注射剂）。
[0130] 使用LC-MS/MS监测取自SD大鼠的血浆样品中的恩替卡韦浓度，监测28天，以绘 制PK特征曲线（药代动力学特征曲线）。
[0131] SD大鼠中的PK特征曲线显示在图4中。可以看出，与实施例24相比，比较例18 的组合物的初始突释浓度高约1. 5倍，并且释放活性物质持续到皮下注射后约3天。
[0132] 比较例22的初始突释浓度是实施例24的约3倍高，但是在皮下注射后没有持续 释放。
[0133] 因此，观察到包含阴离子锚定剂的实施例24的组合物允许极佳的持续释放，如由 稳定的PK特征曲线（药代动力学特征曲线）所证明的，其中药物以足以保证有效的药物效 果的浓度释放约7天或更久，初始突释浓度显著减小，这部分或完全归因于阴离子锚定剂 与阳离子药理学活性物质之间的离子相互作用（6只大鼠的测量平均值绘制在图4的上图 中，并且在图4的下图中以计算的对数值表示，从而检查在末期药物血浆浓度中的差别）。
[0134] 「实验例51在水件流体中形成液晶
[0135] 如下评价本发明的组合物在水相中形成液晶的能力。在装载到注射器中后，将实 施例13和比较例1的组合物滴到2g PBS(pH 7. 4)中，结果显示在图5中。
[0136] 观察到在注射前，实施例13和比例均1的组合物在不存在水性流体时都作为脂质 液相存在，但在暴露于水性流体后形成液晶。因此，根据本发明的用于增强持续释放的阴离 子锚定剂对液晶的形成没有影响。
[0137] 实施例13和比较例1的组合物以液相形式存在，但是在水性流体存在时迅速形成 有助于持续释放效果的液晶，以致它们可以用于药剂的持续释放制剂。
[0138] 在液晶内，存在大量的与默比乌斯带（Moebius strip)相似的纳米尺寸（低于 20nm)的双连续的水通道。所述水通道由双连续的脂质层围绕。由此，一旦脂质组合物形成 半固体相的液晶，药理学活性物质可以仅在其通过众多的水通道和脂质层后才能从液晶结 构中释放出来，这增强了药理学活性物质的持续释放效果。
【主权项】
1. 持续释放脂质预浓缩物，其包含： a) 至少一种液晶形成剂； b) 至少一种中性磷脂； c) 至少一种液晶硬化剂；和 d) 至少一种阴离子锚定剂， 其中所述持续释放预浓缩物在不存在水性流体时作为脂质液相存在并且在暴露于水 性流体后形成液晶。2. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中所述液相形成剂选自由下述组成的组： 脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯、单酰甘油、二酰甘油，及其组合。3. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯在极性 头中具有两个以上的-OH(羟基）基团。4. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯选自由 下述组成的组：脱水山梨醇单油酸酯，脱水山梨醇单亚油酸酯，脱水山梨醇单棕榈油酸酯， 脱水山梨醇单肉豆蔻脑酸酯，脱水山梨醇倍半油酸酯，脱水山梨醇倍半亚油酸酯，脱水山梨 醇倍半棕榈油酸酯，脱水山梨醇倍半肉豆蔻脑酸酯，脱水山梨醇二油酸酯，脱水山梨醇二亚 油酸酯，脱水山梨醇二棕榈油酸酯，脱水山梨醇二肉豆蔻脑酸酯，及其组合。5. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述脱水山梨醇不饱和脂肪酸酯选自由 下述组成的组：脱水山梨醇单油酸酯，脱水山梨醇单亚油酸酯，脱水山梨醇单棕榈油酸酯， 脱水山梨醇单肉豆蔻脑酸酯，脱水山梨醇倍半油酸酯，及其组合。6. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述单酰甘油具有由甘油组成的极性 头，以及通过酯键连接到所述极性头的脂肪酸尾。7. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述二酰甘油具有由甘油组成的极性 头，以及各自通过酯键连接到所述极性头的两个脂肪酸尾，所述两个脂肪酸尾相同或彼此 不同。8. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述通过酯键连接到所述单酰甘油或所 述二酰甘油的脂肪酸基团包含4-30个碳原子，并且选自由下述组成的组：棕榈酸，棕榈油 酸，月桂酸，丁酸，戊酸，己酸，庚酸，辛酸，壬酸，癸酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻脑酸，硬脂酸，花生 酸，辣木子油酸，木蜡酸，蜡酸，亚麻酸，a-亚麻酸（ALA)，二十碳五烯酸（EPA)，二十二碳六 烯酸（DHA)，亚油酸（LA)，Y-亚油酸（GLA)，双高Y-亚油酸（DGLA)，花生四烯酸（AA)，油 酸，异油酸，反油酸，花生酸，芥酸，神经酸，及其组合。9. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述单酰甘油选自由下述组成的组：甘 油单丁酸酯，甘油单辣木子油酸酯，甘油单辛酸酯，甘油单月桂酸酯，甘油单甲基丙烯酸酯， 甘油单棕榈酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油单油酸酯，甘油单亚油酸酯，甘油单花生酸酯，甘油 单花生四烯酸酯，甘油单芥酸酯，及其组合，并且所述二酰甘油选自由下述组成的组：甘油 二辣木子油酸酯，甘油二月桂酸酯，甘油二甲基丙烯酸酯，甘油二棕榈酸酯，甘油二硬脂酸 酯，甘油二油酸酯，甘油二亚油酸酯，甘油二芥酸酯，甘油二肉豆蔻酸酯，甘油二蓖麻酸酯， 甘油二棕榈油酸酯，及其组合。10. 权利要求2的持续释放脂质预浓缩物，其中所述单酰甘油是甘油单油酸酯（GMO)， 并且所述二酰甘油是甘油二油酸酯（GDO)。11. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中所述中性磷脂选自由下述组成的组：磷 脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂以及它们的组合，具有4至30个饱和或不饱 和的碳原子。12. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中所述液晶硬化剂不含可离子化基团，并 且其疏水结构部分具有15至40个碳原子的三酰基或碳环结构。13. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中所述液晶硬化剂选自由下述组成的组： 甘油三酯、棕榈酸视黄酯、生育酚乙酸酯、胆留醇、苯甲酸苄酯、泛醌，及其组合。14. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中所述液晶硬化剂选自由下述组成的组： 生育酚乙酸酯、胆留醇，及其组合。15. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中所述阴离子锚定剂包含极性头和疏水 结构部分，所述极性头包含选自由下述组成的组的至少一种：羧酸酯、磷酸酯、硫酸酯或磺 酸酯，所述疏水结构部分包含4至40个碳原子。16. 权利要求15的持续释放脂质预浓缩物，其中所述在极性头中具有羧酸酯的阴离 子锚定剂选自由下述组成的组：棕榈酸，棕榈油酸，月桂酸，丁酸，戊酸，己酸，庚酸，辛酸，壬 酸，癸酸，肉豆蔻酸，肉豆蔻脑酸，硬脂酸，花生酸，辣木子油酸，木蜡酸，蜡酸，亚麻酸，a-亚 麻酸（ALA)，二十碳五烯酸（EPA)，二十二碳六烯酸（DHA)，亚油酸（LA)，y-亚油酸（GLA)， 双高y-亚油酸（DGLA)，花生四烯酸（AA)，油酸，异油酸，反油酸，花生酸，芥酸，神经酸，苯 甲酸，山梨酸，扑酸，硫辛酸，及其组合。17. 权利要求15的持续释放脂质预浓缩物，其中所述在极性头中具有羧酸酯的阴离子 锚定剂选自由下述组成的组：辛酸，癸酸，硬脂酸，油酸，亚麻酸，苯甲酸，山梨酸，硫辛酸，及 其组合。18. 权利要求15的持续释放脂质预浓缩物，其中所述在极性头中具有磷酸酯的阴离子 锚定剂选自由下述组成的组：磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸，及其组合。19. 权利要求15的持续释放脂质预浓缩物，其中所述在极性头中具有硫酸酯的阴离子 锚定剂选自由下述组成的组：月桂基硫酸酯、十二烷基硫酸酯、胆留醇基硫酸酯，及其组合。20. 权利要求15的持续释放脂质预浓缩物，其中所述在极性头中具有磺酸酯的阴离子 锚定剂选自由下述组成的组：苯磺酸酯、十二烷基苯磺酸酯，及其组合。21. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中a)与b)的重量比为10:1至1:10。22. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中a)+b)与c)的重量比为1，000:1至 1:1〇23. 权利要求1的持续释放脂质预浓缩物，其中a)+b)+c)与d)的重量比为5, 000:1至 5:1〇24. 药物组合物，其包含： 权利要求1-23中任一项的持续释放脂质预浓缩物；和 e)至少一种阳离子药理学活性物质， 其中所述持续释放预浓缩物的阴离子锚定剂通过与所述阳离子药理学活性物质形成 离子键来增强所述阳离子药理学活性物质的持续释放。25. 权利要求24的药物组合物，其中所述阳离子药理学活性物质选自由具有至少一种 下述结构的药理学活性物质组成的组：伯胺，仲胺，叔胺，芳族胺，锍，碘鑰，铵，鱗，吡啶鑰， 口莖P坐琳鐵，味唑琳鐵，氧化疏，异硫脈鐵，氣杂环丁鐵，或重氣基，其药用盐，以及它们的组 合。26. 权利要求24的药物组合物，其中所述阳离子药理学活性物质选自由下述组成的 组：亮丙瑞林，曲普瑞林，性瑞林，萘法瑞林，布舍瑞林，组氨瑞林，地洛瑞林，美替瑞林，高那 瑞林，恩替卡韦，阿那曲唑，雷司替明，acapodene，阿比特龙，替勃龙，芬太尼，他克莫司，甲 氨蝶呤，他索罗辛，度泰利特，非那雄胺，索利那辛，他达拉非，多奈哌齐，奥氮平，维思通，阿 立哌唑，纳曲酮，伐尼克兰，罗吡尼洛，拉坦前列素，奥洛他定，孕酮，酮替芬，孟鲁司特，人生 长激素，曲马多，地西泮，双氯芬酸，匹鲁卡品，左卡巴司汀，噻吗洛尔，倍他洛尔，卡替洛尔， 左布诺洛尔，肾上腺素，地匹福林，氯压定，阿拉可乐定，吲哚美辛，阿昔洛韦，睾酮，斯特汀， 硝苯地平，沃利康唑，克霉唑，酮康唑，氟维司群，贝特，善得定，雌二醇，可的松，孕酮，两性 霉素B，氯己定，皮质类留醇，环孢菌素A，去氨加压素，生长激素抑制素，降钙素，催产素，加 压素，促滤泡素-a或P，促甲状腺素a，分泌素，缓激肽，低血压组织激素，胰岛素或胰岛 素衍生物，干扰素，促吞噬肽，马加宁，吲哚菌肽，抗菌肽，多粘菌素，短杆菌肽，伐普肽，依泽 那太，利拉鲁肽，CJC-1131，AVE010,LY548806,TH-0318,BIM51077,地加瑞克，胰高血糖素， 防卫素，富组蛋白，其药用盐，以及它们的组合。27. 权利要求24的药物组合物，其中所述阳离子药理学活性物质选自由下述组成的 组：亮丙瑞林，曲普瑞林，性瑞林，萘法瑞林，布舍瑞林，组氨瑞林，地洛瑞林，美替瑞林，高那 瑞林，其药用盐，以及它们的组合。28. 权利要求24的药物组合物，其中a)+b)+c)+d)与e)的重量比为10, 000:1至2:1。29. 权利要求24的药物组合物，其被配制成选自下述的剂型：注射剂、软膏剂、凝胶剂、 洗剂、胶囊剂、片剂、溶液、混悬剂、喷雾剂、吸入剂、滴眼剂、粘合剂、硬膏剂和压敏粘合剂。30. 权利要求24的药物组合物，其中所述剂型是注射剂。
【专利摘要】本发明公开了一种持续释放脂质预浓缩物，其包含：a)至少一种液晶形成剂；b)至少一种中性磷脂；c)至少一种液晶硬化剂；和d)至少一种阴离子锚定剂，其中所述持续释放预浓缩物在不存在水性流体时作为脂质液相存在并且在暴露于水性流体后形成液晶。所述持续释放脂质预浓缩物被配置成通过阴离子锚定剂与阳离子药理学活性物质之间的离子相互作用来增强所述阳离子药理学活性物质的持续释放。
【IPC分类】A61K9/08, A61K47/30, A61K9/20, A61K9/06
【公开号】CN105050587
【申请号】CN201380068015
【发明人】柳夏娜, 白惠晶, 梁元圭, 高真英, 郑成氾, 安盛远, 奇旻孝
【申请人】株式会社钟根堂
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2013年12月27日
【公告号】CA2888711A1, EP2938331A1, US20150265535, WO2014104784A1, WO2014104784A4