蛋白结合片段和免疫球蛋白的Fc片段，其中所 述融合蛋白包含SEQ ID NO: 13的氨基酸21至508。
15. -种融合蛋白，其包含g3p的淀粉样蛋白结合片段和免疫球蛋白的Fc片段，其中所 述融合蛋白包含SEQ ID NO: 13的氨基酸22至508。
16. -种融合蛋白，其包含g3p的淀粉样蛋白结合片段和免疫球蛋白的Fc片段，其中所 述融合蛋白包含SEQ ID NO: 13的氨基酸23至508。
17. -种融合蛋白，其由SEQ ID NO: 13的氨基酸23至508组成。
18. -种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至17中任一项所述的融合蛋 白和药学上可接受的载体。
19. 如权利要求18所述的药物组合物，其用于在有需要的患者中减少淀粉样蛋白、抑 制淀粉样蛋白形成、抑制淀粉样蛋白凝集、或移除和/或预防有毒寡聚物的形成。
20. 如权利要求18或19所述的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病或病状：阿尔 茨海默氏病，包括早发性阿尔茨海默氏病、迟发性阿尔茨海默氏病和症状前阿尔茨海默氏 病；帕金森氏病；SAA淀粉样变性；抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C ;遗传性冰岛综合征；衰老；多 发性骨髓瘤；朊病毒病，包括库鲁病、克雅氏病（CJD)、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征 (GSS)、致死性家族性失眠症（FFI)、羊搔痒症和牛海绵状脑炎（BSE);肌萎缩性侧索硬化症 (ALS);脊髓小脑性共济失调（SCA1、SCA3、SCA6或SCA7);亨廷顿氏病；齿状核红核苍白球 丘脑下部核萎缩症；脊髓延髓肌肉萎缩症；遗传性脑淀粉样血管病变；家族性淀粉样变性； 额颞叶性痴呆；英国/丹麦痴呆；以及家族性脑病变。
21. 如权利要求18至20中任一项所述的药物组合物，其中使用生物标记物氟罗贝它作 为正电子发射断层摄影术的显像剂时，所述患者对于所述生物标记物呈阳性。
22. 如权利要求18至21中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病或病状为帕金森氏 病、阿尔茨海默氏病或亨廷顿氏病。
23. 如权利要求22所述的药物组合物，其中所述疾病或病状为阿尔茨海默氏病。
24. 如权利要求19所述的药物组合物，其中所述疾病或病状为朊病毒病。
25. 如权利要求24所述的药物组合物，其中所述朊病毒病选自克雅氏病、库鲁病、致死 性家族性失眠症和杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征。
26. -种减少有需要的患者的淀粉样蛋白的方法，其包括向所述患者施用有效量的如 权利要求18所述的药物组合物或如权利要求1至17中任一项所述的融合蛋白。
27. 如权利要求26所述的方法，其中所述患者呈现与淀粉样蛋白的存在有关的神经退 化性疾病的症状。
28. 如权利要求26或27所述的方法，其中当使用生物标记物氟罗贝它作为正电子发射 断层摄影术的显像剂时，所述患者对于所述生物标记物呈阳性。
29. 如权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述神经退化性疾病为帕金森氏 病、阿尔茨海默氏病或亨廷顿氏病。
30. 如权利要求28所述的方法，其中所述神经退化性疾病为阿尔茨海默氏病。
31. 如权利要求26所述的方法，其中所述患者呈现朊病毒介导的疾病的症状。
32. 如权利要求31所述的方法，其中所述朊病毒介导的疾病选自克雅氏病、库鲁病、致 死性家族性失眠症或杰茨曼_斯脱司勒-史茵克综合征。
33. -种编码包含g3p的淀粉样蛋白结合片段的融合蛋白的核酸序列，其中所述g3p的 淀粉样蛋白结合片段包含与SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:ll、SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:31中 任一者的相对应氨基酸至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少98% 相同的氨基酸序列。
34. 如权利要求33所述的核酸序列，其中所述g3p的淀粉样蛋白结合片段包含选自以 下的氨基酸序列： (a) SEQ ID NO: 9 的氨基酸 21-238、SEQ ID NO: 9 的氨基酸 22-238 或 SEQ ID NO: 9 的 氨基酸23-238 ; (b) SEQ ID NO: 11 的氨基酸 21-238、SEQ ID NO: 11 的氨基酸 22-238 或 SEQ ID NO: 11 的氨基酸23-238 ; (c) SEQ ID NO: 13 的氨基酸 21-238、SEQ ID NO: 13 的氨基酸 22-238 或 SEQ ID NO: 13 的氨基酸23-238 ; (d) SEQ ID NO: 31 的氨基酸 21-296、SEQ ID NO: 31 的氨基酸 22-296 或 SEQ ID NO: 31 的氨基酸23-296 ;以及 (e) (a)、（b)、（c)或（d)的氨基酸序列的突变体或变体。
35. 如权利要求33或34所述的核酸序列，其包含： (a) 编码下列任一者的核酸序列：SEQ ID N0:9的氨基酸21、22或23至505或506;SEQ ID NO: 11 的氨基酸 21、22 或 23 至 505 或 506 ;SEQ ID NO: 13 的氨基酸 21、22 或 23 至 508 或509 ;或SEQ ID NO:31的氨基酸21、22或23至527或528 ;其于5'端且在读框内融合至 编码信号序列的核苷酸序列；或者 (b) (a)的核酸序列的突变体或变体，其包含与所述（a)的核酸序列至少70%、至少 80%、至少85%、至少90%、至少95 %或至少98 %相同的核酸序列； (c) (a)的核酸的突变体或变体，其中相较于SEQ ID N0:9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID N0:13、SEQIDN0:31，或SEQIDN0:9、SEQIDN0:11、SEQIDN0:13或SEQIDN0:31的N 端、C端、或N端与C端截断形式中任一者的相对应氨基酸，由所述核酸编码的g3p的淀粉 样蛋白结合片段具有 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 个氨 基酸取代。
36. 如权利要求33至35中任一项所述的核酸序列，其选自： (a) SEQ ID NO:26、27、28 和 32 的核酸； (b) 简并式核酸序列，但能编码与SEQ ID N0:26、27、28和32相同的多肽； (c) SEQ ID NO: 26、SEQ I D NO: 27、SEQ ID NO: 28 和 SEQ ID NO: 32 的核苷酸，其中不 包括编码所述信号序列的核酸； (d) SEQ ID NO: 26或27中任一者的核苷酸61、64或67至1521，SEQ ID NO: 28的核苷 酸61、64或67至1527,或SEQ ID NO: 32的核苷酸61、64或67至1587 ;以及 (e) (a)、（b)、（c)或⑷的突变体或变体核酸序列，其包含与SEQ ID N0:26、27、28和 32至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95 %或至少98 %相同的核酸序列。
37. 如权利要求35或36所述的核酸序列，其中所述经编码的融合蛋白为SEQ ID N0:9 的氨基酸21至506、SEQ ID NO: 11的氨基酸21至506、SEQ ID NO: 13的氨基酸21至509 或 SEQ ID N0:31 的氨基酸 21 至 528,或 SEQ ID N0:9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13 或 SEQ ID NO: 31的N端、C端、或N端与C端截断形式中任一者的变体，且其中所述变体与其相对 应的氨基酸序列的不同之处仅在于所述融合蛋白的g3p部分具有1至20个氨基酸取代。
38. -种载体，其包含如权利要求33至37中任一项所述的核酸序列。
39. -种宿主细胞，其包含如权利要求38所述的载体。
40. 如权利要求39所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞选自昆虫细胞、真菌细胞、细菌 细胞、动物细胞系和转基因动物细胞。
41. 一种制备结合淀粉样蛋白的融合蛋白的方法，其包括表达由如权利要求38所述的 载体中的核酸所编码的融合蛋白以及分离所述经表达的蛋白。
42. -种结合淀粉样蛋白的融合蛋白，其是通过表达由如权利要求38所述的载体中的 核酸所编码的融合蛋白以及分离所述经表达的蛋白来制造。
43. 如权利要求42所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白是通过培养如权利要求39或 40所述的宿主细胞而表达。
44. 一种编码包含g3p的淀粉样蛋白结合片段的融合蛋白的核酸序列，其中所述g3p的 淀粉样蛋白结合片段包含SEQ ID NO: 13的氨基酸21-238。
45. -种编码包含g3p的淀粉样蛋白结合片段的融合蛋白的核酸序列，其中所述g3p的 淀粉样蛋白结合片段包含SEQ ID NO: 13的氨基酸22-238。
46. -种编码包含g3p的淀粉样蛋白结合片段的融合蛋白的核酸序列，其中所述g3p的 淀粉样蛋白结合片段包含SEQ ID NO: 13的氨基酸23-238。
47. -种编码包含g3p的淀粉样蛋白结合片段和免疫球蛋白的Fc片段的融合蛋白的核 酸序列，其中所述融合蛋白包含SEQ ID NO: 13的氨基酸21-509。
48. -种编码包含g3p的淀粉样蛋白结合片段和免疫球蛋白的Fc片段的融合蛋白的核 酸序列，其中所述融合蛋白包含SEQ ID NO: 13的氨基酸22-509。
49. 一种编码包含g3p的淀粉样蛋白结合片段和免疫球蛋白的Fc片段的融合蛋白的核 酸序列，其中所述融合蛋白包含SEQ ID NO: 13的氨基酸23-509。
50. -种编码包含g3p的淀粉样蛋白结合片段和免疫球蛋白的Fe片段的融合蛋白的核 酸序列，其中所述融合蛋白包含SEQ ID NO: 13的氨基酸21-508。
51. -种编码包含g3p的淀粉样蛋白结合片段和免疫球蛋白的Fe片段的融合蛋白的核 酸序列，其中所述融合蛋白包含SEQ ID NO: 13的氨基酸22-508。
52. -种编码包含g3p的淀粉样蛋白结合片段和免疫球蛋白的Fe片段的融合蛋白的核 酸序列，其中所述融合蛋白包含SEQ ID NO: 13的氨基酸23-508。
53. -种编码融合蛋白的核酸序列，其中所述融合蛋白由SEQ ID N0:13的氨基酸 23-508 组成。
【专利摘要】本发明涉及用于减少淀粉样蛋白形成和/或用于促进淀粉样蛋白的去凝集的试剂和药物组合物。所述组合物还可用于检测淀粉样蛋白。
【IPC分类】G01N33-00, A61K38-16, A61K47-48, C07K14-01, A61P25-28, A61K48-00
【公开号】CN104870008
【申请号】CN201380061794
【发明人】R.克里施南, R.费希尔
【申请人】神经噬菌体制药股份有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2013年10月1日
【公告号】EP2906235A1, WO2014055515A1