且最优选0.0_0.1 wt%， 包括归于其中的全部范围。
[0015] 粘度 牙膏的粘度是在室温下（25°C)用Brookfield Viscometer, Spindle No. 4且在5 rpm的速度下取得的值。除非另外指定，以厘泊（cP = mPa. s)来引述该值。
[0016] 粒度 如本文所使用的，"粒度"表示直径尺寸且将其报道为重量平均粒度。"直径"旨在表示 在颗粒不是完美球形的情况下以任何维度可测量的最长的长度。例如，可通过动态光散射 (DLS)来测量粒度。
[0017] 杂项 除了在实施例，或其中另外明确指示的以外，在该说明书中指示材料的量或反应条件， 材料的物理性质和/或用途的全部数字可任选地理解为被词语"约"所修饰。
[0018] 除非另外指定，全部的量均按占最终口腔护理组合物的重量计。
[0019] 应注意的是在指定的任何范围的值中，任何特定的较高值可与任何特定的较低值 联合。
[0020] 为消除疑惑，词语"包含"旨在表示"包括"，但不必然是"由…组成"或"由…构成"。 换句话说，列出的步骤或选项不需要是穷举的。
[0021] 将存在于本文中的本发明的公开内容视为覆盖如在多项从属于彼此的权利要求 中存在的全部实施方式，不考虑权利要求可在没有多项从属或冗余的情况下存在的事实。
[0022] 当相对于本发明的一个特定的方面(例如本发明的组合物）公开了特征时，该公开 内容还被视为在作必要修正的基础上应用于本发明的任何其它方面(例如本发明的方法)。
[0023] 发明概述 在第一个方面，本发明涉及口腔护理组合物，其包含： a) 颗粒活性物；和 b) 生理学上可接受的载体； 其中所述颗粒活性物包含： i) 妈源；和 ii) 抗微生物金属阳离子； 其中在颗粒活性物中至少〇. 05 wt%的总的抗微生物金属阳离子是原位可溶的。
[0024] 在第二个方面，本发明涉及改善个人口腔卫生的方法，包括将第一个方面的组合 物施用到个人牙齿的至少一个表面。所述方法可另外地或可选地用于个人牙齿的再矿化。
[0025] 在第三个方面，本发明涉及用于制造第一个方面的口腔护理组合物的方法，其中 所述方法包括以下步骤： i. 形成钙源的颗粒； ii. 使抗微生物金属阳离子与所述颗粒在反应溶剂中接触以形成反应混合物； iii. 从所述反应混合物中回收颗粒活性物；和 iv. 使所述颗粒活性物与生理学上可接受的载体组合。
[0026] 在第四个方面，本发明还涉及用于制造第一个方面的口腔护理组合物的方法，其 中所述方法包括以下步骤： I. 组合钙盐，阴离子源，抗微生物金属阳离子源，和反应溶剂以形成反应混合物； II. 在所述反应混合物中使钙盐和抗微生物金属阳离子源同时与阴离子源反应以形 成颗粒活性物，其包含钙源和抗微生物金属阳离子； III. 从所述反应混合物中回收颗粒活性物；和 IV. 使所述颗粒活性物与生理学上可接受的载体组合。
[0027] 与需要在第一步骤中形成钙源的颗粒的第三个方面的方法相比，第四个方面的方 法更易于操作，考虑到颗粒活性物在同时反应中形成。
[0028] 本发明还提供了获自和/或可获自本发明的方法的任何实施方案的第一个方面 的口腔护理组合物。
[0029] 当考虑下面的详细说明和实施例时，本发明的全部其它方面将更容易变得显而易 见。
[0030] 发明详述 对本发明中使用的颗粒活性物的唯一限制是该颗粒活性物适合于口腔使用且包含抗 微生物阳离子和钙源。不希望被任何理论所束缚，本发明人相信钙源的存在使颗粒活性物 能够有效地沉积到牙齿上。此外，钙源优选具有与磷酸根离子反应以原位产生磷酸钙的能 力且由此可使牙齿组织，例如牙釉