一种止血剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医疗用品领域，涉及一种止血剂及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 出血是任何创伤事故均会发生的并发症，在创伤事故中出血过度往往是导致伤者 死亡的主要因素。因此，快速有效的止血对于挽救伤员生命、稳定伤情，以及为后续治疗创 造条件均具有重要的意义。
[0003] 目前创伤止血材料有干燥纤维蛋白类粘合剂，海藻酸类止血剂，沸石粉止血剂及 壳聚糖类止血剂等。海藻酸类止血材料止血效果欠佳；沸石粉类止血剂在接触血液后会迅 速释放大量热量，对创面造成二次损伤；由纤维蛋白制造的止血剂由于是动物来源的纤维 蛋白具有潜在的病毒传播风险。壳聚糖由于具有止血、镇痛、抑菌、促进创面愈合、抑制瘢痕 增生等作用，是研制创伤止血材料的一种较理想的原料。未经化学修饰的壳聚糖由于不能 溶解，液体吸收性能差，其止血效果并不理想。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种创伤止血剂及其制备方法和应用，以克服现有创伤止血 材料的不足。
[0005] -种止血剂，其特征是它是由甲壳素衍生物、壳聚糖衍生物、透明质酸、硫酸软骨 素、海藻酸、卡波姆、黄原胶或纤维素衍生物与交联剂反应制成的固体制剂，或其中两种或 两种以上交联固体制剂的混合物；该止血剂为粉末状、颗粒状、海绵状或絮状；所述交联剂 为甲醛，甲基乙二醛、戊二醛、水溶性锌盐/钙盐/铝盐/铁盐；所述的甲壳素/壳聚糖衍生 物为羟丙基甲壳素/壳聚糖，羟乙基甲壳素/壳聚糖，羧甲基甲壳素/壳聚糖，羧乙基甲壳 素/壳聚糖，琥珀酰甲壳素/壳聚糖中的一种；所述的纤维素衍生物为羧甲基纤维素，交联 羧甲基纤维素，氧化纤维素中的一种。
[0006] 上述止血剂的制备方法为：将甲壳素衍生物、壳聚糖衍生物、透明质酸、硫酸软骨 素、海藻酸、卡波姆、黄原胶或纤维素衍生物分散到乙醇溶液中，加入交联剂搅拌反应，后经 洗涤、脱水、真空干燥/冷冻干燥、灭菌制得。
[0007] 上述制备方法其特征在于，甲壳素衍生物、壳聚糖衍生物、透明质酸、硫酸软骨素、 海藻酸、卡波姆、黄原胶或纤维素衍生物与乙醇溶液的质量体积比为1 :1〇~1:20 ;乙醇溶液 的浓度为40°/『75% ;甲壳素衍生物、壳聚糖衍生物、透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、卡波姆、 黄原胶或纤维素衍生物与交联剂的摩尔比为1~100:1 ;搅拌反应时间为24小时；洗涤所 用溶液为60%~80%乙醇溶液；脱水剂为95%~100%乙醇；灭菌方法为高压蒸汽灭菌或辐照灭 菌或环氧乙烷灭菌。
[0008] 上述止血剂在创伤止血中的应用。
[0009] 本发明的止血剂其止血机理在于，甲壳素衍生物、壳聚糖衍生物、透明质酸、硫酸 软骨素、海藻酸、卡波姆、黄原胶或纤维素衍生物均为带有亲水基团的天然高分子，与交联 剂反应后，能够形成超高分子，干燥后的制品具有多孔的网状结构，能够大幅提升材料的液 体吸收膨胀性能，使其在大创伤的出血中可以迅速吸收渗出液并封堵伤口，起到快速止血 作用。该制品所用材料均为天然高分子材料，具有良好的生物相容性及生物可降解性，在创 伤的愈合过程中还具有促进创面修复、抑菌抗感染及镇痛功效，是一种比较理想的大创伤 止血材料。
【具体实施方式】 [0010] 实施例1 止血剂A的制备：称取羧甲基甲壳素 50g，置烧杯中，加入IL 55%乙醇，搅拌形成悬浊 液，按照摩尔比羧甲基甲壳素：金属离子=10:1，加入氯化锌，搅拌反应24h。絹布滤去反应 液，得湿态固形物。将湿态固形物用70%乙醇溶液洗涤，再用95%乙醇或无水乙醇脱水，再 经真空干燥获得干燥的固形物。干燥固形物过40目筛，并用铝箔袋包装，经辐照灭菌，得止 血剂A。
[0011] 本实施例中羧甲基甲壳素与金属离子摩尔比范围为1~1〇〇:1 ;羧甲基甲壳素可以 改用下列甲壳素/壳聚糖衍生物中的一种：羟丙基甲壳素/壳聚糖，羟乙基甲壳素/壳聚 糖，羧甲基壳聚糖，羧乙基甲壳素/壳聚糖，琥珀酰甲壳素/壳聚糖，或透明质酸、硫酸软骨 素、海藻酸、卡波姆、黄原胶或纤维素衍生物，交联剂可以是甲醛，甲基乙二醛、戊二醛、水溶 性锌盐/钙盐/铝盐/铁盐中的一种，均可达到同样效果。
[0012] 实施例2 止血剂B的制备：称取琥珀酰甲壳素 30g，置烧杯中，加入IL 65%乙醇，搅拌形成悬浊 液，按照摩尔比琥珀酰甲壳素：金属离子=10:1，加入氯化铁，搅拌反应24h。絹布滤去反应 液，得湿态固形物。将湿态固形物用70%乙醇溶液洗涤，再用95%乙醇或无水乙醇脱水，再 经真空干燥获得干燥的固形物1。称取羟乙基壳聚糖30g以同样方法，按照摩尔比羟乙基壳 聚糖：金属离子=10:1加入氯化钙，搅拌反应24h，过滤、洗涤、脱水、干燥得固形物2。将固 形物1、2按照质量比1:1置混料机中充分混合，混合物用铝箔袋包装，经辐照灭菌，得止血 剂B0
[0013] 本实施例中琥珀酰甲壳素/羟乙基壳聚糖与金属离子摩尔比范围为1~100:1 ;琥 珀酰甲壳素可以改用下列甲壳素/壳聚糖衍生物中的一种：羟丙基甲壳素/壳聚糖，羟乙基 甲壳素/壳聚糖，羧甲基甲壳素/壳聚糖，羧乙基甲壳素/壳聚糖，琥珀酰壳聚糖，或透明质 酸、硫酸软骨素、海藻酸、卡波姆、黄原胶或纤维素衍生物；羟乙基壳聚糖可以改用下列甲壳 素/壳聚糖衍生物中的一种：羟丙基甲壳素/壳聚糖，羟乙基甲壳素，羧甲基甲壳素/壳聚 糖，羧乙基甲壳素/壳聚糖，琥珀酰甲壳素/壳聚糖，或透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、卡波 姆、黄原胶或纤维素衍生物；交联剂可以是甲醛，甲基乙二醛、戊二醛、水溶性锌盐/钙盐/ 铝盐/铁盐中的任意一种或两种；固形物1和固形物2的质量比范围为：1~100:1均可达到 同样效果。
[0014] 实施例3 止血剂C的制备：称取羟乙基甲壳素 50g，置烧杯中，加入IL 55%乙醇，搅拌形成悬浊 液，按照摩尔比羟乙基甲壳素：金属离子=10:1，加入氯化铁，搅拌反应24h。絹布滤去反应 液，得湿态固形物。将湿态固形物用70%乙醇溶液洗涤，后用无离子水使其充分溶胀，得到 的产物经冷冻干燥形成疏松多孔海绵状，裁切成特定规格，铝箔袋包装，经辐照灭菌，得止 血剂C。
[0015] 本实施例中羟乙基甲壳素与金属离子摩尔比范围为1~100:1 ;羧甲基甲壳素可以 改用羟丙基甲壳素/壳聚糖，羟乙基壳聚糖，羧甲基甲壳素/壳聚糖，羧乙基甲壳素/壳聚 糖，琥珀酰甲壳素/壳聚糖，或透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、卡波姆、黄原胶或纤维素衍 生物中的一种或两种按照任意比例混合；交联剂可以是甲醛，甲基乙二醛、戊二醛、水溶性 锌盐/钙盐/铝盐/铁盐中的一种，均可达到同样效果。
[0016] 实施例4 止血剂D的制备：按照实施例3的方法制备海绵状止血剂，后将其置粉碎机中粉碎，分 装，灭菌后得到止血剂D。
[0017] 本实施例中羟乙基甲壳素与金属离子摩尔比范围为1~100:1 ;羧甲基甲壳素可以 改用羟丙基甲壳素/壳聚糖，羟乙基壳聚糖，羧甲基甲壳素/壳聚糖，羧乙基甲壳素/壳聚 糖，琥珀酰甲壳素/壳聚糖，或透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、卡波姆、黄原胶或纤维素衍 生物中的一种或两种按照任意比例混合；交联剂可以是甲醛，甲基乙二醛、戊二醛、水溶性 锌盐/钙盐/铝盐/铁盐中的一种，均可达到同样效果。
[0018] 实施例5 止血剂A、B、C、D止血效果试验： 选用体重为2. 8±0. 2kg的新西兰大白兔30只，雄性，随机分为6组，每组5只。6个 组别分别为：空白对照组，celox止血粉对照组、止血剂A试验组、止血剂B试验组、止血剂C 试验组、止血剂D试验组。按照lml/kg剂量，实验动物均采用戊巴比妥钠耳缘静脉注射麻 醉。小心切开腿部内侧皮肤，钝性剥离并暴露两侧股动脉，用手术刀将股动脉纵向切开2mm 创口，立刻将0. 2g止血材料敷于创面，用无菌干燥纱布适当加压，并观察止血效果，记录止 血时间，若5min内仍有出血，则记为止血失败。空白对照组只用干燥纱布加压止血。
[0019] 试验结果表明，止血粉剂A、B、C、D止血效果显著优于celox止血粉组，空白对照 组止血时间均大于5min，不能有效止血。试验结果见下表。
【主权项】
1. 一种止血剂，其特征是它是由甲壳素衍生物、壳聚糖衍生物、透明质酸、硫酸软骨素、 海藻酸、卡波姆、黄原胶或纤维素衍生物与交联剂反应制成的固体制剂，或其中两种或两种 以上交联固体制剂的混合物；所述的甲壳素/壳聚糖衍生物为羟丙基甲壳素/壳聚糖，羟乙 基甲壳素/壳聚糖，羧甲基甲壳素/壳聚糖，羧乙基甲壳素/壳聚糖，琥珀酰甲壳素/壳聚 糖中的一种；所述的纤维素衍生物为羧甲基纤维素，交联羧甲基纤维素，氧化纤维素中的一 种。
2. 如权利要求1所述的止血剂，其特征是止血剂为粉状、颗粒状、海绵状或絮状。
3. 如权利要求1所述的止血剂，其制备方法为：将甲壳素衍生物、壳聚糖衍生物、透明 质酸、硫酸软骨素、海藻酸、卡波姆、黄原胶或纤维素衍生物分散到乙醇溶液中，加入交联剂 搅拌反应，后经过洗涤、脱水、真空干燥/冷冻干燥、灭菌制得。
4. 权利要求3所述止血剂制备方法的特征在于，交联剂为甲醛，甲基乙二醛、戊二醛或 水溶性锌盐/钙盐/铝盐/铁盐。
5. 权利要求3所述止血剂制备方法的特征在于，甲壳素衍生物、壳聚糖衍生物、透明质 酸、硫酸软骨素、海藻酸、卡波姆、黄原胶或纤维素衍生物与交联剂的摩尔比为1~100:1。
6. 权利要求3所述的止血剂的制备方法的特征在于，甲壳素衍生物、壳聚糖衍生物、 透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、卡波姆、黄原胶或纤维素衍生物与乙醇溶液的质量体积 比为1:10~1:20 ;乙醇溶液的浓度为40%~75% ;搅拌反应时间为24小时；洗涤所用溶液为 60%~80%乙醇溶液；脱水剂为95%~100%乙醇；灭菌方法为高压蒸汽灭菌或辐照灭菌或环氧 乙烷灭菌。
7. 上述止血剂在创伤止血中的应用。
【专利摘要】一种止血剂，其特征是它是由甲壳素衍生物、壳聚糖衍生物、透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、卡波姆、黄原胶或纤维素衍生物与交联剂反应制成的固体制剂，或其中两种或两种以上交联固体制剂的混合物；反应物与交联剂的摩尔比为1～100:1；所述交联剂为甲醛，甲基乙二醛、戊二醛、水溶性锌盐/钙盐/铝盐/铁盐；制剂为粉末状、颗粒状、海绵状或絮状。制备方法为：将甲壳素衍生物、壳聚糖衍生物、透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸、卡波姆、黄原胶或纤维素衍生物分散到乙醇溶液中，加入交联剂搅拌反应，后经洗涤、脱水、真空干燥/冷冻干燥、灭菌制得。该制品止血迅速有效，具有良好的生物相容性及生物可降解性，是一种比较理想的创伤止血材料。
【IPC分类】A61L15-28, A61L15-42, A61L15-62, A61L15-26
【公开号】CN104874011
【申请号】CN201510301974
【发明人】刘万顺, 韩宝芹, 宋福来, 赵瑞, 冯伊琳
【申请人】青岛博益特生物材料股份有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年6月5日