用于局部递送的可生物降解的微贮库型递送系统的制作方法
【专利说明】
[0001] 版权声明
[0002] 本专利文件的公开内容的一部分含有受到版权保护的内容。版权所有人对于 任何人对本专利文件或专利公开进行影印复制没有异议，就如同它出现在专利与商标局 (Patent and Trademark Office)的专利文件或记录中一般，但是在其它方面保留任何所 有版权。
[0003] 相关申请的交叉引用
[0004] 依据美国法典第35篇第119条（e)款，这是一件非临时专利申请，该专利申请要 求美国临时专利申请序列号61/967, 455的权益，该美国临时专利申请在2014年3月19日 提交并且它的公开内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
[0005] 本发明涉及一种用于向受试者的皮肤局部地递送活性成分的递送系统。具体来 说，本发明提供了一种作为贴剂的递送系统，该贴剂可在相对较短的时间内被生物降解以 向受试者的皮肤局部递送活性成分。本发明还涉及一种用于制造所述递送系统的方法以及 一种形成所述递送系统的组合物。
【背景技术】
[0006] 用于向接受者的皮肤局部地递送活性成分的常规手段主要是基于微针技术。在当 前的微针的研发当中存在两个主要的限制：1)在学术研宄中，大部分的已公布的研宄集中 在使用微针对大分子（例如疫苗、胰岛素）进行递送，然而，其中许多应用并未被探宄，特别 是在皮肤护理方面；2)另一方面，微针疗法系统（MTS)最近已经成为一种时尚的美容护理， 其中一种通常呈具有许多细针的滚筒或压印器形式的装置被用于在进一步处理之前在皮 肤中形成微通道。然而，由于重复使用的微针所致的微生物感染的风险增大以及在使用之 后留在皮肤中的生物危害性尖锐物限制了它的应用和普及。因而，能够在一个单个步骤中 有效穿透、同时提供持续的积极释放的可生物降解的微贮库型系统可以是基于微针技术的 常规手段的一种替代方案。
[0007] 在美国专利号7, 615, 234中，公开了一种递送至少一种治疗性化合物或包含所述 至少一种治疗性化合物的制剂的方法，其中在该方法中使用具有不同的尺寸和形状的前驱 发射体（pioneer projectile)。虽然在'234中所述前驱发射体似乎是生物可降解的，但需 要驱动力将治疗性化合物或制剂经由所述发射体的穿透注射到皮肤中。它对于可能不具有 足够的技术来处理注射针的消费者来说并不方便。在基于'234的方法将过多的力施加到 治疗性化合物或制剂上时，还存在失去控制的风险。用于引入发射体以使所述发射体穿过 皮肤的注射机构在某种程度上是一种有创的方法，它还可能有在注射过程期间对皮肤组织 造成物理损伤的风险。
[0008] 在Henry等（1998)中，它公开了一种金属微针测定法，利用以小型木制探针（直 径是2mm;伊利诺伊州圆湖的百特医疗用品公司（Baxter Healthcare, Round Lake, IL))施 加的约ION的力将它压到表皮中。为了更好地模拟体内机械环境，将真皮放置到表皮下方 作为支撑衬垫。将阵列插入到皮肤中仅需要轻微地按下（被估算为约10N，这大约是按电梯 按钮所需的力）。在插入微针之后，通过光学显微镜（StereoZoom 7;纽约州罗彻斯特的博 士伦公司（Bausch&Lomb，Rochester，NY))和/或扫描电子显微镜（S-800,日本东京的日立 公司（Hitachi, Tokyo, Japan))对表皮和微针进行检查。图1示出了被插入穿过表皮的微 针针尖。将微针的阵列插入人类表皮的角质层侧中。表皮的下侧被示出，这表明微针穿过 组织并且针尖并未受损。箭头指示一些微针针尖。通过光学显微镜和电子显微镜进行的检 查显示阵列内超过95%的微针刺穿过表皮样品的角质层。然而，这些微针针尖是有创性的 并且一般难以由消费者处理。所述微针以及大部分常规的透皮递送工具的制造牵涉到酸的 使用，所述酸可能对使用者造成诸如变态反应或实际的皮肤损伤之类的副作用。
[0009] 为了满足对安全并且可靠的递送系统的需要，需要一种具有足够的穿透效率同时 可在一定的时间内被生物降解的负载活性成分的透皮递送系统。
【发明内容】
[0010] 因此，本发明的第一个方面涉及一种用于局部递送活性成分的可生物降解的微贮 库型递送系统。本发明的系统主要包括由基底支撑的微贮库的阵列。在一个实施方案中， 本发明的系统可以是贴剂。在另一个实施方案中，所述微贮库中的每一个均具有1至10的 纵横比。在另一个实施方案中，所述微贮库具有2的纵横比。在又另一个实施方案中，所述 微贮库具有300至600 μ m的高度和150至300 μ m的底宽。每个微贮库可以是锥形的、金 字塔形的或成斜角。本发明的系统是基于聚合物的并且被用于制造所述系统的所述一种或 多种聚合物可在一段时间内被生物降解。在一个实施方案中，本发明的系统可以在暴露于 皮肤表面之后60分钟内被降解。在另一个实施方案中，本发明的系统可在暴露于皮肤表面 之后15分钟内被降解。在另一个实施方案中，在暴露于皮肤表面之后，本发明的系统的微 贮库的降解快于基底的降解。本发明的系统的插入效率大于60%。在一个实施方案中，在 使用低到0. 3N的力将本发明的系统压向皮肤表面时，它可以达到大于60%的插入效率。
[0011] 本发明的第二个方面涉及一种用于制造本发明的可生物降解的微贮库型递送系 统的方法。所述方法包括（a)提供用于形成微贮库模板的模具；(b)形成对应于所述模具 的微贮库模板并且将所述模板固定在离心机夹持器的中央；（c)将聚合物溶液添加到所述 模板的一个表面上以形成所述可生物降解的微贮库型递送系统；（d)通过离心机以一个速 度在一个温度下离心一段时间以使得所述聚合物溶液被向下离心到所述模板的所述表面 上的多个孔中；（e)将步骤（c)和（d)重复至少4次；以及（f)将带有所述聚合物溶液的所 述模板干燥至少1天以形成所述可生物降解的微贮库型递送系统。在一个实施方案中，在 所述微贮库模板的所述表面上所要形成的孔的数目是100个，其中所述模板的纵轴和横轴 中的每一个均含有10个孔。在另一个实施方案中，两个孔之间（无论是同一纵轴或是同一 横轴上的两个孔之间）的尖端间距是500 μπι至600 μπι。根据本发明的一个实施方案，所 述微贮库模板呈具有Icm2的表面积的阵列（尺寸：lcmX Icm)的形式。在另一个实施方案 中，在所述微贮库型递送系统中通过本发明的方法所要形成的微贮库中的每一个均具有1 至10的纵横比。在又另一个实施方案中，由本发明的方法形成的微贮库型递送系统的微贮 库具有2至3的纵横比。在另一个实施方案中，由本发明的方法形成的微贮库型递送系统 的微贮库具有300至600 μ m的高度和150至300 μ m的底宽。由本发明的方法形成的微贮 库型递送系统的每个微贮库可以是锥形的、金字塔形的或成斜角，这取决于所述微贮库模 板的所述表面上的孔的形状和尺寸，即对应于用于形成所述微贮库模板的所述模具上的微 贮库的形状和尺寸。根据本发明的一个实施方案，要被添加到所述微贮库模板的一个表面 上的所述聚合物溶液是每次至少100 μ 1。在一个实施方案中，要被添加到所述微贮库模板 的一个表面上的所述聚合物溶液的体积是每次100至200 μ 1。在另一个实施方案中，要被 添加到所述微贮库模板的一个表面上的所述聚合物溶液的体积是每次约100 μ 1。根据本发 明的一个实施方案，将所述离心机设定在4, 500至7, 500rpm的速度以及20°C至30°C的温 度以将被添加到所述微贮库模板的所述表面上的所述聚合物溶液离心10至60分钟。在一 个实施方案中，将所述离心机的速度设定在4, 680rpm。在另一个实施方案中，离心的时间是 30分钟。在另一个实施方案中，在离心期间的温度是25°C。将如本发明的一个实施方案中 所指定的所述聚合物溶液添加到所述微贮库模板的所述表面上以及将其通过所述离心机 以所述速度在所述温度下离心所述时间段重复4至6次，直到所述模板的所有孔均由所述 聚合物溶液填满并且所述聚合物溶液的薄层覆盖所述模板的所述表面为止。在一个实施方 案中，将所述添加和离心重复6次。所述薄层在所述干燥之后将变成本发明的微贮库型递 送系统的基底。在一个实施方案中，本发明的微贮库型递送系统的基底的厚度是约100 μ m。 这种厚度可以确保微贮库的良好的处理特性，同时消耗最少量的材料。根据本发明的一个 实施方案，所述干燥持续1至4天。在一个实施方案中，所述干燥持续2至4天。在另一个 实施方案中，所述干燥持续1至2天。
[0012] 本发明的第三个方面涉及一种用于形成本发明的可生物降解的微贮库型递送系 统的聚