schnek,H.，Arch.Exp.PatholPharmacol. 114:313-326(1926))和中效公式（Chou,T. C?和Talalay，P.，Adv.EnzymeRegul. 22:27-55(1984))计算。上述各方程能应用于实验 数据以产生对应图表从而协助评价药物组合的效果。与上述方程相关的对应图表分别是浓 度-效果曲线、等效线图曲线和组合指数曲线。
[0043] 本文所用的术语"对象"或"患者"包括动物，其能患有增殖性疾病或任何直接或间 接涉及肿瘤的疾病或者受其影响。对象的实例包括哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山 羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在优选的实施方式中，所述对象是人，例如患有、 有风险患有、或潜在地能患有增殖性疾病的人。
[0044] 术语"约"或"大致"应表示在给定值或范围的10%内，更优选在给定值或范围的 5%内。
[0045] 本发明的组合包括选自式（I)化合物、式（II)化合物和式（III)化合物的PI3K 抑制剂或其药学上可接受盐。
[0046]W02006/122806和W02008/103636描述咪唑喹啉衍生物，发现其抑制PI3K和哺乳 动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)的活性。适合本发明的特定咪唑喹啉衍生物、其制备和含有其 的合适药物制剂描述于W02006/122806和W02008/103636,并且包括式（I)化合物
[0047]
[0048] 其中
[0049] &是萘基或苯基，其中所述苯基被独立选自卤素的1个或2个取代基取代；未被 取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基；环烷基；被独立选自下组的1个或 2个取代基取代的氨基：低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷基氨 基；未被取代或被独立选自低级烷基和低级烷基磺酰基的1个或2个取代基取代的哌嗪基； 2_氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；啦唑基；和三唑基；
[0050] R2是 0 或S;
[0051] R3是低级烷基；
[0052] R4是未被取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基取代的吡啶基，或者未被取 代或被低级烷基取代的哌嗪基；未被取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基；未被取代或被卤 素取代的卩奎琳基；卩奎喔琳基；或用烷氧基取代的苯基；
[0053] R5是氢或卤素；
[0054]n是 0 或 1 ;
[0055] R6是氧化基；
[0056] 附加条件是若n= 1，则携带基团1?6的N原子具有正电荷；
[0057] R7是氢或氨基。
[0058] 式（I)化合物定义所用的基团和符号具有如W02006/122806所公开的意义，其通 过引用全文并入本申请。
[0059] -种PI3K抑制剂即式（I)化合物可以以游离碱或其药学上可接受盐形式存在于 组合中。式（I)化合物的合适盐包括例如作为酸加成盐形成的那些，优选使用有机或无机 酸。例如，合适的无机酸是氢卤酸，如盐酸、硫酸或磷酸。例如，合适的有机酸是羧酸、膦酸、 磺酸或氨基磺酸，如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、丙二 酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、 马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨 酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、苦杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二 磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-或3-甲苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫 酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基或N-丙基-氨基磺酸，或其它有 机质子酸如抗坏血酸。
[0060] 用于本发明组合的优选的式⑴化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧-8-喹 啉-3-基-2, 3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯基]-丙腈（"化合物A"）或其单 甲苯磺酸盐和8-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯 基）-1，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮（"化合物B"）。例如，化合物A和其单甲苯 磺酸盐的合成分别描述于W02006/122806的实施例7和152-3中。例如，化合物B的合成 描述于W02006/122806的实施例86中。在一个优选实施方式中，式（I)化合物是化合物A 或其单甲苯磺酸盐。
[0061]W007/084786描述被发现能抑制PI3K活性的嘧啶衍生物。适合本发明组合的特 定PI3K抑制剂、其制备和含有其的合适药物制剂描述于W007/084786,且包括式（II)化合 物：
[0062]
[0063] 其中W是CRWSN，其中
[0064] 心选自下组：
[0065] (1)氢，
[0066] (2)氰基，
[0067] (3)卤素，
[0068] (4)甲基，
[0069] (5)三氟甲基，
[0070] (6)磺酰胺；
[0071] 札选自下组：
[0072] (1)氢，
[0073] ⑵氰基，
[0074] (3)硝基，
[0075] (4)卤素，
[0076] (5)取代和未被取代的烷基，
[0077] (6)取代和未被取代的烯基，
[0078] (7)取代和未被取代的炔基，
[0079] (8)取代和未被取代的芳基，
[0080] (9)取代和未被取代的杂芳基，
[0081] (10)取代和未被取代的杂环基，
[0082] (11)取代和未被取代的环烷基，
[0083] (12)_C0Rla，
[0084] (13)_C02Rla，
[0085] (14)_C0NRlaRlb，
[0086] (15)_NRlaRlb，
[0087] (16)_NRlaC0Rlb，
[0088] (17)_NRlaS02Rlb，
[0089] (18)_0C0Rla，
[0090] (19)_0Rla，
[0091] (20)_SRla，
[0092] (21)-S0Rla
[0093] (23)_S02NRlaRlb，其中
[0094] Rla和Rlb独立选自下组：
[0095] (a)氢，
[0096] (b)取代或未被取代的烷基，
[0097] (c)取代和未被取代的芳基，
[0098](d)取代和未被取代的杂芳基，
[0099] (e)取代和未被取代的杂环基，和
[0100] (f)取代和未被取代的环烷基；
[0101] 私选自下组：
[0102] (1)氢，
[0103] ⑵氰基，
[0104] (3)硝基，
[0105] (4)卤素，
[0106] (5)羟基，
[0107] ⑶氨基，
[0108] (7)取代和未被取代的烷基，
[0109] (8)_C0R2a，和
[0110] (9)-NR2aC0R2b，其中
[0111] R2a和R2b独立选自下组：
[0112] (a)氢和
[0113](b)取代或未被取代的烷基；
[0114]R3选自下组：
[0115] (1)氢，
[0116] (2)氰基，
[0117] (3)硝基，
[0118] (4)卤素，
[0119] (5)取代和未被取代的烷基，
[0120] (6)取代和未被取代的烯基，
[0121] (7)取代和未被取代的炔基，
[0122] (8)取代和未被取代的芳基，
[0123] (9)取代和未被取代的杂芳基，
[0124] (10)取代和未被取代的杂环基，
[0125] (11)取代和未被取代的环烷基，
[0126] (12)_C0R3a，
[0127] (14)_NR3aR3b，
[0128] (13)_NR3aC0R3b，
[0129] (15)_NR3aS02R3b，
[0130] (16)_0R3a，
[0131] (17)_SR3a，
[0132] (18)_S0R3a，
[0133] (19)_S02R3a，其中
[0134]R3a和R3b独立选自下组：
[0135] (a)氢，
[0136] (b)取代或未被取代的烷基，
[0137] (c)取代和未被取代的芳基，
[0138] (d)取代和未被取代的杂芳基，
[0139] (e)取代和未被取代的杂环基，和
[0140] (f)取代和未被取代的环烷基；和
[0141] 化选自下组：
[0142] (1)氢，和
[0143] (2)卤素。
[0144] 式（II)化合物定义所用的基团和符号具有如W007/084786所公开的意义，其通过 引用全文并入本申请。
[0145]PI3K抑制剂即式（II)化合物可以以游离碱或其药学上可接受盐形式存在于组合 中。式（II)化合物的合适盐包括但不限于以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天 冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、 环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸 盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、 烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、 特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和癸酸盐。同样， 所述碱性含氮基团能用诸如以下的试剂季铵化：卤代烷如甲基_、乙基_、丙基-和丁基氯化 物、溴化物以及碘化物；二烷基硫酸盐例如二甲基_、二乙基_、二丁基-和二戊基硫酸盐，长 链卤化物例如癸基-、十二烷基-、十四烷基-和十八烷基氯化物、溴化物以及碘化物，芳烷 基卤化物例如苯甲基和苯乙基漠，等等。
[0146] 式（II)化合物的合适盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠 盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲 铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺 包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、三乙醇胺等和碱性氨基酸例 如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
[0147] 用于本发明组合的优选的式（II)化合物是PI3K抑制剂5- (2, 6-二-吗 啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺（下文的"化合物C"）或其盐酸盐。 化合物C的合成描述于W0 2007/084786的实施例10,其内容通过引用并入本文。
[0148]W02010/029082描述特定的2-甲酰胺环氨基脲衍生物，其被发现对PI3Ka-同种 型具有抑制活性。适合本发明组合的特定的2-甲酰胺环氨基脲衍生物、其制备和含有其的 合适制剂描述于W02010/029082,且包括式（III)化合物：
[0149]
[0150] 其中
[0151]A代表选自下组的杂芳基：
[0152]
[0153]R1代表下列取代基之一 ：（1)未被取代或取代的，优选取代的Ci-C7-烷基，其中所 述取代基独立选自一个或多个，优选1-9个下列部分：氘、氟，或者1-2个下列部分C3_C5-环 烷基；(2)任选取代的C3-C5_环烷基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-4个下 列部分：氘、Ci-Q-烷基（优选甲基）、氟、氰基、氨基羰基；（3)任选取代的苯基，其中所述取 代基独立选自一个或多个，优选1-2个下列部分：氘、卤素、氰基、CfC7-烷基、CfC7-烷基氨 基、二-烷基）氨基、烷基氨基羰基、二-烷基）氨基羰基、-烷氧基； (4)任选的单取代或双取代胺；其中所述取代基独立选自下列部分：氘、-烷基（未被 取代或被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基的取代基取代）、苯磺酰基（未被取代或被以下一 个或多个（优选一个）取代A-C「烷基、Q-Cf烷氧基、二（Q-C「烷基）氨基-Q-Cf烷 氧基）；（5)取代的磺酰基；其中所述取代基选自下列部分：CfC7-烷基（未被取代或被一个 或多个选自氘、氟的取代基取代）、吡咯烷基（未被取代或被一个或多个选自氘、羟基、氧基 的取代基取代；特别是一个氧基）；(6)氟、氯；
[0154] R2代表氢；
[0155]R3代表（1)氢，（2)氟、氯，（3)任选取代的甲基，其中所述取代基独立选自一个或 多个，优选1-3个下列部分：氘、氟、氯、二甲基氨基。
[0156] 式（III)化合物定义所用的基团和符号具有如W02010/029082所公开的意义，其 通过引用全文并入本申请。
[0157] 本发明的优选化合物是W02010/029082特定描述的化合物。本发明的极优选化合 物是（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1- ({4-甲基-5-[2- (2, 2, 2-三氟-1，1-二甲基-乙 基）_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）（本文称为"化合物D"）或其药学上可接受盐。 化合物D的合成描述于W02010/029082的实施例15中。
[0158] 式（III)化合物可以以游离碱或其药学上可接受盐形式使用。合适盐包括例如从 有碱性氮原子的式（III)化合物中作为酸加成盐形成的那些，优选使用有机或无机酸。例 如，合适的无机酸是氢卤酸，如盐酸、硫酸或磷酸。例如，合适的有机酸是羧酸或磺酸，如富 马酸或甲磺酸。
[0159] 本发明的组合还包括至少一种c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受 盐。合适的c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于2-氟-N-甲基-4-[7-喹 啉-6-基-甲基）-咪唑并[l，2-b] [1，2,4]三嗪-2 基]苯甲酰胺，ARQ197(tavantinib)， AMG458、GSK1363089 (XL880 或foretinib)，PF2341066 (克唑替尼），或其药学上可接受盐。
[0160] 优选地，用于本发明组合的c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂是式（IV)化合物
[0161]
[0162] 或其药学上可接受盐。式（IV)化合物具有化学名称2-氟-N-甲基-4-[7_喹 啉-6-基-甲基）-咪唑并[1，2-b] [1，2, 4]三嗪-2基]苯甲酰胺。此化合物和其合成方 法公开于国际PCT专利申请W02008/064157的实施例7中，所述专利申请内容通过引用全 文并入本文。
[0163] 式（IV)化合物可以游离碱或其药学上可接受盐形式使用。2-氟-N-甲 基-4-[7-喹啉-6-基-甲基）-咪唑并[1，2-b] [1，2, 4]三嗪-2基]苯甲酰胺的合适盐包 括碱性残基如胺的矿物或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐等等。本发明的药学上 可接受盐包括常用的例如从无毒的无机或有机酸形成的亲代化合物的无毒盐。优选地，式 (IV)化合物是PCT专利申请W02009/143211公开的盐形式，其通过引用全文并入本文。式 (IV)化合物的优选盐形式包括2-氟-N-甲基-4-[7-喹啉-6-基-甲基）-咪唑并[1，2-b] [1，2, 4]三嗪-2基]苯甲酰胺的二盐酸盐形式和二苯磺酸盐形式。
[0164] 合适的c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂还包括：
[0165] (i. )ARQ197 (tavantinib)(由第一三共株式会社（DaiichiSankyo)和阿库利 (ArQule)开发），具有化学式：
[0166]
[0167] (ii. )AMG458(由安进（Amgen)开发），具有化学式：
[0168]
[0169] (iii. )GSKl363〇89(也称为XL88〇 或foretinib)(由葛兰素史克 (GlaxoSmithKline)开发），具有化学式：
[0170]
[0171] (iv.)PF2341066(也称为克唑替尼）（由辉瑞（Pfizer)开发），具有化学式：
[0172]
〇
[0173] 由编号、通用名或商品名确定的治疗剂结构可从标准纲要《默克索引》（"The MerckIndex")的现行版本或数据库如国际专利（PatentsInternational)(如IMS世界出 版物（MSWorldPublications))获得。其对应内容通过引用并入本文。
[0174] 包括以下的药物组合在下文中称为本发明组合：(a)选自式⑴化合物、式（II) 化合物和式（III)化合物的磷脂酰肌醇3-激酶或其药学上可接受盐，和（b)至少一种 c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受盐。
[0175] 除非另有规定，或由上下文明确指明，或不适用，否则提及用于本发明组合的治疗 剂包括化合物的游离碱以及该化合物的所有药学上可接受盐。
[0176] 在本发明的一个优选实施方式中，所述组合包括（a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化 合物A、化合物B、化合物C或化合物D或其药学上可接受盐，和（b) 2-氟-N-甲基-4-[7-喹 啉-6-基-甲基）-咪唑并[l，2-b] [1，2, 4]三嗪-2基]苯甲酰胺或其药学上可接受盐。
[0177] 在本发明的另一个优选实施方式中，所述组合包括（a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂 化合物C或其药学上可接受盐，和（b)至少一种c-Met抑制剂，选自2-氟-N-甲基-4-[7-喹 啉-6-基-甲基）-咪唑并[l，2-b] [1，2, 4]三嗪-2基]苯甲酰胺或其药学上可接受盐。
[0178] 在本发明的另一个优选实