一种阳离子脂质分子及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及式(I)表示的脂质分子-CL1、其制备方法及其用途。所述脂质分子-CL1的制备方法为：以对甲基苯磺酸为催化剂，将含叔胺的分子与含有疏水尾部的分子进行反应得到CL1，简称为(I)。CL1脂质分子制备方法简单，可用于制备脂质体，该脂质分子所提供的正电荷可以有效地复合带负电荷的基因药物，提高脂质体的运转效率，可用于医药领域、化妆品领域等。
【专利说明】一种阳离子脂质分子及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物载体领域，具体涉及一种阳离子脂质分子，尤其涉及一种合成工 艺简单、低毒性的阳离子脂质分子-CL1、其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 脂质体是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体，为多层 囊泡结构。脂质体具有生物相容性好、低毒性、低免疫反应等优点。目前，脂质体被用于包 封疏水性药物、亲水性药物和基因药物等，静脉注射后脂质体能有效延缓药物释放，提高生 物利用度，在医药领域、化妆品领域等具有广泛应用。
[0003] 阳离子脂质体通常由阳离子脂质和其他辅脂质在适当的条件下复合而成，其中阳 离子脂质通过静电作用与基因复合，而辅脂质则起到防止脂质氧化或将配体连接至脂质体 的表面的作用或者可以减少脂质颗粒的聚集。
[0004] 带有正电荷的阳离子脂质体，可作为带负电荷药物的传递载体，特别适用于蛋白、 多肽、DNA和RNA类药物，故在抗病毒、抗癌症等方面的基因治疗研宄中有独特应用。但是 阳离子脂质体在临床应用仍然存在困难。阳离子脂质体基因复合物由于表面一直带有正 电荷，在血液循环过程中，易于与血浆中的血清蛋白产生非特异性吸附，形成大尺寸的聚集 体，该聚集体易被网状内皮系统清除，导致其血液循环时间短，稳定性差，运转效率低。
[0005] 尽管目前国内利用脂质体介导核酸药物用于基因治疗的报道比较多，但对于脂质 体能多大程度包裹核酸药物以及脂质体在机体内的毒性等方面的研宄，均未见有综合性报 道。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种阳离子脂质分子，特别是一种合成工艺简单、低毒性 的阳离子脂质分子-CLl及其制备方法和用途。
[0007] 为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
[0008] 第一方面，本发明提供了一种脂质分子-CL1，所述脂质分子-CLl由下式（I)表 示：
【权利要求】
1. 一种脂质分子-CL1，其特征在于，所述脂质分子-CU的结构式如下： 其中：
R1 为-(CH2)n-O-' -(CH2)n-COS-' -(CH2)n-CONH-' -(CH2)n-COO-' -(CHl^n-、-(CH2)n-S-或不存在，其中η为0?5的整数值； R2为-(CH2)n-0-、-(CH2)n-C0S-、-(CH2)n-C0NH-、-(CH2)n-C00-、-(CH2)n-0C00-、-(CH2)n-、-(CH2)n-S-或不存在，其中n为0?5的整数值； X为氢、取代或未取代的Cich18烷基、取代或未取代的C1(|_18烷氧基、取代或未取代的C6_12 芳基-Cich18烷基、取代或未取代的杂芳基-C1(|_18烷基、取代或未取代的C6_12芳氧基-C1(|_18烷 基、取代或未取代的杂芳氧基-Cich18烷基、取代或未取代的C1(|_18环烷基、取代或未取代的 Cl(H18环烧基1(|_18烧基、取代或未取代的杂环基-C1(|_18烧基中的任意1种； R3独立地选自氢、取代或未取代的CHtl烷基、取代或未取代的CHtl烷氧基、取代或未 取代的C6_12芳基-Cη烷基、取代或未取代的杂芳基-Cη烷基、取代或未取代的C6_12芳氧 基-Cu烷基、取代或未取代的杂芳氧基-Ci_8烷基、取代或未取代的C3_1(|环烷基、取代或未 取代的c3_1(l环烷基-Ci_8烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基-Ci_8烷基中 的任意1种。
2. 如权利要求1所述的脂质分子-CL1，其特征在于，所述X为卤代-C1(|_18烷基、羟 基-Cich18烷基或卤代-C^烷氧基中的任意1种。
3. 如权利要求1所述的脂质分子-CL1，其特征在于，所述R3为卤代-CHtl烷基、羟 基-Chci烷基或卤代-C 氧基中的任意1中。
4. 如权利要求1所述的脂质分子-CLl的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 化合物（I)的合成：叔胺分子与Y-X反应得到化合物（I)
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述叔胺分子为含有羟基，氨基，巯基或卤 素接头的亲水基团的分子，优选为含有羟基； 所述Y-X为含有羧基和/或酰氯接头的化合物，优选为含有羧基。
6. 如权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述反应以二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、 正己烷、乙醚、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜或甲苯中的任意1种或至少 2种的组合为溶剂，优选为甲苯。
7. 如权利要求4-6中任意一项所述的方法，其特征在于，所述反应以磷酸，硼酸，有机 磺酸，盐酸盐、硫酸盐，阳离子交换树脂，沸石、氧化物、杂多酸或固体超强酸中的任意1中 或至少2中的组合为催化剂，优选为对甲基苯磺酸。
8. 如权利要求4-7中任意一项所述的方法，其特征在于，所述反应温度为80?150°C， 进一步优选为100?120°C，特别优选为110°C。
9. 如权利要求1-8中任意一项所述的脂质分子-CU的用途，其特征在于，所述脂质分 子-CLl用于脂质体的提供正电荷负载带负电的基因药物。
【文档编号】A61K9/127GK104447365SQ201410643910
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月7日 优先权日:2014年11月7日
【发明者】张欣, 董雅琼, 阳俊 申请人:中国科学院过程工程研究所