新的苯并咪唑和苯并噻唑衍生物，它们的制备方法，作为药物的应用，药物组合物和特别...的制作方法

专利名称：新的苯并咪唑和苯并噻唑衍生物，它们的制备方法，作为药物的应用，药物组合物和特别 ...的制作方法
专利说明新的苯并咪唑和苯并噻唑衍生物，它们的制备方法，作为药物的应用，药物组合物和特别地作为C-Met抑制剂的新用途 本发明涉及新的苯并咪唑和苯并噻唑衍生物，它们的制备方法，得到的新中间产物，它们作为药物的应用，含有它们的药物组合物及这样一些苯并咪唑和苯并噻唑衍生物的新用途。
更具体地，本发明涉及新的苯并咪唑和苯并噻唑磺酸酯衍生物。
本发明的目的是对蛋白激酶有抑制作用的新衍生物。因此，本发明产品可以特别地用于预防或治疗可通过蛋白激酶抑制作用调整的疾病。
特别地，本发明的产品通过调节蛋白质活性，尤其激酶活性而具有抗癌活性。
因此，本发明涉及这些衍生物作为激酶抑制剂的用途，更特别地作为抗癌剂的用途。
本发明还涉及所述衍生物在制备用于治疗人的药物中的用途。
至今，化疗中使用的大多数商品化合物是细胞毒素，它们引起副作用与病人耐受性主要问题。只要使用的药物选择性地对癌细胞(健康细胞除外)起作用，就可以限制这些副作用。限制化疗不良作用的其中一种解决办法因此可能在于使用对代谢作用途径或这些途径构成元素起作用的药物，这些元素大多数在这些癌细胞中被表达，而在健康细胞中不会或不太会被表达。
这样的蛋白激酶尤其属于下述组AuroraA、AuroraB、CDKs组成员(CDK1、2、4、5、7和9)、RON、Tie2、VEGFRs组成员(VEGFR1或flt-1，VEGFR2或KDR或flk-1，和VEGFR3)、FGFRs(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和FGFR5)、MET以及MET蛋白突变体、EGFR、Fak、IGF-1R、PDGFR。
更特别地列举蛋白激酶MET。
这些蛋白激酶是一组酶，它们催化特定蛋白质残基中的羟基磷酸化，该蛋白质残基例如是酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。这样一些磷酸化可能大大地改变蛋白质的功能；因此，这些蛋白激酶在调节各种各样的细胞过程，其中特别包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞粘着和运动、细胞分化或细胞生存中起着重要的作用，某些蛋白激酶在细胞周期事件的开始、发展和完成中起着主要作用。
在涉及一种蛋白激酶活性的不同细胞功能中，一些过程成为治疗某些疾病的有吸引力的靶。作为实例，可以特别列举细胞周期的血管生成和控制，以及细胞增殖的血管生成和控制，其中这些蛋白激酶能够起主要作用。这些过程尤其是实体瘤以及其它疾病生长所必需的特别地，这样一些激酶的抑制分子能限制不需要的细胞增殖，像癌中观察到的细胞增殖，并且可能在防止、调整或治疗神经变性疾病，像阿尔茨海默病或神经细胞凋亡中起作用。
该血管生成是其中由已经存在的血管生成新血管的过程。如果必要，该血管系统可能产生新血管网，以维持组织和器官的合理机能。
该血管生成是一个复杂的多步骤过程，它们包括内皮细胞的激活、迁移、增殖和生存。
在成人中，该血管生成相当有限，只是主要出现在创伤后的修复过程或子宫内膜血管形成过程中(Merenmies等人，《细胞生长与分化》(Cell Growth & Differentiation)，8，3-10，1997)。但是，在某些病理学，如视网膜病、牛皮癣、风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性或癌(实体瘤)中，发现不受控制的血管生成(Folkman，Nature Med.，1，27-31，1995)。已能证明在血管生成过程中涉及的激酶蛋白包括这些生长因子的三类酪氨酸激酶受体VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2，也命名为KDR，FLK-1(激酶插入区域受体)，FGF-R(成纤维细胞生长因子受体)和TEK(也命名为Tie-2)。
这些血管内皮生长因子受体(VEGFRs)与其它系统一起传送内皮细胞迁移、增殖和生存涉及的信号。VEGFR组包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)和VEGFR3(Flt4)。
仅在内皮细胞内表达的VEGF-R2受体与血管生成生长因子VEGF结合，从而通过激活其细胞内激酶区域用作转导信号的介质。因此，VEGF-R2激酶活性的直接抑制作用能够减少外源性VEGF存在下的血管生成现象(Strawn等人，《癌研究》(Cancer Research)，56，3540-3545，1996)，即特别借助VEGF-R2突变体证明的过程(Millauer等人，《癌研究》，56，1615-1620，1996)。除与VEGF的血管生成活性相关的功能外，该VEGF-R2受体在成人中似乎没有任何其它的功能。因此，VEGF-R2激酶活性的选择性抑制剂应该只是证明毒性不高。
除在该动态血管生成过程中的这个主要作用外，一些新结果暗示，VEGF表达有助于肿瘤细胞在化学-和放射治疗后的存活，因此着重指出KDR抑制剂与其它剂的可能协同作用(Lee C.G.，Heijn M.等人，(2000)，《癌研究》，60(19)，5565-70)。
一些血管生成抑制剂因此可以用作对恶性肿瘤出现或再生长的最优良治疗方法。
因此，VEGFR-2(KDR)的抑制或调节为大量实体瘤的治疗提供了强有力的新作用机制。
在希望调节活性的这些激酶中，可以列举依赖性细胞周期蛋白激酶类和Aurora-2(或Aurora-A)。
该细胞周期进展常常由依赖性细胞周期蛋白激酶(CDKs)调控，它们通过与属于细胞周期蛋白组的蛋白相互作用而被激活，即由基质磷酸化，并最后由这种细胞分裂而被终止的激活。此外，受到激活的CDK内源抑制剂(INK4和KIP/CIP组)否定地调节CDKs活化。正常细胞的生长是由CDK活化剂(细胞周期蛋白)与CDK内源性抑制剂之间的平衡造成的。在许多类型的癌症中，已描述在这些细胞周期调节剂中多种调节剂的不规则表达或活性。
细胞周期蛋白E激活激酶CDK2，它然后对蛋白pRb(视网膜母细胞瘤蛋白)磷酸化起作用，从而导致参与不可逆的细胞分裂和向S期过渡(PL Toogood，《医学研究评论》(Medicinal Research Reviews)(2001)，21(6)；487-498)。激酶CDK2并且可能是CDK3对于在G1期中发育并进入S期是必不可少的。在与细胞周期蛋白E生成配合物时，它们保持pRb过度磷酸化，从而有助于从G1期发育到S期。在与细胞周期蛋白A的配合物中，CDK2在E2F失活中起作用，并且对于实现S期是必需的(TD.Davies等人，(2001)Structure 9，389-3)。
CDK1/细胞周期蛋白B配合物调节G2期与M期之间的细胞周期发育。CDK1/细胞周期蛋白B配合物的负调节作用阻止正常细胞在适当并完全达到G2期之前进入S期(K.K.Roy和E.A.Sausville，《当今药物设计》(Current Pharmaceutical Design)，2001，7，1669-1687)。
存在着CDK活性的调节水平。激酶依赖性细胞周期蛋白的激活剂(CAK)具有积极的CDK调节作用。CAK使苏氨酸残基的CDK磷酸化，从而使目标酶完全变得是活性的。
在该细胞周期涉及的这些分子中存在的缺陷促使CDKs激活和周期发育；通常是期望抑制CDK酶的活性，阻止癌细胞的细胞生长。
在酵母和果蝇中已鉴定出在染色体分离与纺锤体连接中涉及的许多蛋白。这些蛋白的破坏导致这些染色体不分离，并得到单极或破坏纺锤体。在这些蛋白中，某些激酶，其中包括Aurora和Ipl1，分别来自果蝇和酿酒酵母，这些激酶对于染色体分离和中心体分开是必不可少的。最近已克隆酶母Ipl1的人的类似物，并由不同的实验室进行了表征。命名为Aurora 2、STK15或BTAK的这种激酶属于丝氨酸/苏氨酸激酶组。Bischoff等人证明了Aurora 2致癌，并且在人结肠癌中扩增(EMBO J，1998，17，3052-3065)。就涉及如乳腺癌之类的上皮肿瘤的癌举例说明了这一点。
本发明还涉及抑制不同激酶的酪氨酸激酶活性，更特别地抑制MET活性的分子。
在下述的药理学部分中，在这些生物化学试验中使用细胞系证明了，本申请产品如此特别抑制MET的自体磷酸化活性和这些细胞增殖。
MET，即肝细胞生长因子受体，是特别被上皮和内皮细胞表达的具有酪氨酸激酶活性的受体。HGF，即肝细胞生长因子，被描述为MET的特异性配体。HGF是由间叶细胞分泌的，并激活高二聚MET受体。因此，该受体在催化区域Y1230、Y1234和Y1235的酪酸氨上进行自磷酸化。
用HGF刺激MET诱发细胞增殖、扩散(分散)、游动、抗细胞凋亡、侵袭和血管生成。
发现MET以及HGF在许多人类肿瘤和多种多样的癌中被过表达。还发现MET在胃肿瘤和成胶质细胞瘤中被扩增。已描述在一些肿瘤中，特别地在激酶区中，而且还在近膜区和SEMA区中MET基因的许多点突变。过表达、扩增或突变致使受体组成性激活及其功能负调节。
因此，本发明涉及前面定义的新蛋白激酶抑制剂，它们特别地具有抗增殖活性。
因此，本发明特别涉及如前面定义的新蛋白激酶抑制剂，它们可以用于抗增殖和抗新陈代谢治疗，尤其用于肿瘤学中。
本发明还涉及如前面定义的新蛋白激酶抑制剂，它们可以用于抗血管生成治疗，尤其用于肿瘤学中。
因此，本发明的目的是下式(I)的产品
式中 A代表NH或S； R1和R2，相同或不同，选自氢原子、NH2基、卤素原子和任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基， R3代表氢原子或选自R1和R2的值， 其条件是R1、R2和R3中至少一个不代表氢， R代表 -环烷基或烷基，它任选地被苯基、杂芳基、NR6R7或杂环烷基取代，该取代基本身任选地被取代， -烷氧基、O-苯基或O-CH2-苯基，其中苯基任选地被取代， -或者NR4R5基，其中R4和R5是这样的，R4和R5中的一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个代表任选地被一个或多个相同或不同基取代的环烷基或烷基，所述的基选自羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR6R7、任选地取代的苯基、苯基-NR6R7和CONR6R7基取代，其中R6和R7，相同或不同，代表氢原子、烷基或任选被取代的苯基，或者R6和R7与它们带有的氮原子一起构成环基，它任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中包括可能NH的这个基任选地被取代；或者R4和R5与它们带有的氮原子一起构成环基，它任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中包括可能NH的这个基任选地被取代， 所有的环烷基和杂环烷基有3-7个链节， 所有上述的杂环烷基、杂芳基和苯基任选地被一个或多个基取代，这些基选自卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2；NHalk、N(alk)2基和烷基、CH2-杂环烷基、CH2-苯基和CO-苯基，在后面这些基中，烷基、杂环烷基和苯基本身任选地被一个或多个基取代，这些基选自卤素原子和羟基、氧代、含有1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2；NHalk和N(alk)2基， 所有的烷基和烷氧基含有1-6个碳原子， 所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
因此，本发明的目的是如前面定义的式(I)产品，其中A、R1、R2和R3代表前面定义的值，而R代表 -环烷基或烷基，它任选地被任选取代的吡啶基、NR6R7或杂环烷基取代， -烷氧基， -或者NR4R5基，其中R4和R5是这样的，R4和R5中的一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个代表任选地被一个或多个相同或不同基取代的环烷基或烷基，所述的基选自羟基、烷氧基、吡啶基、杂环烷基、NR6R7、苯基、苯基-NR6R7和CONR6R7基，其中R6和R7，相同或不同，代表氢原子、烷基或任选被取代的苯基，或者R6和R7与它们带有的氮原子一起构成环基，它任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中包括可能NH的这个基任选地被取代；或者R4和R5与它们带有的氮原子一起构成环基，它任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中包括可能NH的这个基任选地被取代， 所有的环烷基和杂环烷基有3-7个链节， 所有上述杂环烷基和苯基任选地被一个或多个基取代，这些基选自卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2基，和烷基、CH2-吡咯烷基、CH2-苯基和CO-苯基，其中烷基、吡咯烷基和苯基本身任选地被一个或多个基取代，这些基选自卤素原子和羟基、氧代、含有1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2；NHalk和N(alk)2基， 所有的烷基和烷氧基含有1-6个碳原子， 所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
因此，本发明的一个目的是如前面定义的式(I)产品，其中 ·A代表NH或S； ·R1和R2，相同或不同，选自卤素原子和任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，R3代表氢原子或选自R1和R2的值， ·R代表NR4R5基，其中R4和R5是这样的，R4和R5中的一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个代表烷基，它任选地被一个或多个相同或不同的基取代，这些基选自羟基、烷氧基和NR6R7基，其中R6和R7，相同或不同，代表氢或烷基，或者R6和R7与它们带有的氮原子一起构成环基，它任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中包括可能NH的这个基任选地被取代；或者R4和R5与它们带有的氮原子一起构成环基，它任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中包括可能NH的这个基任选地被取代； ·所有的烷基和烷氧基含有1-6个碳原子， 所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
在式(I)产品和下文中 -术语“烷基”表示直链与必要时支链基，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基和癸基，以及它们的直链或支链位置异构体优选上述清单中的含有1-6个碳原子的烷基，更特别地含有1-4个碳原子的烷基； -术语“烷氧基”表示直链与必要时支链基，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链仲或叔丁氧基、戊氧基或己氧基，以及它们的直链或支链位置异构体优选上述清单中的含有1-4个碳原子的烷氧基； -术语“卤素原子”表示氯、溴、碘或氟原子，优选氯、溴或氟原子。
可以利用本技术领域的技术人员已知的各种基团使式(I)产品的一个或多个羧基成盐或酯化，其中例如可以列举 -在成盐化合物中，无机碱，例如像钠、钾、锂、钙、镁或铵的无机碱，或有机碱，例如像甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、皮考啉、双环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸和N-甲基葡糖胺， -在酯化化合物中，构成烷氧基羰基的烷基，该烷氧基羰基例如像甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，这些烷基可以被例如选自下述的基取代卤素原子、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基，例如像在氯甲基、羟丙基、甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基氨乙基、苄基或苯乙基中。
式(I)产品与无机酸或有机酸的加成盐可以是例如与下述酸生成的盐盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天门冬氨酸、抗坏血酸；烷基一磺酸，例如像甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸；烷基二磺酸，例如像甲二磺酸、α，β-乙二磺酸；芳基一磺酸，像苯磺酸和芳基二磺酸。
可以提及，该立体异构现象可以在广义上定义为具有相同展开式的化合物的同分异构现象，但是其中这些不同基团在空间上不同排列，例如尤其在单基取代环己烷中，其取代基可以是在轴向位置或赤道位置，以及乙烷衍生物的各种可能的旋转构象。但是，还有另一类立体异构现象，由于或者在双键上或者在环上的固定取代基的不同空间排列，往往将其称作几何同分异构现象或顺反同分异构现象。在本申请中使用最广义的术语“立体异构体”，因此它涉及所有前面指出的化合物。
因此，本发明的目的是式(I)产品，其中 R1和R2，相同或不同，选自氟或氯原子和烷基，而R3代表氢原子或被一个或多个氟原子任选取代的烷基， A和R基选自为这些基所定义的值， 所有这些烷基和烷氧基含有1-4个碳原子， 所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
因此，本发明的目的是式(I)产品，其中 R1和R2，相同或不同，选自氟或氯原子和甲基，而R3代表氢原子、甲基或CF3， A和R基选自为这些基所定义的值， 所有的烷基和烷氧基含有1-4个碳原子， 所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
因此，本发明的目的是式(I)产品，其中 R代表NR4R5基，其中R4和R5是这样的，R4和R5中的一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个代表被一个或多个相同或不同基取代的烷基，该基选自羟基、烷氧基和NR6R7基，其中R6和R7，相同或不同，代表氢或烷基，或者R6和R7与它们带有的氮原子一起构成环基，它任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中包括可能NH的这个基任选地被取代； A、R1、R2和R3基选自为这些基所定义的值， 所有的烷基和烷氧基含有1-4个碳原子， 所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
一方面，R4和R5与它们带有的氮原子一起可以构成的环基，另一方面，R6和R7与它们带有的氮原子一起可以构成的环基，任选地被一个或多个基取代，该基选自前面指出杂环烷基可能取代基的基，即一个或多个选自卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2；Nhalk、N(alk)2基，和烷基、CH2-杂环烷基、CH2-苯基和CO-苯基的基，例如在这些后面基中，烷基、杂环烷基和苯基本身任选地被一个或多个基取代，该基选自卤素原子和羟基、氧代、含有1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2；NHalk和N(alk)2基。
一方面，R4和R5与它们带有的氮原子一起可以构成的环基，另一方面，R6和R7与它们带有的氮原子一起可以构成的环基，特别被一个或多个相同或不同的基任选地取代，该基选自卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、CH2-吡咯烷基、CH2-苯基和苯基，其中烷基、吡咯烷基和苯基本身任选地被一个或多个相同或不同的基取代，该基选自卤素原子和烷基、羟基、氧代和烷氧基。
如上定义的R代表NR4R5基并且这个基没有成环时，本发明特别地涉及如上定义的式(I)产品，其中R4和R5是这样的，R4和R5中的一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个代表环烷基或烷基，它任选地被选自下述的基取代羟基、烷氧基、吡啶基、杂环烷基、NR6R7、苯基、苯基-NR6R7和CONR6R7基，它们如前面或下面所定义。
如上定义的杂环烷基特别代表氮杂环庚烷基、吗啉基和吡咯烷基，哌啶基和哌嗪基，它们本身任选地被取代，如前面或下面所定义。
这些杂芳基特别地代表吡啶基。
NR4R5或NR6R7构成如前面定义的环时，这样一种氨基环可以特别地选自吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、吗啉代或哌嗪基，这些基本身如前面或下面所指出的任选被取代例如用一个或多个相同或不同的基取代，该基选自卤素原子和烷基、羟基、烷氧基和苯基，这些烷基或苯基本身任选地被一个或多个相同或不同的基取代，该基选自卤素原子和烷基、羟基和烷氧基。
更特别地，NR4R5或NR6R7环可以选自吡咯烷基、吗啉代或哌嗪基，这些基第二个氮原子任选地被烷基或苯基取代，该烷基或苯基本身被一个或多个相同或不同的基任选取代，该基选自卤素原子和烷基、羟基和烷氧基。
本发明的目的尤其是如前面定义的式(I)产品，其中A、R1、R2和R3代表如前面定义的值，并且R代表 -环烷基或烷基，它任选地被吡啶基、吗啉基或哌啶基取代，这些基任选地被CO-苯基取代，其中苯基本身任选地被取代， -烷氧基， -或者NR4R5基，其中R4和R5是这样的，R4和R5中的一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个代表环烷基或烷基，它任选地被选自下述的基取代羟基、烷氧基、吡啶基、NHalk、N(alk)2、Nalk苯基、氮杂环庚烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、CO-哌嗪基、苯基、被吗啉基、N(alk)2或哌嗪基取代的苯基； -或者R4和R5与它们带有的氮原子一起构成吡咯烷基； 所有上述的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基任选地被1或2个CH3、CH2-吡咯烷基、CH2-苯基或CO-苯基取代； 所有上述的吡咯烷基还任选地被氧代取代， 所有上述的苯基本身任选地被一个或多个选自卤素原子和烷基、羟基和烷氧基的相同或不同基取代， 所有的烷基和烷氧基含有1-4个碳原子， 所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
因此，本发明的目的是式(I)产品，其中 ·R代表NH烷基，其中烷基含有1或2个被烷氧基或吗啉代基取代的碳原子， ·A、R1、R2和R3基选自为这些基所定义的值， 所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
本发明的目的特别是式(I)产品，其中A代表NH，R1、R2、R3和R基选自所有在前面或下面定义的这些基的值，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
本发明的目的特别是如前面定义的式(I)产品，其中A代表S，R1、R2、R3和R基选自所有在前面或下面定义的这些基的值，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
本发明的目的特别是如前面定义的式(I)产品，其中R1和R2，相同或不同，代表氯原子或甲基，R3、A和R基选自在前面或下面定义的这些基的值。
本发明的目的特别是如前面定义的式(I)产品，其中R1和R2两者都代表氯原子，R3、A和R基选自在前面或下面定义的这些基的值。
本发明的目的特别是如前面定义的式(I)产品，其中R1和R2两者都代表氟原子，R代表NR4R5基，其中R4和R5是这样的，R4和R5中的一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个代表如前面定义的取代烷基，R3和A基选自在前面或下面定义的这些基的值。
非常特别地，本发明的目的是如前面定义的式(I)产品，它们符合下式 -2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-哌啶基-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
本发明的目的特别是如前面定义的式(I)产品，它们符合下式 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，4，6-三甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯 -2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
本发明的目的特别是如前面定义的式(I)产品，它们符合下式 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯 -2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
本发明的目的特别是如前面定义的式(I)产品，它们符合下式 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯 -2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
本发明的目的特别是如前面定义的式(I)产品，它们符合下式 -2-[3(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-苯并噻唑-6-基2，6-二氯-苯磺酸酯 -2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)产品与无机酸或有机酸或与无机或有机碱的加成盐。
本发明的如前面定义的式(I)产品可以根据本技术领域的技术人员已知的通常方法进行制备。
如前面定义的本发明式(I)产品可以根据下述流程

图1和2所描述的方法进行制备。
流程图1
流程图2
因此，本发明的另一个目的是根据上述流程图1制备如前面定义的式(I)产品的方法，其特征在于让式(A)化合物
式中R’具有如前面指出的R的意义，其中这些可能反应官能任选地被保护， 与式(B)化合物进行反应
式中R1’、R2’和R3’分别具有前面给出的R1、R2和R3的意义，其中这些可能反应官能任选地被保护， 得到式(Ia)产物
式中R1’、R2’、R3’和R’具有前面指出的意义， 如此得到的式(Ia)产品可以是A代表NH的式(I)产品，为了得到这些或其它式(I)产品，如果期望或如果必要，可以让其进行按照任何顺序进行的一个或多个下述转化反应 a)酸官能的酯化反应， b)酯官能皂化成酸官能的反应， c)游离或酯化羧基官能还原成醇官能的反应， d)烷氧基官能转化成羟基官能的反应，或者羧基官能转化成烷氧基官能的反应， e)除去保护基团的反应，这些基团可能带有这些保护反应基团， f)与无机酸或有机酸或与碱的成盐反应，得到其相应的盐， g)外消旋形式分解为分解产物的反应， 这样得到的所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式。
因此，可以在如氢氧化钠水溶液之类的碱存在下，通过式(A)苯并咪唑与式(B)磺酰氯的反应，可以制备本发明的式(Ia)化合物。
特别地如专利WO 03028721 A2所描述的，可以制备式(A)的苯并咪唑衍生物。
因此，本发明的另一个目的是根据上述流程图2制备如前面定义的式(I)产品的方法，其特征在于让式(D)化合物
式中COOX代表NH2保护基团， 与式(G)胺进行反应H-NR4’R5’(G) 式中R4’和R5’具有前面指出的R4和R5的意义，其中这些可能反应官能任选地被保护， 得到式(F)化合物
式中R4’和R5’具有前面指出的意义， 即与如上定义的式(B)化合物进行反应的式F化合物 得到式(Ib)产品
式中，R1’、R2’、R3’、R4’和R5’具有前面指出的意义， 即如此得到的式(Ib)产品可以是A代表S的式(I)产品，为了得到一些或另外的式(I)产品，如果期望或如果必要，可以让式(Ib)产品按照任何顺序进行一个或多个下述转化反应 a)酸官能的酯化反应， b)酯官能皂化成酸官能的反应， c)游离或酯化的羧基官能还原成醇官能的反应， d)烷氧基官能转化成羟基官能的反应，或者羧基官能转化成烷氧基官能的反应， e)除去可能带有这些保护反应官能的保护基团的反应， f)与无机酸或有机酸或与碱的成盐反应，得到这种相应的盐， g)外消旋形式分解为分解产物的反应， 如此得到的所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式。
在上述流程图2中，可以用6-乙氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺(商品化合物)制备式(Ib)化合物。
在酸性介质中，优选地在乙酸/氢溴酸水溶液的混合物中，通过分裂6-乙氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺可以得到2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇(C)。
2-甲氧基羰基氨基苯并噻唑-6-基碳酸酯(E)衍生物与(6-羟基苯并噻唑-2-基)氨基甲酸(D)酯衍生物的混合物，因此式(E)和(D)衍生物的混合物，用氢氧化钾水溶液处理后可以得到(6-羟基-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸酯衍生物，即式(D)氨基甲酸酯。
在如吡啶之类的碱存在下，在温度约20℃下，通过氯代甲酸烷基酯的反应可以得到化合物(E)和(D)的混合物。
在如1-甲基吡咯烷-2-酮之类的对质子惰性的溶剂存在下，通过式(D)氨基甲酸衍生物与胺(R”如式(I)所定义)反应得到式(F)化合物。该反应是在密封的微波管中在温度90-150℃下进行的。
在如氢氧化钠水溶液之类的碱存在下，通过式(F)化合物与式(B)磺酰氯(R1、R2和R3如式(I)所定义)反应得到式(Ib)sulfono酯。
根据下面流程图1a和2a描述的方法也可以制备如前面定义的本发明式(I)产品。
为了更清晰地展示，下面将流程图1a分成流程图1aa和流程图1ab两部分。
流程图1aa
流程图1ab
为了更清晰地展示，下面将流程图2a分成流程图2aa和流程图2ab两部分。
流程图2aa
流程图2ab
因此，本发明的另一个目的是根据上述流程图1a制备如前面定义的式(Ia)和(Ia’)产品的方法，其特征在于让式(H)产品或式(J)产品
与式(B)产品进行反应
式中，R1’、R2’和R3’分别具有前面指出的的R1、R2和R3的意义，其中这些可能反应官能任选地被保护， 分别得到式(I)或(L)产品
式中R1’、R2’和R3’具有前面指出的意义。
还可以通过还原式(I)化合物得到式(L)化合物。
然后，让式(L)产品与式(K)化合物进行反应
式中COOX代表NH2-保护基团， 得到式(M)产品
式中R1’、R2’和R3’具有前面指出的意义。
通过基团COOX去保护，式(M)化合物可以生成式(P)产品
式中，R1’、R2’和R3’具有前面指出的意义。
可以让式(P)化合物与式(G’)酸进行反应 R’COOH(G’)，式中R’具有前面指出的R的意义，其中这些可能的反应官能任选地被保护， 得到式(Ia)化合物
式中，R’、R’1、R’2和R’3’具有前面指出的意义， 式(M)产品还可以与式(G)胺进行反应 H-NR4’R5’(G)，式中R4’和R5’具有前面指出的R4和R5的意义，其中这些可能的反应官能任选地被保护， 得到式(Ia’)化合物
式中，R’1、R2、R’3、R4’和R5’具有前面指出的意义。
还可以由式(J)化合物得到式(Ia’)产品，让式(K)化合物与式(J)化合物进行反应，得到式(N)产品
式中，COOX具有前面指出的意义。
然后，可以让式(N)产品与式(G)胺进行反应，得到式(O)产品
式中，R4’和R5’具有前面指出的意义。
然后，可以让式(O)产品与式(B)化合物进行反应，得到式(Ia’)产品。
这样得到式(Ia)和(Ia’)产品可以是A代表NH的式(I)产品，为了得到一些或另外的式(I)产品，如果期望和如果必要，可以让式(Ia)和(Ia’)产品按照任何顺序进行一个或多个如前面定义的(a)-(g)的转化反应。
更特别地，例如可以得到式(L)双苯胺 -在如氢氧化钠水溶液或三乙胺之类的碱存在下，在例如丙酮之类的溶剂中，在温度约20℃下，通过式(J)的3，4-二氨基苯酚与式(B)(R1、R2和R3如式(IA)所定义)的磺酰氯的反应。
-例如在高压釜中，在如甲醇之类的质子溶剂中，在几巴大气压下，在氢和例如炭载钯之类的催化剂存在下，通过式(H)的4-氨基-3-硝基酚的还原可以得到式(J)产品。
-例如在铁粉和乙酸存在下，在如甲醇之类的质子溶剂中，在温度约65℃下，通过式(I)的4-氨基-3-硝基苯磺酸酯还原。在例如丙醇之类的溶剂中，在如氢氧化钠水溶液或三乙胺之类的碱存在下，在温度约20℃下，通过式(H)的4-氨基-3-硝基酚与式(B)的磺酰氯反应可以得到式(I)产品。
更特别地，例如可以得到式(Ia’)的苯并咪唑 -在如1-甲基吡咯烷-2-酮之类的对质子惰性的溶剂存在下，通过胺NHR4R5(R4和R5如上所定义)与式(M)的氨基甲酸酯的反应。该反应在温度90-150℃下在密封微波管中进行。
特别如专利WO 03/028 721 A2所描述的，在式(K)的假硫脲与乙酸存在下，并在如甲醇之类的质子溶剂中，在温度约65℃下通过式(L)产品的环化作用，可以得到式(M)的氨基甲酸酯。
-在氢氧化钠水溶液或三乙胺之类的碱存在下，在例如丙酮之类的溶剂中，在温度约20℃下通过式(O)脲与式(B)磺酰氯的反应。
在胺NHR4R5和如1-甲基吡咯烷-2-酮之类的对质子惰性的溶剂存在下，可以由式(N)氨基甲酸酯得到式(O)脲。该反应在90-150℃温度下在密封微波管中进行。
特别地如专利WO 03/028 721 A2所描述的，在乙酸存在下，并在如甲醇之类的质子溶剂中，在温度约65℃下通过式(J)的3，4-二氨基苯酚和式(K)的假硫脲制备式(N)氨基甲酸酯。
更特别地，例如通过式(P)的2-氨基苯并咪唑与酸R’COOH的偶合反应可以得到式(Ia)苯并咪唑，其中R’具有前面指出的R的意义，其中这些可能反应官能任选地被保护。
在例如Bach T等人(Synlett，2002，(8)，1302-1304)描述的条件下，在O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐存在下，在如二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在如二异丙基乙胺之类的碱存在下，在温度约20℃下可以得到式(Ia)苯并咪唑。然后，在Greene和Wuts在《有机合成中的保护基团》(Protective Group in Organic Synthesis)第三版，Wiley-Interscience，1999中描述的标准条件下，这些可能反应官能任选地去保护。更特别地，在保护基团是叔-丁氧基羰基(BOC)的情况下，可以例如使用在二氯甲烷中的三氟乙酸进行去保护。
在Greene和Wuts在《有机合成中的保护基团》第三版，Wiley-Interscience，1999中描述的标准条件下，通过式(M)苯并咪唑去保护可以得到式(P)苯并咪唑。更特别地，在保护基团是叔-丁氧基羰基(BOC)的情况下，可以例如使用在二氯甲烷中的三氟乙酸进行去保护。
因此，本发明的目的是根据上述流程图2a制备如前面定义的式(Ib)和(Ib’)产品的方法，其特征在于让式(D’)化合物
式中COOX代表NH2-保护基团， 与式(G)胺进行反应H-NR4’R5’(G) 式中R4’和R5’具有前面指出的R4和R5的意义，其中这些可能反应官能任选地被保护， 得到式(F)化合物
式中R4’和R5’具有前面指出的意义， 即与如前面定义的式(B)化合物进行反应的式F化合物， 得到式(Ib)产品
式中，R1’、R2’、R3’、R4′和R5’具有前面指出的意义。
通过式(C)氨基苯并噻唑与式(B)化合物的反应还可以得到式(Ib)和(Ib’)产品
得到式(Q)产品
式中，R1’、R2’和R3’具有前面指出的意义。
然后，可以让式(Q)产品与下述化合物进行反应 -与式(G’)酸或式(G”)酰基氯化物反应得到式(Ib’)产品， -与氯代甲酸芳基酯反应得到式(R)产品
式中，COOX代表NH2-保护基团。
然后，可以让式(R)产品与式(G)胺H-NR4’R5’(G))进行反应得到式(Ib)产品。
其中，R4’和R5’具有前面指出的意义。
这样得到式(Ib)和(Ib’)产品可以是A代表S的式(I)产品，为了得到这些或另外式(I)产品，如果期望或如果必要，式(Ib)和(Ib’)产品可以按照任何顺序进行如前面定义的一个或多个(a)-(g)转化反应。
在上述流程图2a中，可以由2-氨基苯并噻唑-6-醇(C)制备式(Ib)苯并噻唑。
例如在如吡啶之类的碱存在下，在温度约20℃下，通过过量氯代甲酸烷基酯与式(C)化合物的反应可以得到式(E’)化合物。
更特别地，用例如氢氧化钾水溶液处理2-甲氧基羰基氨基苯并噻唑-6-基碳酸(E’)酯后，可以得到式(D’)(6-羟基苯并噻唑-2-基)氨基甲酸酯衍生物。
在如1-甲基吡咯烷-2-酮之类的对质子惰性的溶剂存在下，通过式(D’)氨基甲酸衍生物与胺(G)的反应可以得到式(F)化合物。该反应可以在90-150℃温度下在密封微波管中进行。
在例如氢氧化钠水溶液或三乙胺之类的碱存在下，在例如丙酮之类的溶剂中，在温度约20℃下，通过式(F)化合物与式(B)(R1、R2和R3如式(I)所定义)磺酰氯的反应可以得到式(Ib)苯并噻唑。
在如四氢呋喃之类的溶剂存在下，在温度约20℃下，例如通过式(R)化合物与胺(G)的反应也可以得到式(Ib)苯并噻唑。
在如碳酸氢钠之类的碱存在下，在如四氢呋喃之类的溶剂中，在温度约20℃下通过式(Q)化合物与过量氯代甲酸芳基酯的反应可以得到式(R)苯并噻唑。
在例如氢氧化钠水溶液或三乙胺之类的碱存在下，在例如丙酮之类的溶剂中，在温度约20℃下通过式(C)2-氨基苯并噻唑与式(B)磺酰氯反应可以得到式(Q)苯并噻唑。
更特别地，例如通过式(Q)2-氨基苯并噻唑与酸R’COOH偶合，或者通过与酰基氯R’COCl的反应，其中R’具有前面指出的R的意义，其中这些可能反应官能可以任选地被保护，可以得到式(Ib’)苯并噻唑。
可以由式(Q)的2-氨基苯并噻唑得到式(Ib’)苯并噻唑 -在例如Bach T.等人(Synlett，2002，(8)，1302-1304)描述的条件下，在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐存在下，在如二甲基甲酰胺之类的溶剂中，并在如二异丙基乙胺之类的碱存在下，在温度约20℃下通过偶合作用。然后，在Greene和Wuts在《有机合成中的保护基团》第三版，Wiley-Interscience，1999中描述的标准条件下，这些可能反应官能任选地去保护。更特别地，保护基团是叔-丁氧基羰基(BOC)的情况下，可以使用例如在二氯甲烷中的三氟乙酸进行去保护； -在温度约20℃下，在例如像吡啶之类的溶剂存在下，通过与酰基氯R’COCl的反应。
在式B、G、G’、G”、H和K起始产品中，某些是已知的，可以从市场上购买得到这些起始产品还可以根据本技术领域的技术人员已知的通常方法进行制备，例如用商品进行制备。
下面的试验部分列举了这样一些起始产品实例。
因此，如果必要，可以使用这些适当保护基团保护如前面定义的某些反应化合物可能带有的各种各样的反应官能。
可以列举下述非穷举的反应官能保护实例清单 -例如使用像叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基之类的烷基、四氢-吡喃基、苄基或乙酰基可以保护羟基。
-例如使用乙酰基、三苯甲基、苄基、叔-丁氧基羰基、BOC、苄氧基羰基、苯二甲酰亚氨基或肽化学已知的其它基可以保护氨基。
例如以与像苄基或叔丁基酯之类的易分裂酯或肽化学中已知酯生成的酯形式可以保护这些酸官能。
在本技术领域的技术人员已知的手册中，以及例如在专利BF 2 499995中，将发现可使用的各种保护基团清单。
可以在本技术领域的技术人员已知的通常条件下，例如像在下面指出的通常条件下进行反应a)-g)。
a)如果期望，前面描述的产品可以对可能的羧基官能进行酯化反应，该反应可以根据本技术领域的技术人员已知的通常方法进行。
b)如果期望，在本技术领域的技术人员已知的通常条件下，特别通过酸解或碱解，例如在醇介质中(例如像甲醇)使用氢氧化钠或氢氧化钾或者使用盐酸或硫酸的酸解或碱解，可以将酯官能可能转化成前面描述产品的酸官能。
可以根据本技术领域的技术人员已知的通常方法进行这种皂化反应，例如在如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷之类的溶剂中，在氢氧化钠或氢氧化钾存在下进行这种皂化反应。
c)如果期望，采用本技术领域的技术人员已知的方法，可以将前面描述产品的可能游离或酯化羧基官能还原成醇官能如果期望，采用本技术领域的技术人员已知的方法，特别地在四氢呋喃、二噁烷或乙醚之类的溶剂中使用氢化锂铝，可以将可能的酯化羧基官能还原成醇官能。
如果期望，特别地使用氢化硼，可以将前面描述产品的可能的游离羧基官能还原成醇官能。
d)如果期望，在本技术领域的技术人员已知的通常条件下，例如在例如像二氯甲烷之类的溶剂中使用三溴化硼，在水或回流三氟乙酸中使用氢溴酸吡啶或盐酸吡啶或者使用氢溴酸或盐酸，可以将前面描述产品中的可能烷氧基官能，例如特别甲氧基官能转化成羟基官能。
e)在本技术领域的技术人员已知的通常条件下，通过使用盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸之类的酸进行酸解，或者通过催化氢化，可以去除一些保护基团，例如前面描述的保护基团。
可以用肼除去苯二甲酰亚氨基基团。
f)如果期望，根据本技术领域的技术人员已知的通常方法，例如用无机酸或有机酸或用无机碱或有机碱，可以让前面描述的产品进行成盐反应例如，可以在盐酸或酒石酸、柠檬酸或甲磺酸存在下，在例如乙醇或甲醇之类的醇中进行这样一种成盐反应。
g)根据本技术领域的技术人员已知的通常方法，通过分解外消旋混合物可以制备前面描述产品的可能光学活性形式。
如前面定义的式(I)产品及其与酸的加成盐，特别是由于前面指出的激酶抑制性而具有有利的药理学性质。
本发明的产品特别地用于治疗肿瘤。
因此，本发明的产品还可以提高通常使用抗肿瘤剂的治疗效果。
这些性质证明了它们的治疗用途，因此本发明的一个目的特别地是作为药物的如前面定义的式(I)产品，所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与在药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐，或与药学上可接受的无机或有机碱的加成盐。
非常特别地，本发明的目的是作为药物的符合下式的产品 -2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-哌啶基-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)产品与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐，或与药学上可接受的无机或有机碱的加成盐。
非常特别地，本发明的目的是作为药物的符合下式的产品 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，4，6-三甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯 -2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 以及所述式(I)产品与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐，或与药学上可接受的无机或有机碱的加成盐。
非常特别地，本发明的目的是作为药物的符合下式的产品 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯 -2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)产品与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐，或与药学上可接受的无机或有机碱的加成盐。
非常特别地，本发明的目的是作为药物的符合下式的产品 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 -2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯 -2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)产品与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐，或与药学上可接受的无机或有机碱的加成盐。
非常特别地，本发明的目的是作为药物的符合下式的产品 -2-[3(2-吗啉-4-基-乙基)脲基]苯并噻唑-6-基2，6-二氯-苯磺酸酯 -2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 -2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 以及所述式(I)产品与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐，或与药学上可接受的无机或有机碱的加成盐。
本发明还涉及药物组合物，它们含有作为活性组分的至少其中一种如前面定义的式(I)产品，或该产品在药学上可接受的盐，或该产品的前药，并且必要时，含有在药学上可接受的载体。
因此，本发明涉及药物组合物，它们含有作为活性组分的至少其中一种如前面定义的药物。
必要时，本发明的这样一些药物组合物还可以含有其它抗有丝分裂药物活性组分，特别地像紫杉醇、顺铂、DNA插入剂基等药物。
这些药物组合物可以通过口服、肠道外途径给药，或通过在皮肤和黏膜上局部涂敷的局部给药，或通过静脉内或肌内注射给药。
这些组合物可以是固体或液体，或者可以呈人药通常使用的任何药物剂型，例如像单一片剂或糖衣片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、滴剂、颗粒剂、注射制剂、软膏、乳膏或凝胶；它们根据通常方法进行制备。可以把活性组分加到这些药物组合物通常使用的赋型剂中，例如滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水或不含水载体、动物或植物源脂肪、链烷衍生物、乙二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂，和防腐剂。
通常的剂量可根据使用产品、治疗病人和待定疾病而改变，其剂量例如可以是每个成年人每天0.05-5g，优选地每天0.1-2g。
本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品或这些产品在药学上可接受盐在制备用于抑制蛋白激酶活性的药物中的用途。
本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品在制备治疗或预防疾病的药物中的用途，其特征在于蛋白激酶活性的不规则性。
这样一种药物可以特别地用于治疗或预防哺乳动物中的疾病。
本发明的另一个目的是如前面定义的用途，其中蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。
本发明的目另一个的是如前面定义的用途，其中蛋白激酶选自如下 AuroraA、AuroraB、CDKs(CDK1、2、4、5、7、9)组成员、RON、Tie2、VEGFRs(VEGFR1或flt-1、VEGFR2或KDR或flk-1、VEGFR3)、FGFRs(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5)组成员、MET以及蛋白MET、EGFR、Fak、IGF-1R或PDGFR的突变体。
本发明的另一个目的特别地是如前面定义的用途，其中蛋白激酶是MET。
本发明的另一个目的是如前面定义的用途，其中蛋白激酶是在细胞培养液中。
本发明的另一个目的是如前面定义的用途，其中蛋白激酶是在哺乳动物中。
本发明的另一个目的特别地是如前面定义的式(I)产品在制备用于预防或治疗与不受控增殖有关的疾病的药物中的用途。
特别地，本发明的目的是如前面定义的式(I)产品在制备用于预防或治疗下述疾病的药物中的用途血管增殖紊乱、纤维变性紊乱、“肾小球系膜”细胞增殖紊乱、新陈代谢紊乱、过敏、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性和癌。
更特别地，本发明的目的是如前面定义的式(I)产品在制备用于预防或治疗选自下述疾病的药物中的用途血管增殖紊乱、纤维变性紊乱、“肾小球系膜”细胞增殖紊乱、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性和癌。
因此，非常特别地，本发明的目的是如前面定义的式(I)产品在制备用于预防或治疗肿瘤学疾病，尤其用于治疗癌症的药物中的用途。
在这些癌中，人们关心固体或液体肿瘤的治疗和抗细胞毒素剂的癌的治疗。
本发明列举的产品特别可以用于治疗原发性肿瘤和/或转移性肿瘤，特别地胃、肝、肾、卵巢、结肠、前列腺和肺(NSCLC和SCLC)癌、成胶质细胞瘤、甲状腺、膀胱、乳腺癌，黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤、肉瘤、脑、喉、淋巴系统癌、骨和胰腺癌。
本发明的另一个目的是如前面定义的式(I)产品在制备用于癌症化疗的药物中的用途。
这样一些癌症化疗药物可以单独使用或并用。
本专利申请产品可以特别地单独给药，或与化疗或放疗合并给药，或者与例如其它治疗剂合并给药。
这样的治疗剂可以是通常使用的抗癌剂。
作为激酶抑制剂，可以列举丁内酯、黄酮吡醇(flavopiridol)和2-(2-羟乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤，也称为olomucine。
下述式(I)产品实施例说明本发明而不限制其发明。
实验部分 使用的微波炉 Biotage，Initiator EXP-EU，最大300W，2450MHz 使用Bruker Avance DRX-400或Bruker Avance DPX-300光谱仪获得1H NMR(400MHz)光谱和1H NMR(300MHz)光谱，在d6-二甲基亚砜(d6-DMSO)中的化学位移(δ(ppm))是在温度303K下以2.5ppm为参照的。
或者通过电子碰撞(EI；70eV；Finnigan SSQ7000机)，或者通过化学电离(CI；反应气体氨；Finnigan SSQ7000机)，获得质谱。在PlatformII(Micromass)机上获得电喷雾(ES+)谱。
实施例12-{[2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以按照下述方式制备2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 往175mg 1-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲在15cm30.1N氢氧化钠水溶液中的溶液里，添加189mg磨细的2，6-二氯苯磺酰氯。该悬浮液在温度约20℃下搅拌约20小时，然后添加10cm3水，该混合物在约5℃下冷却约15分钟。该沉淀进行脱水，用水洗涤3次，每次2cm3，然后用五氧化磷进行减压(13kPa)干燥。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(95/3/2(体积))]，得到65mg 2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈奶油色粉末状，其特征如下 -熔点在171℃熔化(Banc-

) -1H NMR(400MHz)3.28(s，3H)；3.34(部分掩蔽的m，2H)；3.42(t，J＝5.5Hz，2H)；6.75(宽d，J＝8.5Hz，1H)；6.95-7.22(宽m，2H)；7.30(宽m，1H)；7.68-7.79(m，3H)；9.93(宽m，1H)；11.75(宽m，1H)。
-质谱LCMSm/z 459[M+H]+(基峰)，m/z 917[2M+H]+，m/z384[M+H]+-NHC2H4OCH3 如专利WO 03/028 721 A2所描述的，制备1-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲。
实施例22-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 可以如实施例1一样，制备2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，但是用175mg 1-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲、17.5cm3 0.1N氢氧化钠水溶液和173mg 2-氯-6-甲基-苯磺酰氯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(96/4(体积))]，得到45mg 2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，呈固体状，其特征如下 熔点在138℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.42(s，3H)；3.28(s，3H)；3.33(部分掩蔽的m，2H)；3.41(t，J＝5.5Hz，2H)；6.70(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；6.91-7.31(宽m，2H)；7.27(宽d J＝8.5Hz，1H)；7.40(宽 d，J＝8.0Hz，1H)；7.60(t，J＝8.0Hz，1H)；7.66(宽d，J＝8.0Hz，1H)；9.90(宽m，1H)；11.75(宽m，1H)。
质谱LCMSm/z 439[M+H]+ CIm/z 439[M+H]+ 实施例32-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，4，6-三甲基苯磺酸酯 可以按照下述方式制备2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，4，6-三甲基苯磺酸酯 往200mg 1-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲在50cm3丙酮中的悬浮液里，添加0.162cm3三乙胺和192mg 2，4，6-三甲基苯磺酰氯。在温度约20℃下搅拌约20小时，添加95mg 2，4，6-三甲基-苯磺酰氯和0.08cm3三乙胺。在相同温度下再搅拌3小时后，添加95mg 2，4，6-三甲基苯磺酰氯，该悬浮液搅拌约20小时。减压(13kPa)浓缩至干后，残留物用50cm3水溶解，然后用乙酸乙酯提取三次，每次40cm3。有机相用硫酸镁干燥，过滤，再减压浓缩。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到134mg树脂，该树脂在7cm3异丙醚和7cm3二乙醚中进行凝固。过滤和用五氧化磷减压(13kPa)干燥后，得到123mg 2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，4，6-三甲基苯磺酸酯，呈固体状，其特征如下 -熔点在140℃熔化，然后在162℃熔化(Banc-

) -1H NMR(300MHz)2.29(s，3H)；2.44(s，6H)；3.22-3.39(部分掩蔽的m，5H)；3.42(t，J＝5.5Hz，2H)；6.60(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；6.93(宽m，1H)；7.12(s，2H)；7.25(宽d，J＝8.5Hz，2H)；9.90(宽m，1H)；11.75(宽m，1H) -质谱LCMSm/z 433[M+H]+(基峰)m/z 865[2M+H]+，m/z431[M-H]-，m/z 863[2M-H]- 实施例42-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯 如实施例1一样可以制备2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯，但使用200mg 1-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲、16cm3 0.1N氢氧化钠水溶液和276mg 2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酰氯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到45mg 2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯，呈树脂状，其特征如下 -Rf CCM硅石＝0.15[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积)) -1H NMR(400MHz)3.29(s，3H)；3.33(部分掩蔽的m，2H)；3.42(t，J＝5.5Hz，2H)；6.79(宽m，1H)；7.06-7.20(宽m，2H)；7.32(宽m，1H)；8.23(s，2H)；9.95(宽m，1H)；11.7-11.8(宽m，1H) -质谱LCMSm/z 527[M+H]+(基峰)，m/z 1053[2M+H]+，m/z525[M-H]-，m/z 1051[2M-H]-(基峰)。
实施例52-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例1一样制备2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用250mg 1-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲、20.5cm3 0.1N氢氧化钠水溶液和221mg 2，6-二氯苯磺酰氯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(92/8(体积))]，得到114mg 2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 -熔点在149℃熔化(Banc-

) -1H NMR(400MHz)2.33-2.46(m，6H)；3.22-3.38(掩蔽的m，2H)；3.60(m，4H)；6.75(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.08(宽m，1H)；7.29(宽d，J＝8.5Hz，2H)；7.67-7.79(m，3H)；10.0(宽m，1H)；11.75(宽m，1H) -质谱LCMSm/z 514[M+H]+，m/z 512[M-H]- EIm/z 100(基峰)C4H8NO-CH2+，m/z 146C6H3Cl2 如专利WO 03/028 721 A2所描述的，制备1-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲。
实施例62-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以按照下述方式制备2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 往260mg 1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲在19.4cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的溶液里，添加209mg磨细的2，6-二氯苯磺酰氯。在温度约20℃下搅拌约5小时后，再添加70mg 2，6-二氯苯磺酰氯。在相同温度下搅拌约18小时后，该反应混合物减压(13kPa)浓缩到体积约5cm3。得到的悬浮液在温度约5℃下冷却约一小时。该固体进行脱水，用预冷到约5℃的水洗涤三次，每次2cm3，然后用五氧化磷进行减压(13kPa)干燥。这样得到216mg 2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈奶油色粉末状，其特征如下 熔点在130-135℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)2.33-2.47(m，6H)；3.22-3.38(掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；6.79(宽t，J＝5.5Hz，1H)；7.01(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.69-7.81(m，4H)；10.95(宽m，1H) 质谱LCMSm/z 531[M+H]+，m/z 529[M-H]- b)1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲 可以按照下述方式制备1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲 在10cm3管中，碱200mg甲基(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸酯悬浮在6cm3 1-甲基-吡咯烷-2-酮中，然后添加580mg 2-吗啉-4-基乙胺。封闭后，该管放在温度约150℃管中约25分钟。减压浓缩至干后，得到的残留物通过硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]。这样得到270mg 1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，呈树脂状，其特征如下 -Rf CCM硅石＝0.23[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))] -质谱EIm/z 322[M+.]，m/z 100(基峰)C4H8NO-CH2+m/z 166[M+.]-CONH(CH2)2-吗啉。
LCMSm/z323 [M+H]+(基峰)，m/z 167[M+H]+-CONH(CH2)2-C4H8NO m/z 157C4H8NO(CH2)2NHCO+-吗啉，m/z 321[M-H]-，m/z 643[2M-H c)(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯 可以按照下述方式制备(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯 往3g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇在50cm3吡啶中的溶液里滴加1.7g氯代甲酸甲酯，同时保持温度约25℃。在约25℃下添加结束后搅拌约3小时，添加0.37g氯代甲酸甲酯。在相同温度下搅拌18小时后，另外添加1.7g氯代甲酸甲酯，该混合物再搅拌2小时。该反应混合物倒入100cm3水中，搅拌约15分钟。该沉淀进行脱水，用水洗涤三次，每次30cm3，然后用五氧化磷进行减压(13kPa)干燥。
这样得到3.5g 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基碳酸甲酯与(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯的混合物，其特征如下 -质谱LCMSm/z 225[M+H]+(基峰)，m/z 193[M+H]+-OCH3 +50％二取代的m/z 283[M+H]+(基峰)，m/z 251MH+-OCH3 将该混合物溶解在140cm3 5N氢氧化钾水溶液中，在温度约20℃下搅拌约18小时，然后冷却到约5℃。添加冰醋酸使pH调节到约5-6后，得到的悬浮液在约0℃保持30分钟。该固体进行脱水，用预冷到约5℃的水洗涤三次，每次5cm3，然后用五氧化磷进行减压(13kPa)干燥。这样得到2.66g(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯，呈粉色粉末状，其特征如下 熔点在256℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)3.74(s，3H)；6.83(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.24(d，J＝2.5Hz，1H)；7.47(d，J＝8.5Hz，1H)；9.46(宽s，1H)；11.3(宽m，1H) 质谱EIm/z 224[M+.](基峰)，m/z 192[M+H]+-OCH3 d)2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇 可以按照下述方式制备2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇 往7g 6-乙氧基-1，3-苯并噻唑-2-胺(商品)在65cm3冰醋酸中的溶液里，添加130cm3 48％氢溴酸水溶液。该溶液加热回流约20小时。减压(13kPa)浓缩至干后，残留物用50cm3水溶解，添加固体碳酸氢钠，将溶液的pH调节到约8。该混合物用乙酸乙酯提取四次，每次250cm3，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，每次20cm3，用硫酸镁干燥，过滤，减压(13kPa)浓缩至干。得到的固体用20cm3二氯甲烷溶解，脱水，用二氯甲烷洗涤三次，每次10cm3，然后用乙醚洗涤三次，每次20cm3，然后用五氧化磷进行减压(13kPa)干燥。这样得到5.3g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇，呈粉色粉末状，其特征如下 熔点在235-240℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)6.64(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.01(d，J＝2.5Hz，1H)；7.05(宽s，2H)；7.12(d，J＝8.5Hz，1H)；9.07(宽s，1H) 质谱IEm/z 166[M+.](基峰) 实施例72-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 可以如实施例6a)一样制备2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯，但使用在25.6cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的330mg 1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲和239mg 2，6-二氯苯磺酰氯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(94/6(体积))]，得到460mg 2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在195℃熔化(Banc-

) -1H NMR(400MHz)2.41(m，6H)；3.27(部分掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；6.76(宽t，J＝5.5Hz，1H)；7.05(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.42(宽t，J＝9.0Hz，2H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.79(d，J＝2.5Hz，1H)；7.93(tt，J＝6.0和9.0Hz，1H)；10.9(宽m，1H)。
实施例82-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 a)可以如实施例6a)一样制备2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯，但使用在28cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的300mg 1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲和262mg 2，6-二氯苯磺酰氯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到331mg 2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈浅灰褐色树脂状，其特征如下 熔点在145℃熔化(Banc-

) -1H NMR(300MHz)3.28(s，3H)；3.32(部分掩蔽的m，2H)；3.41(m，2H)；6.84(宽t，J＝5.5Hz，1H)；7.06(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.42(宽t，J＝8.5Hz，2H)；7.5 8(d，J＝9.0Hz，1H)；7.80(d，J＝2.5Hz，1H)；7.92(tt，J＝6.0和8.5Hz，1H)；10.8(宽m，1H)。
b)1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲 可以如实施例6b)一样制备1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲，但使用在10cm3 1-甲基吡咯烷-2-酮中的500mg(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯和1.68g 2-甲氧基乙胺。这样得到300mg1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲，呈灰色粉末状，其特征如下 熔点在225℃熔化(Banc-

) -1H 3.28(s，3H)；3.32(部分掩蔽的m，2H)；3.41(t，J＝5.5Hz，2H)；6.79(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；6.81(部分掩蔽的宽t，J＝5.5Hz，1H)；7.18(d，J＝2.5Hz，1H)；7.40(d，J＝8.5Hz，1H)；9.35(宽s，1H)；10.4(宽s，1H)。
实施例92-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯 可以按照下述方式制备2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯 往250mg 1-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲在16.4cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的溶液里，添加191mg 2，6-二氟苯磺酰氯。该溶液在温度约20℃下搅拌24小时。添加40mg 2，6-二氟苯磺酰氯后，该混合物在温度约20℃下搅拌5小时。该反应介质放在冰浴中，然后该沉淀脱水，用冰水洗涤三次，每次5cm3，用五氧化磷进行减压干燥。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(93/7(体积))]，得到167mg 2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈淡黄色粉末状，其特征如下 熔点在190-192℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.41(m，6H)；3.28(部分掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；6.75(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；6.98-7.35(宽m，3H)；7.41(t，J＝9.0Hz，2H)；7.90(m，1H)；10.05(宽m，1H)；11.75(宽m，1H) 质谱MS(CI)m/z 482[MH]+ 实施例102-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-(三氟甲基)苯磺酸酯 可以如实施例9一样制备2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-(三氟甲基)苯磺酸酯，但使用在13.5cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的250mg 1-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲和335mg 2-三氟甲基-苯磺酰氯。在温度约20℃下搅拌5天后，该反应介质减压(2kPa)蒸发至干。在硅胶闪式色谱法后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))]，得到的产物在5cm3异丙醚进行凝固，然后过滤，用异丙醚洗涤三次，每次3cm3，再用五氧化磷进行减压干燥。得到128mg2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-(三氟甲基)苯磺酸酯，呈奶油色粉末状，其特征如下 熔点在140-145℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.36-2.45(m，6H)；3.28(部分掩蔽的m，2H)；3.58(m，4H)；6.65(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；6.98(宽m，1H)；7.27(宽m，2H)；7.86(t，J＝7.5Hz，1H)；7.97-8.04(m，2H)；8.18(d，J＝2.5Hz，1H)；10.05(宽m，1H)；11.7(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝514[MH+] 实施例112-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 可以如实施例9一样制备2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，但使用在13cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的200mg 1-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲和162mg 2-氯-6-甲基-苯磺酰氯。在温度约20℃下搅拌3天后，该反应介质浸在冰浴中，该沉淀进行脱水，用水洗涤四次，每次5cm3，再用五氧化磷进行减压干燥。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到的产物在5cm3异丙醚中进行凝固，然后脱水，用异丙醚洗涤三次，每次2cm3，然后用五氧化磷进行减压干燥。得到63mg 2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，呈奶油色粉末状，其特征如下 熔点在168℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)2.40(m，6H)；2.42(s，3H)；3.28(部分掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；6.71(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.04(宽m，1H)；7.27(d，J＝8.5Hz，1H)；7.31(宽m，1H)；7.39(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.60(t，J＝7.5Hz，1H)；7.65(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；10.0(宽m，1H)；11.7(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝494 [MH+] 实施例122-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以按照下述方式制备2-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 往300mg 1-环丙基-3-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)脲在100cm3丙酮中的悬浮液里，添加186mg三乙胺和349mg 2，6-二氯苯磺酰氯。在温度约20℃下搅拌一夜后，添加90mg 2，6-二氯苯磺酰氯，该混合物再搅拌24小时。该反应介质减压(2kPa)蒸发至干。该残留物用50cm3水溶解，然后用乙酸乙酯提取三次，每次40cm3。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，再减压(0.5kPa)蒸发至干。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(96.5/3.5(体积))]，得到的产物在10cm3乙醚中进行凝固，再过滤，用乙醚洗涤三次，每次5cm3，用五氧化磷进行减压干燥。得到130mg 2-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈奶油色粉末状，其特征如下 熔点在160-165℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)0.47(m，2H)；0.68(m，2H)；2.62(m，1H)；6.75(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.09(宽m，1H)；7.24(宽m，1H)；7.30(宽d，J＝8.5Hz，1H)；7.68-7.79(m，3H)；9.82(宽m，1H)；11.75(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝441 [MH+] b)可以按照下述方式制备1-环丙基-3-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)脲 在容量20cm3微波反应器中，把3g(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯加到15cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮和4.19g环丙基胺中。该反应器密闭后，放在130℃微波腔中25分钟。该反应介质减压(0.2-0.4kPa)蒸发至干，其中浴温度85℃。该残留物用100cm3水溶解，进行凝固，脱水，然后用水洗涤三次，每次80cm3。该滤饼用30cm3二氯甲烷/甲醇混合物(90/10(体积))溶解，然后过滤不溶物。该操作重复十次。在浴温度50℃下，滤液减压(2kPa)蒸发至干。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))]，得到300mg 1-环丙基-3-(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)脲，呈奶油色结晶状，其特征如下 熔点在320℃熔化 1H NMR(300MHz)0.47(m，2H)；0.67(m，2H)；2.62(m，1H)；6.48(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；6.74(宽m，1H)；7.10(d，J＝8.5Hz，1H)；7.51(宽m，1H)；8.78(宽m，1H)；9.57(非常宽m，1H)；12，65(非常宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝233 [MH+] c)如专利US 6 900 235一样制备(5-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。
实施例132-({[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以按照下述方式制备2-({[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 在微波反应器中，加入在5cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的300mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和787mg 2-(1-苄基哌啶-4-基)乙胺。反应器密闭后，将其放在120℃微波腔中20分钟，其中浴温度85℃，该反应介质减压(0.2kPa)蒸发至干。残留物用50cm3水溶解，然后用乙酸乙酯提取三次，每次40cm3。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压(2kPa)蒸发。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到的产物在5cm3异丙醚中进行凝固，过滤，用异丙醚洗涤两次，每次2cm3，再用五氧化磷进行减压干燥。得到193mg 2-({[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在130℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.16(m，2H)；1.28(m，1H)；1.41(m，2H)；1.64(m，2H)；1.88(m，2H)；2.77(m，2H)；3.19(q，J＝7.0Hz，2H)；3.42(s，2H)；6.75(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.08(宽m，2H)；7.18-7.34(m，6H)；7.68-7.77(m，3H)；9，90(宽m，1H)；11.7(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝602[MH+] b)可以采用下述方式制备2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 往5.5g 3，4-二氨基苯基2，6-二氯苯磺酸酯在153cm3甲醇与991mg纯乙酸的混合物中的溶液里，添加3.4g二甲基[(Z)-(甲硫基)亚甲基]双氨基甲酸酯。该混合物加热回流4小时。冷却到温度约20℃后，该沉淀进行脱水，用甲醇洗涤三次，每次10cm3，然后用氢氧化钾进行减压干燥。得到5.8g 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在261℃熔化(Banc-

) 质谱MS(EI)m/z＝415 [M+] c)可以按照下述方式制备3，4-二氨基苯基2，6-二氯苯磺酸酯 往2g 4-氨基-3-硝基苯基2，6-二氯苯磺酸酯在85cm3甲醇与33cm3纯乙酸的混合物中的溶液里添加2.25g铁粉。该反应介质回流三小时。过滤不溶物，再用预热甲醇洗涤三次，每次10cm3。在浴温度50℃下，该滤液减压(2kPa)蒸发至干。残留物用50cm3水溶解，然后用碳酸氢钠将pH调节到8-9，用二氯甲烷提取五次，每次80cm3。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压(2kPa)蒸发至干。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(98/2(体积))]，得到900mg 3，4-二氨基苯基2，6-二氯苯磺酸酯，呈橙色结晶状，其特征如下 熔点在100℃熔化(Banc-

) 质谱MS(EI)m/z＝332 [M+] d)可以按照下述方式制备4-氨基-3-硝基苯基2，6-二氯苯磺酸酯 往3.14g 4-氨基-3-硝基酚在50cm3丙酮中的溶液里，添加5g 2，6-二氯苯磺酰氯。该反应介质搅拌五分钟，然后放在冰水浴中，添加2.9cm3三乙胺时不超过30℃。观察到生成沉淀，该混合物在温度约20℃下搅拌二十四小时。添加500mg 2，6-二氯苯磺酰氯，搅拌2小时后，过滤不溶物，用丙酮洗涤三次，每次30cm3，放在一边*。滤液减压(2kPa)蒸发至干，残留物用1 L二氯甲烷溶解，然后用水洗涤三次，每次40cm3。有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压(2kPa)蒸发至干。得到，3.28g 4-氨基-3-硝基苯基2，6-二氯苯磺酸酯，呈橙色结晶状，其特征如下 熔点在180℃熔化(Banc-

) 质谱MSES-m/z＝361 [MH-] 这种不溶物用50cm3水溶解，再次过滤，用水洗涤三次，每次30cm3，脱水，再用五氧化磷进行减压干燥。得到3.72g 4-氨基-3-硝基苯基2，6-二氯苯磺酸酯，呈黄色粉末状，其特征如下 熔点在180℃熔化(Banc-

) 质谱MSES-m/z＝361 [MH-] 实施例142-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例13a一样制备2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在4.5cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的300mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和500mg 2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙胺。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到的产物趁热用15cm3乙腈再次结晶，然后脱水，在温度约20℃下，用乙腈洗涤2次，每次2cm3，然后用乙醚洗涤3次，每次4cm3，再用五氧化磷进行减压干燥。得到241mg 2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈带有紫色色调的粉末状，其特征如下 熔点在190℃-192℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.34-2.47(宽m，10H)；3.26(部分掩蔽的m，2H)；3.47(s，2H)；6.74(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.09(宽m，1H)；7.20-7.35(m，7H)；7.68-7.78(m，3H)；10.0(非常宽m，1H)；11.75(非常宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝937[MH+] 实施例152-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例13a一样制备2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在7cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的200mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和260mg 1-吡啶-2-基甲胺，在130℃下25分钟。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到的固体在10cm3异丙醚中进行凝固，脱水，用异丙醚洗涤三次，每次5cm3，然后用五氧化磷进行减压干燥。得到160mg 2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在204℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)4.49(d，J＝5.5Hz，2H)；6.73(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.07(宽s，1H)；7.24-7.31(m，2H)；7.37(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.67-7.81(m，4H)；7.93(宽m，1H)；8.53(宽d，J＝5.5Hz，1H)；10.1(宽m，1H)；11.85(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝492[MH+] 实施例162-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例13a一样制备2-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的200mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和260mg 1-吡啶-3-基甲胺，在130℃下25分钟。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))]，得到的固体在10cm3异丙醚中进行凝固，脱水，用异丙醚洗涤三次，每次5cm3，再用五氧化磷进行减压干燥。得到169mg 2-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在210℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)4.41(d，J＝6.0Hz，2H)；6.75(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.09(宽s，1H)；7.29(d，J＝8.5Hz，1H)；7.38(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H)；7.68-7.76(m，5H)；8.46(dd，J＝2.0和5.0Hz，1H)；8.55(d，J＝2.5Hz，1H)；10.15(宽m，1H)；11.7(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝492 [MH+] 实施例172-{[(吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例13a一样制备2-{[(吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在7cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的200mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和260mg 1-吡啶-4-基甲胺，在130℃下25分钟。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到的固体在10cm3异丙醚中进行凝固，脱水，用异丙醚洗涤三次，每次5cm3，用五氧化磷进行减压干燥。得到175mg 2-{[(吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在165-170℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)4.42(d，J＝6.0Hz，2H)；6.75(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.08(宽s，1H)；7.26-7.32(m，3H)；7.66-7.78(m，3H)；7.85(宽m，1H)；8.50(宽d，J＝5.5Hz，2H)；10.35(宽m，1H)；11.7(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝492[MH+] 实施例182-[(苄基氨基甲酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例13a一样制备2-[(苄基氨基甲酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在10cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮和0.114cm3苄胺中的200mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，在130℃下25分钟。得到181mg 2-[(苄基氨基甲酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈奶油色粉末状，其特征如下 熔点在195℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)4.39(d，J＝6.0Hz，2H)；6.74(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.09(宽s，1H)；7.20-7.39(m，6H)；7.60-7.80(m，4H)；10.1(宽m，1H)；11.8(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝491 [MH+] 实施例192-{[(2-吡啶-3-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例13a一样制备2-{[(2-吡啶-3-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的200mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和147mg 2-吡啶-3-基乙胺，在130℃下25分钟。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到的固体在3cm3乙腈中进行凝固，脱水，用乙腈洗涤两次，每次0.5cm3，然后用异丙醚洗涤三次，每次5cm3，减压蒸发至干。得到132mg 2-{[(2-吡啶-3-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在131℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.82(t，J＝6.5Hz，2H)；3.44(q，J＝6.5Hz，2H)；6.74(宽d，J＝8.5Hz，1H)；7.07(宽m，1H)；7.25-7.35(m，3H)；7.64-7.78(m，4H)；8.43(宽d，J＝5.5Hz，1H)；8.47(宽s，1H)；9.97(宽m，1H)；11.8(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝506 [MH+] 实施例202-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例13a一样制备2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的200mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和172mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺，在130℃下25分钟。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(80/20(体积))]，得到的固体在10cm3异丙醚中进行凝固，脱水，再用异丙醚洗涤两次，每次3cm3，然后用五氧化磷减压蒸发至干。得到196mg 2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在180℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.16(s，3H)；2.22-2.54(部分掩蔽的m，10H)；3.27(部分掩蔽的m，2H)；6.75(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.08(宽m，1H)；7.28(d，J＝9.0Hz，1H)；7.34(宽m，1H)；7.67-7.79(m，3H)；10.0(宽m，1H)；11.8(宽m，1H) 质谱S(ES+)m/z＝527 [MH+] 实施例21a)2-{[(2-哌嗪-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以按照下述方式制备2-{[(2-哌嗪-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 往340mg 4-(2-{[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在60cm3二氯甲烷中的溶液里，添加631mg三氟乙酸。在温度约20℃下，该混合物搅拌24小时，然后添加590mg三氟乙酸。该反应介质搅拌三天，再减压(2kPa)蒸发至干。其残留物用25cm3水溶解，用碳酸钾将pH调节到9，然后用乙酸乙酯提取三次，每次50cm3。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压(2kPa)蒸发至干。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂氯仿/甲醇/28％氨水(12/6/0.5(体积))]，得到的树脂在25cm3异丙醚中进行凝固，过滤，用异丙醚洗涤三次，每次2cm3，再用五氧化磷进行减压干燥。得到165mg2-{[(2-哌嗪-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在145℃-150℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)2.34(m，4H)；2.39(t，J＝6.5Hz，2H)；2.71(m，4H)；3.26(部分掩蔽的m，2H)；6.75(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.09(宽m，1H)；7.21(宽m，1H)；7.29(d，J＝9.0Hz，1H)；7.66-7.79(m，3H)；9.98(非常宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝513 [MH+] b)可以如实施例13a一样制备4-(2-{[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，但使用在8cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的300mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和827mg 4-(2-氨乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(92.5/7.5(体积))]，得到的橙色树脂在20cm3异丙醚中进行凝固，然后固体脱水，用异丙醚洗涤三次，每次5cm3，再用五氧化磷进行减压干燥。得到353mg4-(2-{[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，呈白色粉末状，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.307[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))] 质谱MS(ES+)m/z＝613 [MH+] 实施例222-{[(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如实施例21a一样制备2-{[(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在50cm3二氯甲烷和835mg三氟乙酸中的250mg 4-(2-{[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂氯仿/甲醇/28％氨水(12/3/0.5(体积))]，得到的树脂在8cm3二氯甲烷中进行凝固，该固体脱水，用二氯甲烷洗涤两次，每次3cm3，再用五氧化磷进行减压干燥。得到143mg 2-{[(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在165℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.02(m，2H)；1.38(m，3H)；1.61(m，2H)；2.43(dt，J＝2.5和12.0Hz，2H)；2.91(m，2H)；3.20(q，J＝6.5Hz，2H)；6.73(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.07(d，J＝2.5Hz，1H)；7.27(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30(宽m，1H)；7.68-7.78(m，3H)；9.70(非常宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝512[MH+] b)可以如实施例13a一样制备4-(2-{[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，但使用在8cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的300mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯和823mg 4-(2-氨乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到的产物通过硅胶柱进行纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度98/2-95/5(体积)]。得到93mg 4-(2-{[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈白色固体状，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.416[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))] 质谱MS(ES+)m/z＝612 [MH+] 实施例232-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例13b一样制备2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在25cm3甲醇中的900mg 3，4-二氨基苯基2，6-二氯苯磺酸酯、162mg乙酸和784mg[(Z)-(甲硫基)甲基亚基]双氨基甲酸二-叔丁基酯。回流三小时后，溶液进行冷却，再减压(2kPa)蒸发至干，其残留物用60cm3碳酸氢钠饱和水溶液溶解，然后用二氯甲烷提取三次，每次50cm3。合并的有机相用水洗涤三次，每次20cm3，再用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷]，得到的固体趁热在5cm3乙腈中进行再结晶。然后，该混合物放在温度约5℃下的水浴中，然后沉淀进行过滤，用乙腈洗涤三次，每次2cm3，进行减压干燥。得到193mg 2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在205℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.51(s，9H)；6.79(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；7,10(宽m，1H)；7.33(d，J＝8.5Hz，1H)；7.68-7.78(m，3H)；11.05(非常宽m，1H)；11.95(非常宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝458[MH+] 实施例242-[(环丙基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以按照下述方式制备2-[(环丙基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 往468mg N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵(méthanaminium)六氟磷酸盐在5cm3二甲基甲酰胺中的溶液里，添加159mg二异丙基乙胺和106mg环丙烷羧酸。该反应介质在温度约20℃下搅拌一小时后，得到220mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯。混合物在温度约20℃下搅拌一夜。该反应介质用50cm3水稀释，过滤不溶物，用水洗涤三次，每次5cm3，脱水，然后在空气流下进行干燥。得到的固体在10cm3乙醚与乙腈(7/3(体积))的混合物中进行进行凝固，然后脱水，用乙醚洗涤三次，每次2cm3，再用五氧化磷进行减压干燥。得到98mg 2-[(环丙基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在242℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)0.86-0.96(m，4H)；1.96(m，1H)；6.80(宽d，J＝9.0Hz，1H)；7.17(宽m，1H)；7.37(宽d，J＝9.0Hz，1H)；7.68-7.79(m，3H)；11.9(宽m，1H)；12.15(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝426 [MH+] b)可以按照下述方式制备2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 往250mg 2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯在20cm3二氯甲烷中的溶液里，添加746mg三氟乙酸。在温度约20℃下搅拌一夜后，添加746mg三氟乙酸。搅拌24小时后，该反应介质减压(2kPa)浓缩至干，然后用40cm3碳酸氢钠饱和水溶液溶解。该水相用二氯甲烷提取五次，每次60cm3，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压(2kPa)浓缩至干。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))]，得到的树脂在5cm3戊烷中进行凝固，得到的固体进行脱水，然后用戊烷洗涤三次，每次2cm3，再用五氧化磷进行减压干燥。得到80mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下 熔点在235℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)6.32(s，2H)；6.56(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；6.79(宽m，1H)；7.00(d，J＝8.5Hz，1H)；7.67-7.77(m，3H)；10.8(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝358[MH+] 实施例252-[(3-吡啶-3-基丙酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例24一样制备2-[(3-吡啶-3-基丙酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用468mg N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐在5cm3二甲基甲酰胺中的溶液、159mg二异丙基乙胺、186mg 3-吡啶-3-基丙酸和220mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯。搅拌一夜后，该反应介质用150cm3水稀释，用乙酸乙酯提取三次，每次30cm3。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。该残留物在3cm3回流乙腈中进行再结晶，该介质放在温度约5℃的水浴中，其沉淀进行脱水，再用乙腈洗涤两次，每次1cm3，然后用乙醚洗涤三次，每次2cm3。这种固体用五氧化磷进行减压干燥。得到235mg 2-[(3-吡啶-3-基丙酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在188℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)我们观察到50％-50％互变异构体分解，它们具有2.80(t，J＝7.0Hz，2H)；2.96(t，J＝7.0Hz，2H)；6.80(宽d，J＝9.0Hz，0.5H)；6.83(宽d，J＝9.0Hz，0.5H)；7.11(宽s，0.5H)；7.24(宽s，0.5H)；7.31(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H)；7.36(d，J＝9.0Hz，0.5H)；7.40(d，J＝9.0Hz，0.5H)；7.67(td，J＝2.0和8.0Hz，1H)；7.69-7.79(m，3H)；8.40(dd，J＝2.0和5.0Hz，1H)；8.49(d，J＝2.0Hz，1H)；11.6(宽m，1H)；12.15(宽s，0.5H)；12.25(宽s，0.5H) 质谱MS(ES+)m/z＝491 [MH+] 实施例262-{[3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)丙酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例24一样制备2-{[3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)丙酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用468mg N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐在10cm3二甲基甲酰胺中的溶液、159mg二异丙基乙胺、321mg 3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)丙酸和220mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，这种树脂在5cm3冰冷的乙腈中进行凝固，脱水，用乙腈洗涤三次，每次2cm3，再用异丙醚洗涤三次，每次5cm3，然后用五氧化磷进行减压干燥。得到166mg 2-{[3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)丙酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在135℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.11(宽m，2H)；1.47-1.84(m，5H)；2.47(部分掩蔽的m，2H)；2.73(宽m，1H)；2.97(宽m，1H)；3.54(宽m，1H)；4.45(宽m，1H)；6.81(宽d，J＝8.5Hz，1H)；7.17(宽s，1H)；7.31-7.46(m，6H)；7.68-7.79(m，3H)；11.6(宽m，1H)；12.2(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝601 [MH+] 可以如专利EP 0 602 242 A1所描述的那样制备3-(1-苯甲酰哌啶-4-基)丙酸。
实施例272-[(3-哌啶-4-基丙酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如实施例21a一样制备2-[(3-哌啶-4-基丙酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用330mg 4-{3-[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、40cm3二氯甲烷和755mg三氟乙酸。用碳酸钾将该反应介质调节到pH8-9后，过滤沉淀，然后在5cm3乙酸乙酯中进行凝固，脱水，再用乙酸乙酯洗涤三次，每次1cm3。得到91mg 2-[(3-哌啶-4-基丙酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈奶油色粉末状，其特征如下 熔点在135℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.02(m，2H)；1.33(m，1H)；1.53(q，J＝7.0Hz，2H)；1.61(m，2H)；2.39-2.52(部分掩蔽的m，4H)；2.94(m，2H)；6.82(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.17(宽m，1H)；7.39(d，J＝9.0Hz，1H)；7.68-7.79(m，3H)；11.5(非常宽m，2H) 质谱MS(ES+)m/z＝497 [MH+] b)可以如实施例24一样制备4-{3-[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，但使用在5cm3二甲基甲酰胺中的468mg N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐、159mg二异丙基乙胺和316mg3-[1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]丙酸和220mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(97/3(体积))]，得到336mg 4-{3-[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈半透明泡沫状，其特征如下 RfCCM二氧化硅＝0.215[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))] 质谱MS(ES+)m/z＝597 [MH+] 实施例282-[(4-哌啶-4-基丁酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如实施例21a一样制备2-[(4-哌啶-4-基丁酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用190mg 4-{4-[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、50cm3二氯甲烷和532mg三氟乙酸。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂氯仿/甲醇/28％氨水(12/3/0.5(体积))]，得到的固体在5cm3异丙醚中进行凝固，脱水，用异丙醚洗涤三次，每次2cm3，再用五氧化磷进行减压干燥。得到67mg 2-[(4-哌啶-4-基丁酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 1H NMR(400MHz)0.98(m，2H)；1.14-1.35(m，3H)；1.53-1.69(m，4H)；2.36-2.54(部分掩蔽的m，4H)；2.91(m，2H)；6.82(dd，J＝2.5和8，5Hz，1H)；7.17(宽s，1H)；7.38(d，J＝8.5Hz，1H)；7.68-7.79(m，3H)；11.2(非常宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝511 [MH+] b)可以如实施例24一样制备4-{4-[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，但使用在20cm3二甲基甲酰胺中的424mg N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐、144mg二异丙基乙胺、303mg 4-[1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]丁酸和200mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(98/2(体积))]，得到196mg 4-{4-[(5-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈带有黄色色调的树脂状，其特征如下 1H NMR(400MHz)0.92(m，2H)；1.22(m，2H)；1.38(s，9H)；1.39(部分掩蔽的m，1H)；1.63(m，4H)；2.41(t，J＝6.5Hz，2H)；2.65(宽m，2H)；3.90(m，2H)；6.80(宽d，J＝9.0Hz，1H)；7.15(宽m，1H)；7.37(d，J＝9.0Hz，1H)；7.67-7.79(m，3H)；11.5(宽m，1H)；12.2(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝611 [MH+] 实施例292-[(环丙基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯 a)可以如实施例24一样制备2-[(环丙基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯，但使用在5cm3二甲基甲酰胺中的468mg N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐、159mg二异丙基乙胺、106mg环丙烷羧酸和200mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到的固体在5cm3乙醚中进行凝固，再脱水，用乙醚洗涤三次，每次2cm3，然后用五氧化磷进行减压干燥。得到135mg 2-[(环丙基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈奶油色结晶状，其特征如下 熔点在174℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)我们观察到50％-50％互变异构体分解，它们具有0.91(m，4H)；1.96(m，1H)；6.80(宽m，1H)；7.14(宽m，0.5H)；7.23(宽m，0.5H)；7.35-7.44(m，3H)；7.91(m，1H)；11.9(宽s，1H)；12.1-12.25(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝394 [MH+] b)可以如实施例21a一样制备2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯，但使用930mg 2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯、20cm3二氯甲烷和3g三氟乙酸。用乙腈再结晶后，得到163mg 2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈奶油色粉末状，其特征如下 熔点在215℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)6.35(s，2H)；6.54(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；6.79(宽m，1H)；7.00(d，J＝8.5Hz，1H)；7.39(t，J＝9.0Hz，2H)；7.89(m，1H)；10.9(宽m，1H) 质谱MS(CI)m/z＝326 [MH+] c)可以如实施例13b一样制备2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯，但使用900mg 3，4-二氨基苯基2，6-二氟苯磺酸酯、14cm3甲醇、180mg乙酸和1.044g[(Z)-(甲硫基)甲基亚基]双氨基甲酸二-叔丁基酯。加热回流4小时后，该混合物减压(2kPa)浓缩至干。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到656mg 2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈橙色树脂状，其特征如下 1H NMR(300MHz)1.51(s，9H)；6.79(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.11(宽m，1H)；7.35(d，J＝8.5Hz，1H)；7.40(t，J＝9.0Hz，2H)；7.90(m，1H)；11.05(宽m，1H)；12.0(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝461 [MH+] d)可以按照下述方式制备3，4-二氨基苯基2，6-二氟苯磺酸酯 往2g 3，4-二氨基苯酚在150cm3丙酮中的溶液里，添加2.264cm3三乙胺和3.425g 2，6-二氟苯磺酰氯。该反应介质在温度约20℃下搅拌一夜。过滤不溶物，再用丙酮漂洗三次，每次50cm3，滤液减压(3.5kPa)蒸发至干。残留物用300cm3二氯甲烷溶解，用水洗涤三次，每次50cm3，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到650mg 3，4-二氨基苯基2，6-二氟苯磺酸酯，呈黑色树脂状，其特征如下 1H NMR(300MHz)4.57(宽s，2H)；4.77(宽s，2H)；6.02(dd，J＝3.0和8.5Hz，1H)；6.33(d，J＝3.0Hz，1H)；6.37(d，J＝8.5Hz，1H)；7.38(t，J＝9.0Hz，2H)；7.87(m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝301[MH+] 可以如A.Schmidt等人在《有机和生物分子化学》(Organic andBiomolecular Chemistry)，2003，1(23)，4342中所描述的，制备3，4-二氨基苯酚。
实施例302-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如实施例9一样制备2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在34.5cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的415mg 1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(吡啶-2-基甲基)脲和678mg 2，6-二氯苯磺酰氯。在温度约20℃下搅拌一夜后，该沉淀进行脱水，用水洗涤两次，每次5cm3，再进行减压干燥。得到511mg 2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈红黄色(sand-coloured)固体状，其特征如下 熔点在118℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)4.51(d，J＝5.5Hz，2H)；7.05(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.18-7.44(m，3H)；7.60(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.87(m，5H)；8.55(宽d，J＝5.5Hz，1H)；11.1(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝509 [MH+] b)可以如实施例13a一样制备1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(吡啶-2-基甲基)脲，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的400mg 6-羟基-2-亚氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯和960mg 1-吡啶-2-基甲胺。在150℃微波腔内25分钟后，该混合物减压蒸发至干。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到415mg 1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(吡啶-2-基甲基)脲，呈黄色固体状，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.34[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))] 质谱MS(EI)m/z＝300[M+°] c)可以按照下述方式制备6-羟基-2-亚氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯 把956mg 2-亚氨基-6-[(甲氧基羰基)氧]-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯放入在三颈烧瓶中38cm3 5N氢氧化钾水溶液里。该溶液在温度约20℃下搅拌5小时。反应介质放在0℃浴中，然后滴加乙酸调整到pH 5-6。该沉淀进行脱水，然后用水洗涤两次，每次5cm3。其固体用10cm3水溶解，搅拌两小时，再脱水，用水洗涤两次，每次2cm3，然后在空气流下进行干燥。得到270mg 6-羟基-2-亚氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下 质谱MS(EI)m/z＝224 [M+°] d)可以按照下述方式制备2-亚氨基-6-[(甲氧基羰基)氧]-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯 往三颈烧瓶中的15cm3吡啶里加入1g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇。滴加1.02cm3氯代甲酸甲酯，同时注意其温度不超过25℃。搅拌五小时后，添加0.5cm3氯代甲酸甲酯。该反应介质在温度约20℃下搅拌一夜。添加30cm3水，然后沉淀进行脱水，用水洗涤三次，每次5cm3，再用五氧化磷干燥。得到956mg 2-亚氨基-6-[(甲氧基羰基)氧]-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.53[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))] 质谱MS(ES+)m/z＝283 [MH+] 实施例312-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如实施例9一样制备2-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在14.5cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的144mg 1-环丙基-3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲和284mg 2，6-二氯-苯磺酰氯。该反应介质过滤后，沉淀用水洗涤两次，每次5cm3，进行减压干燥。得到229mg 2-[(环丙基氨基甲酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色固体状，其特征如下 熔点在128℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.48(m，2H)；1.68(m，2H)；2.61(m，1H)；6.93(宽s，1H)；7.04(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.58(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.79(m，3H)；7.81(d，J＝2.5Hz，1H)；10.65(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝458 [MH+] b)可以如实施例13a一样制备1-环丙基-3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的260mg 6-羟基-2-亚氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯和330mg环丙基胺，在150℃微波腔内25分钟。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到144mg 1-环丙基-3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，呈白色固体状，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.29[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))] 质谱MS(ES+)m/z＝250[MH+] 实施例322-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例9一样制备2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在22.4cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的300mg 1-6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基-3-(2-甲氧基乙基)和303mg2，6-二氯苯磺酰氯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到的产物在10cm3异丙醚中进行凝固，脱水，再用异丙醚洗涤三次，每次3cm3，然后用五氧化磷干燥。得到315mg 2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈奶油色粉末状，其特征如下 熔点在210℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)3.28(s，3H)；3.32(部分掩蔽的m，2H)；3.40(m，2H)；6.83(宽t，J＝6.0Hz，1H)；7.04(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.69-7.78(m，3H)；7.80(d，J＝2.5Hz，1H)；10.75(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝630 [MH+] 实施例332-({[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如实施例9一样制备2-({[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在25cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的410mg 1-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲和490mg 2，6-二氯-苯磺酰氯。生成的沉淀进行脱水，用水洗涤两次，每次5cm3，进行减压干燥。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))]，得到的固体在10cm3异丙醚中进行凝固，脱水，用异丙醚洗涤两次，每次2cm3，再进行减压干燥。得到338mg 2-({[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈绿色固体状，其特征如下 熔点在105℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.11-1.45(宽m，5H)；1.67(m，2H)；1.91(宽m，1H)；2.50(掩蔽的m，1H)；2.82(宽m，2H)；3.17(q，J＝6.5Hz，2H)；3.23-3.64(部分掩蔽的宽m，2H)；6.70(宽m，1H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.22-7.37(宽m，5H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.81(m，4H)；10.75(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝619 [MH+] b)可以如实施例13a一样制备1-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的300mg6-羟基-2-亚氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯和1.46g 2-(1-苄基哌啶-4-基)乙胺。在温度150℃微波腔内25分钟后，该反应介质减压浓缩至干。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到410mg 1-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，呈浅灰褐色固体状，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.14[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))] 质谱MS(ES+)m/z＝411 [MH+] 实施例342-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如实施例9一样制备2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在25.5cm30.1N氢氧化钠水溶液中的421mg 1-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]-3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲和502mg 2，6-二氯-苯磺酰氯。生成的沉淀进行脱水，用水洗涤两次，每次5cm3，然后在空气流下进行干燥。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))]，得到的固体在10cm3异丙醚中进行凝固，脱水，用异丙醚洗涤两次，每次5cm3，进行减压干燥。得到311mg 2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色固体状，其特征如下 熔点在102℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.33-2.46(m，10H)；3.25(q，J＝6.5Hz，2H)；3.46(s，2H)；6.78(宽m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.20-7.33(m，5H)；7.54(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.80(m，4H)；11.05(非常宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝620 [MH+] b)可以如实施例13a一样制备1-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]-3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的300mg6-羟基-2-亚氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯和440mg 2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙胺。在温度150℃微波腔内25分钟后，该反应介质减压浓缩至干。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))]，得到421mg 1-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]-3-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，呈黄色清漆状，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.14[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))] 质谱MS(ES+)m/z＝412[MH+] 实施例352-{[(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈三氟乙酸盐形式 a)可以如实施例21a一样制备2-{[(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈三氟乙酸盐形式，但使用在5cm3二氯甲烷中的120mg 4-(2-{[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和0.174cm3三氟乙酸。得到25mg 2-{[(2-哌啶-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯的三氟乙酸盐，呈白色固体状，其特征如下 熔点在240℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.20(m，2H)；1.41(m，2H)；1.50(m，1H)；1.78(m，2H)；2.73(m，2H)；3.18(m，2H)；6.77(宽t，J＝5.5Hz，1H)；7.03(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.57(d，J＝8.5Hz，1H)；7.70-7.82(m，4H)；8.76(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝529[MH+] b)可以如实施例9一样制备4-(2-{[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，但使用在5.5cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的230mg 4-(2-{[(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和149mg 2，6-二氯-苯磺酰氯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到120mg 4-(2-{[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈无色清漆状，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.44[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))] 质谱MS(ES+)m/z＝629[MH+] c)可以如实施例13a一样制备4-(2-{[(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的400mg 6-羟基-2-亚氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯和1.6g4-(2-氨乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在温度150℃微波腔内25分钟后，该混合物减压蒸发至干。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到230mg 4-(2-{[(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈黄色清漆状，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.39[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))] 质谱MS(ES+)m/z＝421 [MH+] 实施例362-{[(2-哌嗪-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如实施例21a一样制备2-{[(2-哌嗪-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在5cm3二氯甲烷和0.443cm3三氟乙酸中的307mg 4-(2-{[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。处理后，残留物用5cm3异丙醚进行凝固，脱水，用异丙醚洗涤两次，每次2cm3，再进行减压干燥。得到120mg 2-{[(2-哌嗪-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色固体状，其特征如下 熔点在158℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)2.32(m，4H)；2.38(t，J＝6.5Hz，2H)；2.71(m，4H)；3.25(部分掩蔽的m，2H)；6.75(宽m，1H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.69-7.80(m，4H) 质谱MS(ES+)m/z＝530 [MH+] b)可以如实施例9一样制备4-(2-{[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，但使用在14cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的589mg 4-(2-{[(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和377mg 2，6-二氯-苯磺酰氯。生成的沉淀进行脱水，用水洗涤两次，每次5cm3，然后在空气流下进行干燥。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到229mg 4-(2-{[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，呈浅灰褐色固体状，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.45[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))] 质谱MS(ES+)m/z＝630 [MH+] c)可以如实施例13a一样制备4-(2-{[(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，但使用在6cm3 1-甲基-2-吡咯烷酮中的500mg 6-羟基-2-亚氨基-1，3-苯并噻唑-3(2H)-羧酸甲酯和2g4-(2-氨乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，在150℃微波腔内25分钟。采用闪式色谱法后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到589mg 4-(2-{[(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，呈淡黄色泡沫状，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.166[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))] 质谱MS(ES+)m/z＝422 [MH+] 实施例372-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 可以如实施例9一样制备2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，但使用在300mg 1-6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基-3-(2-甲氧基乙基)、22.44cm3 0.1N氢氧化钠水溶液和278mg2-氯-6-甲基苯磺酰氯。采用闪式色谱法后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到的固体在10cm3异丙醚中进行凝固，脱水，用异丙醚洗涤三次，每次3cm3，用五氧化磷干燥。得到235mg 2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，呈奶油色粉末状，其特征如下 熔点在187℃熔化，高于260℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)2.46(s，3H)；3.28(s，3H)；3.33(部分掩蔽的m，2H)；3.40(m，2H)；6.84(宽t，J＝6.0Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.43(dd，J＝2.5和7.5Hz，1H)；7.55(d，J＝9.0Hz，1H)；7.59-7.71(m，2H)；7.74(d，J＝2.5Hz，1H)；10.75(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝240 [MH+] 实施例382-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 可以如实施例9一样制备2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，但使用在18.1cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的234mg 1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲和329mg 2-氯-6-甲基苯磺酰氯。用乙腈再结晶后，得到196mg2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，呈浅灰褐色固体状，其特征如下 熔点在131℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.36-2.44(宽m，6H)；2.46(s，3H)；3.27(部分掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；6.77(宽m，1H)；6.97(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.43(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.54(d，J＝9.0Hz，1H)；7.63(t，J＝7.5Hz，1H)；7.67(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.74(d，J＝2.5Hz，1H)；10.95(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝240 [MH+] 实施例392-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氨基-4，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例9一样制备2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氨基-4，6-二氯苯磺酸酯，但使用在15.5cm30.1N氢氧化钠水溶液中的500mg 1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲和445mg 2-氨基-4，6-二氯苯磺酰氯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到的固体在5cm3异丙醚中进行凝固，脱水，用异丙醚洗涤两次，每次2cm3，然后在35℃下减压干燥。得到110mg 2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氨基-4，6-二氯苯磺酸酯，呈浅灰褐色固体状，其特征如下 熔点在128℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.40(m，6H)；3.27(部分掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；6.75(宽s，2H)；6.82(宽m，1H)；6.87(d，J＝2.5Hz，1H)；6.92(d，J＝2.5Hz，1H)；7.04(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.56(d，J＝8.5Hz，1H)；7.78(宽s，1H)；11.1(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝546 [MH+] 实施例402-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯苯磺酸酯 可以如实施例9一样制备2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯苯磺酸酯，但使用在7.6cm3 0.1N氢氧化钠水溶液和0.114cm3 2-氯苯磺酰氯中的245mg 1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲。得到126mg 2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯苯磺酸酯，呈白色固体状，其特征如下 熔点在100℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)2.40(m，6H)；3.27(部分掩蔽的m，2H)；3.59(m，4H)；6.77(宽t，J＝5.5Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H)；7.48-7.58(m，2H)；7.74(d，J＝2.5Hz，1H)；7.81(dt，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.86-7.93(m，2H)；11.0(宽m，1H) 质谱MS(ES+)m/z＝497 [MH+] 实施例412-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 a)可以按照下述方式制备2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 往三颈烧瓶中的10cm3 DMF里加入217mg 1H-苯并三唑-1-醇、308mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐和151mg环丙烷羧酸。该溶液在温度约20℃下搅拌约1小时。往该溶液中加入在10cm3 DMF中的500mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯。在温度约20℃下搅拌约20小时，添加75mg环丙烷羧酸，然后该混合物再搅拌24小时。减压浓缩至干后，残留物用50cm3水溶解，再用二氯甲烷提取三次，每次50cm3。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，在浴温度50℃下减压(2kPa)浓缩。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/乙腈/甲醇(95/4/1(体积))]，得到213mg固体，采用硅胶柱色谱法[洗脱剂二氯甲烷/乙腈(95/5(体积))]，生成143mg 2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在145℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)0.92-0.98(m，4H)；1.99(m，1H)；7.14(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.42(t，J＝9.0Hz，2H)；7.72(d，J＝9.0Hz，1H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；7.93(m，1H)；12.7(宽m，1H) 质谱CIm/z 411[M+H]+ b)可以按照下述方式制备2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯 往1g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇在66cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的溶液里，添加1.279g 2，6-二氟苯磺酰氯。该溶液在温度约20℃下搅拌5天。添加10cm3水后，沉淀进行脱水，然后用冰水洗涤两次，每次3cm3，再用五氧化磷进行减压干燥。得到2.1g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯，呈粉色粉末状，其特征如下 熔点在179℃熔化(Banc-

) 质谱EIm/z＝342 [M+] 实施例422-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如实施例41a一样制备2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用450mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯、20cm3 DMF、178mg 1H-苯并三唑-1-醇、253mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐和207mg环丙烷羧酸。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷]，得到白色固体，该固体用10cm3异丙醚溶解，再脱水，用异丙醚洗涤两次，每次2cm3，进行减压干燥。得到108mg 2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在245℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)0.92-0.99(m，4H)；1.99(m，1H)；7.12(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.70(d，J＝9.0Hz，1H)；7.73-7.81(m，3H)；7.88(d，J＝2.5Hz，1H)；10.75(宽m，1H) 质谱CIm/z＝443 [MH+] b)可以如实施例41b一样制备2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用1g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇、66cm3 0.1N氢氧化钠水溶液和1.48g 2，6-二氯-苯磺酰氯。得到2.06g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈褐色固体状，其特征如下 熔点在198℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)6.87(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.26(d，J＝9.0Hz，1H)；7.58(d，J＝2.5Hz，1H)；7.66(宽s，2H)；7.68-7.79(m，3H) 质谱EIm/z＝374[M+] 实施例432-[(3-吡啶-3-基丙酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例41a一样制备2-[(3-吡啶-3-基丙酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用375mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯、20cm3 DMF、148mg 1H-苯并三唑-1-醇、211mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐和302mg 3-吡啶-3-基丙酸。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到白色固体，该固体用10cm3乙醚溶解，然后脱水，用乙醚洗涤两次，每次2cm3，再进行减压干燥。得到60mg 2-[(3-吡啶-3-基丙酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在240℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.83(t，J＝7.5Hz，2H)；2.96(t，J＝7.5Hz，2H)；7.10(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.31(dd，J＝5.5和8.5Hz，1H)；7.64-7.80(m，5H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；8.39(dd，J＝2.0和5.0Hz，1H)；8.48(d，J＝2.0Hz，1H)；12.5(宽m，1H) 质谱ES+m/z＝508[MH+] 实施例442-[(3-吗啉-4-基丙酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例41a一样制备2-[(3-吗啉-4-基丙酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用440mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯、10cm3 DMF、174mg 1H-苯并三唑-1-醇、247mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐和562mg 3-吗啉-4-基丙酸。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到白色固体，该固体用5cm3乙醚溶解，然后脱水，用乙醚洗涤两次，每次2cm3，再进行减压干燥。得到124mg 2-[(3-吗啉-4-基丙酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色粉末状，其特征如下 熔点在179℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)2.39(m，4H)；2.65(s，4H)；3.55(m，4H)；7.11(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.69(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.80(m，3H)；7.87(d，J＝2.5Hz，1H)；12.3(非常宽m，1H) 质谱ES+m/z＝516[MH+] 实施例452-[(吡啶-3-yl乙酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以如实施例41a一样制备2-[(吡啶-3-基乙酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用375mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯、20cm3 DMF、149mg 1H-苯并三唑-1-醇、211mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐和274mg吡啶-3-乙酸。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到白色固体，该固体用10cm3异丙醚溶解，然后脱水，再用异丙醚洗涤两次，每次2cm3。得到330mg 2-[(吡啶-3-基乙酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下 熔点在218℃熔化(Banc-

) 1H NMR(300MHz)3.90(s，2H)；7.13(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.37(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H)；7.69-7.80(m，5H)；7.90(d，J＝2.5Hz，1H)；8.48(dd，J＝2.0和5.0Hz，1H)；8.53(宽d，J＝2.5Hz，1H)；12.75(宽m，1H) 质谱ES+m/z＝494[MH+] 实施例462-[(甲氧基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 可以按照下述方式制备2-[(甲氧基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 往1g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯在25cm3吡啶中的溶液里，添加0.308cm3氯代甲酸甲酯。该溶液在温度约20℃下搅拌一夜。添加0.62cm3氯代甲酸甲酯后，该混合物在温度约20℃下搅拌72小时。添加50cm3水，生成的沉淀进行脱水，然后用水洗涤三次，每次10cm3，再进行减压干燥。得到785mg 2-[(甲氧基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈浅灰褐色粉末状，其特征如下 熔点大于260℃(Banc-

) NMR(400MHz)3.78(s，3H)；7.09(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.66(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.80(m，3H)；7.89(d，J＝2.5Hz，1H)；12.2(宽m，1H) 质谱ES+m/z＝433 [MH+] 实施例472-[(3-哌啶-4-基丙酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如实施例21a一样制备2-[(3-哌啶-4-基丙酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在10cm3二氯甲烷和0.49cm3三氟乙酸中的324mg 4-{3-[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂氯仿/甲醇/28％氨水(12/3/0.5(体积))]，得到的固体在5cm3乙醚中进行凝固，然后脱水，用乙醚洗涤两次，每次3cm3，再进行减压干燥。得到87mg 2-[(3-哌啶-4-基丙酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈白色固体状，其特征如下 熔点在134℃熔化(Banc-

) NMR(400MHz)1.03(m，2H)；1.33(m，1H)；1.54(m，2H)；1.61(m，2H)；2.42-2.54(部分掩蔽的m，4H)；2.95(m，2H)；7.10(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.67(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.80(m，3H)；7.85(d，J＝2，5Hz，1H) 质谱ES+m/z＝514[MH+] b)可以如实施例41a一样制备4-{3-[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，但使用720mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯、20cm3 DMF、285mg1H-苯并三唑-1-醇、403mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐和1g 3-[1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]丙酸。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(98/2(体积))]，得到324mg 4-{3-[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈粉色-浅灰褐色粉末状，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.64[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))] 质谱ES+m/z＝614[MH+]；m/z＝558[MH+]-叔丁基(基峰) 实施例482-[(4-哌啶-4-基丁酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 a)可以如实施例21a一样制备2-[(4-哌啶-4-基丁酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，但使用在10cm3二氯甲烷和1.22cm3三氟乙酸中的837mg 4-{4-[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。得到的浅灰褐色固体在10cm3乙醚中进行凝固，脱水，用乙醚洗涤三次，每次5cm3，再进行减压干燥。得到157mg 2-[(4-哌啶-4-基丁酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈浅灰褐色固体状，其特征如下 熔点在114℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)1.10(m，2H)；1.22(m，2H)；1.40(宽m，1H)；1.56-1.76(m，4H)；2.47(部分掩蔽的m，2H)；2.63(m，2H)；3.08(m，2H)；7.11(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.70(d，J＝9.0Hz，1H)；7.72-7.81(m，3H)；7.90(d，J＝2.5Hz，1H) 质谱ES+m/z＝528 [MH+] b)可以如实施例41a一样制备4-{4-[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，但使用800mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯、15cm3 DMF、317mg1H-苯并三唑-1-醇、448mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐和1.15g 4-[1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]丁酸。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(98/2(体积))]，得到837mg4-{4-[(6-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，呈浅灰褐色泡沫状，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.52[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))] 质谱ES+m/z＝628[MH+] 实施例492-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯 a)可以如实施例41a一样制备2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，但使用450mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯、20cm3 DMF、189mg 1H-苯并三唑-1-醇、267mgN-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐和219mg环丙烷羧酸。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(98/2(体积))]，得到的固体用10cm3乙醚溶解，然后脱水，用乙醚洗涤两次，每次2cm3，再进行减压干燥。得到115mg 2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，呈浅灰褐色固体状，其特征如下 熔点在128℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)0.90-0.98(m，4H)；1.98(m，1H)；2.47(s，3H)；7.05(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.43(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.63(t，J＝7.5Hz，1H)；7.67(dd，J＝2.0和7.5Hz，1H)；7.68(d，J＝9.0Hz，1H)；7.82(dd，J＝2.5Hz，1H)；12.7(宽m，1H) 质谱ES+m/z＝423 [MH+] b)可以如实施例41b一样制备2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，但使用800mg 2-氨基-苯并噻唑-6-醇、53cm3 0.1N氢氧化钠水溶液和1.08g 2-氯-6-甲基-苯磺酰氯。得到的沉淀进行过滤，再用水洗涤三次，每次5cm3，然后在空气流下进行干燥。得到1.34g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯，呈淡棕色固体状，其特征如下 熔点在200℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)2.46(s，3H)；6.83(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.42(宽d，J＝7.5Hz，1H)；7.54(d，J＝2.5Hz，1H)；7.62(t，J＝7.5Hz，1H)；7.65(dd，J＝1.5和7.5Hz，1H)；7.70(宽s，2H) 质谱EIm/z＝354 [M+] 实施例502-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，4，6-三氯苯磺酸酯 a)可以如实施例41a一样制备2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，4，6-三氯苯磺酸酯，但使用溶解在15cm3 DMF中的63mg 1H-苯并三唑-1-醇、89.5mg N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.067cm3环丙烷羧酸和174mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，4，6-三氯苯磺酸酯。通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(99/1(体积))]，得到74mg 2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，4，6-三氯苯磺酸酯，呈浅灰褐色泡沫状，其特征如下 熔点在184℃熔化(Banc-

) 1H NMR(400MHz)0.89-0.97(宽m，4H)；1.97(m，1H)；7.13(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.69(d，J＝9.0Hz，1H)；7.86(d，J＝2.5Hz，1H)；8.03(s，2H)；12.65(宽m，1H) 质谱ES+m/z＝628 [MH+] b)可以如实施例41b一样制备2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，4，6-三氯苯磺酸酯，但使用400mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇、26cm3 0.1N氢氧化钠水溶液和675mg 2，4，6-三氯苯磺酰氯。采用闪式色谱法后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]，得到174mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，4，6-三氯苯磺酸酯，呈无色清漆状，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.36[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(90/10(体积))] 质谱EIm/z＝408 [M+] 实施例512-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，4-二氟-6-溴苯磺酸酯 可以如实施例6a一样制备2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，4-二氟-6-溴苯磺酸酯，但使用在11.6cm3 0.1N氢氧化钠水溶液中的375mg 1-(6-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲和372mg 2，4-二氟-6-溴苯磺酰氯。
通过硅胶柱闪式色谱法纯化后[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/15(体积))]，得到的固体在10cm3异丙醚中进行凝固，脱水，用异丙醚洗涤两次，每次5cm3，进行减压干燥。得到348mg 2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，4-二氟-6-溴苯磺酸酯，呈白色固体状，其特征如下 熔点在103℃熔化(Banc-

) 400MHz 1H NMR2.40(m6H)；3.20-3.35(部分掩蔽的m2H)；3.59(m4H)；6.76(m1H)；7.05(dd，J＝3和9Hz，1H)；7.57(d，J＝9Hz1H)；7.70(m1H)；7.77(d，J＝3Hz1H)；7.93(宽d，J＝9Hz1H)；10.50-10.70(宽m1H) 质谱MS577(+)＝(M+H)(+) 实施例52-79 a)按照下述方式平行合成制备实施例52-79衍生物 在Stem中，在搅拌下把100mg 2-[(苯氧基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯在1cm3四氢呋喃中的溶液放在每个管中。在案例66和79中，在每个管中添加1当量胺和0.279cm3三乙胺；然后该混合物在温度约20℃下搅拌约18小时。
在每个管中添加5cm3二氯甲烷和3cm3 0.1N氢氧化钠水溶液。搅拌约2分钟后，抽取水相；添加3cm3水，搅拌2分钟后，抽取其水相，重复该操作一次。该有机相用硫酸镁干燥，过滤，再减压浓缩。残留物通过硅胶柱闪式色谱法进行纯化，得到下述化合物



b)可以按照下述方式制备2-[(苯氧基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯 2g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯、3.34g氯代甲酸苯酯、1.79g碳酸氢钠在40cm3四氢呋喃和4cm3水中的溶液，在温度约20℃下搅拌约60小时。
该反应混合物浓缩至干后，其残留物用20cm3水溶解。固体进行脱水，再用水洗涤两次，每次5cm3，然后在50℃炉中干燥。
这样得到2.5g 2-[(苯氧基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯，呈褐色固体状，其特征如下 RfCCM二氧化硅＝0.77[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))] 质谱495(+)＝(M+H)(+)(存在2 Cl) 得到的实施例52-79产品的NMR结果如下 实施例52 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 2.20(s，3H)；2.42(m，4H)；3.09(m，4H)；4.24(d，J＝6.0Hz，2H)；6.90(d，J＝9.0Hz，2H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.10(宽m，1H)；7.15(d，J＝9.0Hz，2H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；771-7.81(m，4H)；10.9(展宽m，1H)。
实施例53 1HRMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 1.61(m，2H)；2.29(t，J＝6.5Hz，2H)；2.33(m，4H)；3.18(q，J＝6.5Hz，2H)；3.57(m，4H)；6.77(宽m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.81(m，4H)；10.9(宽s，1H)。
实施例54 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 1.70(m，2H)；2.52(部分掩蔽的m，2H)；2.86(s，3H)；3.19(q，J＝6.5Hz，2H)；6.58(t，J＝7.5Hz，1H)；6.69(d，J＝7.5Hz，2H)；6.81(宽m，1H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.15(t，J＝7.5Hz，2H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.82(m，4H)；10.85(宽s，1H)。
实施例55 1HRMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 对于这批，所有信号都是宽的，其中1,20(m，2H)；1,48(m，1H)；1.53(m，2H)；1.85(m，2H)；2.36(m，2H)；2.52(部分掩蔽的m，2H)；2.84(m，2H)；3.22(q，J＝6.5Hz，2H)；6.67(展宽m，1H)；6.99(宽m，1H)；7.16(m，3H)；7.27(t，J＝7.5Hz，2H)；7.51(展宽m，1H)；7.69-7.80(m，4H)；10.95(展宽m，1H)。
实施例56 1HRMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 1.71(m，4H)；2.51(部分掩蔽的m，6H)；3.30(部分掩蔽的m，2H)；6.82(宽m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.79(m，3H)；7.81(d，J＝2.5Hz，1H)；10.85(展宽m，1H)。
实施例57 1HRMN谱-500 MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 1.55-2.17(m，8H)；2.38-2.68(部分掩蔽的m，4H)；2.86-3,01(m，3H)；3.69(m，1H)；3.98(m，1H)；6.97(宽d，J＝9.0Hz，1H)；7.46(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.79(m，4H)。
实施例58 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 1.53-2.16(m，8H)；2.40-2.70(部分掩蔽的m，4H)；2.85-3.04(m，3H)；3.66(m，1H)；3.98(m，1H)；6.97(宽d，J＝9.0Hz，1H)；7.46(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.79(m，4H)。
实施例59 1HRMN谱-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度303K 1.62(m，2H)；1.68(m，4H)；2.42(m，6H)；3.20(q，J＝6.5Hz，2H)；6.77(宽m，1H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.79(m，4H)；10.8(展宽m，1H)。
实施例60 1H RMN谱-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度303K 2.15(s，3H)；2.25-2.54(部分掩蔽的m，10H)；3.24(部分掩蔽的m，2H)；6.72(宽m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.55(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.79(m，4H)；11.0(展宽m，1H)。
实施例61 1H RMN谱-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度303K 1.42(m，2H)；1.61(m，2H)；1.75(m，1H)；1.88(m，1H)；2.04(m，2H)；2.20(s，3H)；2.95(m，1H)；3.18(q，J＝6.5Hz，2H)；6.80(宽m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.54(d，J＝9.0Hz，1H)；7.69-7.80(m，4H)；10.85(展宽m，1H)。
实施例62 1H RMN谱-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度303K 1.59(m，2H)；2.13(s，6H)；2.24(t，J＝6.5Hz，2H)；3.18(q，J＝6.5Hz，2H)；6.84(宽m，1H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7，56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.69-7.80(m，4H)；10.85(展宽m，1H)。
实施例63 1H RMN谱-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度303K 1.08(d，J＝6.5Hz，6H)；1.12(m，2H)；1.26(m，1H)；1.50(m，2H)；1.58(m，1H)；2.45(m，2H)；2.64(t，J＝6.5Hz，2H)；3.15(q，J＝6.5Hz，2H)；6.73(宽m，1H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.69-7.79(m，4H)；10.95(展宽m，1H)。
实施例64 1H RMN谱-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度303K 1.39(m，2H)；1.51(m，4H)；2.36(m，6H)；3.25(q，J＝6.5Hz，2H)；6.73(展宽m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.82(m，4H)；10.95(展宽m，1H)。
实施例65 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 1.63(m，2H)；1.91(m，2H)；2.22(t，J＝6.5Hz，2H)；2.52(部分掩蔽的m，2H)；3.11(q，J＝6.5Hz，2H)；3.20(t，J＝6.5Hz，2H)；6.79(宽m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.80(m，4H)；10.95(展宽m，1H)。
实施例66 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 2.86(s，6H)；4.22(d，J＝6.0Hz，2H)；6.69(d，J＝9.0Hz，2H)；7.00(宽d，J＝9.0Hz，1H)，7.04(宽m，1H)；7.13(d，J＝9.0Hz，2H)；7.52(宽d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.80(m，4H)；10.85(展宽m，1H)。
实施例67 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 1.58(m，2H)；2.19-2，56(展宽部分掩蔽的m，8H)；2.26(t，J＝6，Hz，2H)；3.15(q，J＝6.5Hz，2H)；3.57(s，2H)；6.75(宽m，1H)；7.01(d宽d J＝2.5和9.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.5Hz，1H)；7.32(宽d，J＝8.5Hz，1H)；7，3(m，1H)；7.53(宽d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.79(m，4H)；10，85(展宽m 1H)。
实施例68 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 1.58(m，2H)；2.19-2.55(展宽部分掩蔽的m，8H)；2.29(t，J＝6，Hz，2H)；3.17(q，J＝6.5Hz，2H)；3.44(s，2H)；6.72(宽m，1H)；7.2(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.21-7.36(m，5H)；7.57(宽d，J＝9.0Hz，1H)；7.7-7.82(m，4H)；10.8(展宽m，1H)。
实施例69 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 1.60(m，2H)；2.05-2.70(展宽部分掩蔽的m，8H)；2.13(s，3H)；2.28(t，J＝6.5Hz，2H)；3.16(q，J＝6.5Hz，2H)；6.75(宽m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.81(m，4H)；10.9(展宽m，1H)。
实施例70 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 3.06(m，4H)；3.72(m，4H)；4.25(d，J＝6.0Hz，2H)；6.91(d，J＝9.0Hz，2H)；6.98(宽d，J＝9.0Hz，1H)；7.11(展宽m，1H)；7.17(d，J＝9.0Hz，2H)；7.50(展宽m，1H)；7.70-7.79(m，4H)；10.9(展宽m，1H)。
实施例71 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 2.71(d，J＝5.0Hz，3H)；6.62(展宽m，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.81(m，4H)；10.95(展宽m，1H)。
实施例72 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 1.36-1.65(m，10H)；1.83(m，2H)；3.72(m，1H)；6.74(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.01(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.81(m，4H)；10,6(展宽m，1H)。
实施例73 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 1.40(m，2H)；1.55(m，2H)；1.64(m，2H)；1.87(m，2H)；3.98(m，1H)；6.76(宽d，J＝6.5Hz，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.82(m，4H)；10.5(展宽m，1H)。
实施例74 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 1.13(d，J＝6.5Hz，6H)；3.81(m，1H)；6.81(宽d，J＝7.0Hz，1H)；7.02(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.81(m，4H)；10.5(展宽m，1H)。
实施例75 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 1.62(m，2H)；1.91(m，2H)；2.21(m，2H)；4.16(m，1H)；6.98(展宽m，1H)；7.01(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.55(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.80(m，4H)；10.7(展宽m，1H)。
实施例76 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 1.50-1.68(m，8H)；2.46-2.69(宽部分掩蔽的m，6H)；3.22(宽m，2H)；6.70(宽m，1H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.57(d，J＝9.0Hz，1H)；7.71-7.79(m，3H)；7.81(宽s，1H)；11.05(展宽m，1H)。
实施例77 1H RMN谱-500MHz-BRUKER AVANCE DRX-500光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度298K 2.98(s，6H)；7.04(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.53(展宽m，1H)；7.70-7.81(m，4H)；11.25(展宽m，1H)。
实施例78 1H RMN谱-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度303K 4.40(d，J＝6.5Hz，2H)；7.03(dd，J＝2.5和9.0Hz，1H)；7.35(掩蔽的展宽m，1H)；7.36(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H)；7.56(d，J＝9.0Hz，1H)；7.70-7.79(m，5H)；8.46(dd，J＝1.5和5.0Hz，1H)；8.53(宽d，J＝2.5Hz，1H)；11.0(展宽m，1H) 实施例79 1H RMN谱-400MHz-BRUKER AVANCE DRX-400光谱仪-二甲基亚砜溶剂-d6(DMSO-d6)2.50ppm-温度303K 2.31-2.43(m，4H)；3.36-3.52(m，6H)；4.05(d，J＝5.0Hz，2H)；6.88(展宽m，1H)；6.99(宽d，J＝9.0Hz，1H)；7.26(m，1H)；7.33(m，4H)；7.52(展宽m，1H)；7.69-7.79(m，4H)；11.1(展宽m，1H)。
药理学部分 试验方案 A)96-孔板规格的HTRF Met试验 在10mM pH 7.4 MOPS缓冲液、1mM DTT、0.01％Tween 20中，在试验分子(最终浓度0.17nM-10μM，3％DMSO final)存在下，在最终体积50μl酶反应中培养c-MET 5nM final。该反应用该基质溶液引发，得到最终浓度1μg/ml poly-(GAT)、10μM ATP和5mM MgCl2。在室温下培养10分钟后，该反应用30μl混合料停止，得到在每个孔中在80ngStreptavidin 61SAXLB Cis-Bio Int.和18ng anti-Phosphotyrosme MabPT66-Europium Cryptate存在下的最终溶液50mM pH 7.5 Hepes、500mM氟化钾、0.1％BSA和133mM EDTA。在室温下培养2小时后，使用TRACE/HTRF技术的读数器读取2个波长620nm和665nm的读数，由665/620比率计算抑制％。
B)MET自体磷酸化的抑制作用；ELISA技术(pppY1230、1234、1235) a)细胞溶胞产物使用200μl RPMI+10％FCS+1％L-谷酰胺介质，按照20000细胞/孔往96-孔板(细胞外壳BD多熔素)接种MKN45细胞。在培养器中维持粘附24小时。
接种第二天，这些细胞用6个浓度的产品重复处理1小时。至少3个对照孔使用同样量的最终DMSO处理。
产品稀释在纯DMSO中以10mM存储-范围10mM-30μM，纯DMSO的增量为3-在培养介质中中间稀释为1/50，然后抽取10μl直接直接添加到细胞(200μl)中最终范围10 000-30nM。
在培养结束时，小心除去上清液，并用200μl PBS漂洗。然后把100μl溶胞缓冲液直接加到在冰上的孔中，在4℃下培养30分钟。溶胞缓冲液10mM Tris HCl，pH 7.4，100mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1％Triton X-100、10％丙三醇、0.1％SDS、0.5％脱氧胆酸盐、20mM NaF、2mM Na3VO4、1mM PMSF和抗蛋白酶鸡尾酒(antiproteases cocktail)。
将100μl溶胞产物转移到V-形底的聚丙烯板中，立即进行ELISA，或者将该板冰冻到-80℃。
b)ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281 往该试剂盒的每个板孔中添加70μl该试剂盒的稀释缓冲液+30μL细胞溶胞产物，或30μl这些空白的溶胞缓冲液。在室温下在缓缓搅拌下培养2小时。
这些孔用该试剂盒的洗涤缓冲液漂洗这些孔4次，每次400μl。在室温下用100μl Anticorps anti-phospho MET培养1小时。
这些孔用该试剂盒的洗涤缓冲液漂洗孔4次，每次400μl。在室温下用100μl Anticorps anti-lapm HRP培养30分钟(这些仅有色原体孔除外)。
这些孔用该试剂盒的洗涤缓冲液漂洗孔4次，每次400μl。添加100μL色原体，在室温下在黑暗中培养30分钟。
用100μl停止液停止该反应。立即使用Wallac Victor plate读数器在450nM读取0.1秒。
c)通过14C-胸腺嘧啶脉冲测定细胞增殖 在37℃与5％CO2下，这些细胞以180μl接种到96孔Cytostar板4小时在DMEM介质+10％胎牛血清+1％L-谷酰胺中以每个孔2500个细胞接种HCT116细胞，在RPMI介质+10％胎牛血清+1％L-谷酰胺中以每孔7500个细胞接种MKN45细胞。培养4小时后，根据ELISA引用的稀释方法，这些产品以20倍浓溶液添加10μl。这些产品以10个浓度重复试验，其浓度为10000nM-0.3nM，增量为3。
处理72小时后，添加10μl的10μCi/ml 14C-胸腺嘧啶，得到每个孔0.1μCi。24小时脉冲和96小时处理后，用Micro-Beta(Perkin-Elmer)测定加入的14C-胸腺嘧啶。
所有试验步骤都是通过BIOMEK 2000或TECAN站自动进行。
权利要求
1、式(I)产品
式中
A代表NH或S；
R1和R2，相同或不同，选自氢原子、NH2基、卤素原子和任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，
R3代表氢原子或选自R1和R2的值，
其条件是R1、R2和R3中至少一个不代表氢，
R代表
-环烷基或烷基，它任选地被苯基、杂芳基、NR6R7或杂环烷基取代，该取代基本身任选地被取代，
-烷氧基、O-苯基或O-CH2-苯基，其中苯基任选地被取代，
-或者NR4R5基，其中R4和R5是这样的，R4和R5中的一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个代表任选地被一个或多个相同或不同基取代的环烷基或烷基，所述的基选自羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR6R7，任选地取代的苯基、苯基-NR6R7和CONR6R7基取代，其中R6和R7，相同或不同，代表氢原子、烷基或任选被取代的苯基，或者R6和R7与它们带有的氮原子一起构成环基，它任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中包括可能NH的这个基任选地被取代；或者R4和R5与它们带有的氮原子一起构成环基，它任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中包括可能NH的这个基任选地被取代，
所有的环烷基和杂环烷基有3-7个链节，
所有上述的杂环烷基、杂芳基和苯基任选地被一个或多个基取代，这些基选自卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2基和烷基、CH2-杂环烷基、CH2-苯基和CO-苯基，在后面这些基中，烷基、杂环烷基和苯基本身任选地被一个或多个基取代，这些基选自卤素原子和羟基、氧代、含有1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2；NHalk和N(alk)2基，
所有的烷基和烷氧基含有1-6个碳原子，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
2、根据权利要求1所述的式(I)产品，其中A、R1、R2和R3代表权利要求1所定义的值，并且R代表
-环烷基或烷基，它任选地被任选取代的吡啶基、NR6R7或杂环烷基取代，
-烷氧基，
-或者NR4R5基，其中R4和R5是这样的，R4和R5中的一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个代表任选地被一个或多个相同或不同基取代的环烷基或烷基，所述的基选自羟基、烷氧基、吡啶基、杂环烷基、NR6R7、苯基、苯基-NR6R7和CONR6R7基，其中R6和R7，相同或不同，代表氢原子、烷基或任选被取代的苯基，或者R6和R7与它们带有的氮原子一起构成环基，它任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中包括可能NH的这个基任选地被取代；或者R4和R5与它们带有的氮原子一起构成环基，它任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中包括可能NH的这个基任选地被取代，
所有的环烷基和杂环烷基有3-7个链节，
所有上述杂环烷基和苯基任选地被一个或多个基取代，这些基选自卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2基，和烷基、CH2-吡咯烷基、CH2-苯基和CO-苯基，其中烷基、吡咯烷基和苯基本身任选地被一个或多个基取代，这些基选自卤素原子和羟基、氧代、含有1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2基，
所有的烷基和烷氧基含有1-6个碳原子，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
3、根据权利要求1或2中任一项权利要求所述的式(I)产品，其中
A代表NH或S；
R1和R2，相同或不同，选自卤素原子和任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基，R3代表氢原子或选自R1和R2的值，
R代表NR4R5基，其中R4和R5是这样的，R4和R5中的一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个代表烷基，它任选地被一个或多个相同或不同的基取代，该基选自羟基、烷氧基和NR6R7基，其中R6和R7，相同或不同，代表氢或烷基，或者R6和R7与它们带有的氮原子一起构成环基，它任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中包括可能NH的这个基任选地被取代；或者R4和R5与它们带有的氮原子一起构成环基，它任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中包括可能NH的这个基任选地被取代；
所有的烷基和烷氧基含有1-6个碳原子，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
4、根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，其中
R1和R2，相同或不同，选自氟或氯原子和烷基，R3代表氢原子或任选地被一个或多个氟原子取代的烷基，
A和R基选自其它权利要求中任一项权利要求为这些基定义的值，
所有的烷基和烷氧基含有1-4个碳原子，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
5、根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，其中
R1和R2，相同或不同，选自氟或氯原子和甲基，R3代表氢原子、甲基或CF3，
A和R基选自其它权利要求中任一项权利要求为这些基定义的值，
所有的烷基和烷氧基含有1-4个碳原子，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
6、根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，其中
R代表NR4R5基，其中R4和R5是这样的，R4和R5中的一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个代表被一个或多个相同或不同基取代的烷基，该基选自羟基、烷氧基和NR6R7基，其中R6和R7，相同或不同，代表氢或烷基，或者R6和R7与它们带有的氮原子一起构成环基，它任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中包括可能NH的这个基任选地被取代；
A、R1、R2和R3基选自其它权利要求中任一项权利要求为这些基定义的值，
所有的烷基和烷氧基含有1-4个碳原子，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
7、根据权利要求1或2所述的式(I)产品，其中A、R1、R2和R3代表上述权利要求中任一项权利所定义的值，并且R代表
-任选地被吡啶基、吗啉基或哌啶基取代的环烷基或烷基，这些基任选地被CO-苯基取代，其中苯基本身任选地被取代，
-烷氧基，
-或者NR4R5基，其中R4和R5是这样的，R4和R5中的一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个代表环烷基或烷基，它们任选地被选自下述的基取代羟基、烷氧基、吡啶基、NHalk、N(alk)2、Nalk苯基、氮杂环庚烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、CO-哌嗪基、苯基、被吗啉基、N(alk)2或哌嗪基取代的苯基；
-或者R4和R5与它们带有的氮原子一起构成吡咯烷基；
所有上述的吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基任选地被1或2个CH3、CH2-吡咯烷基、CH2-苯基或CO-苯基取代；
所有上述的吡咯烷基还任选地被氧代取代，
所有上述的苯基本身任选地被一个或多个相同或不同的基取代，该基选自卤素原子和烷基、羟基和烷氧基，
所有的烷基和烷氧基含有1-4个碳原子，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
8、根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，其中
R代表基被烷氧基或吗啉基取代的NH烷基，其中烷基含有1或2个碳原子，
A、R1、R2和R3基选自其它权利要求中任一项权利要求为这些基定义的值，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
9、根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，其中
A代表NH，
R1、R2、R3和R基选自其它权利要求中任一项权利要求为这些基定义的值，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
10、根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，其中
A代表S，
R1、R2、R3和R基选自其它权利要求中任一项权利要求为这些基定义的值，
所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
11、根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的式(I)产品，它们符合下式
-2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(2-哌啶基-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-[(甲基氨基甲酰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
12、根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的式(I)产品，它们符合下式
-2-[3-(2-甲氧基乙基)脲基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-苯磺酸酯
-2-[3-(2-甲氧基乙基)脲基]-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基-苯磺酸酯
-2-[3-(2-甲氧基乙基)脲基]-1H-苯并咪唑-5-基2，4，6-三甲基苯磺酸酯
-2-[3-(2-甲氧基乙基)脲基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-三氟甲基苯磺酸酯
-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)脲基]-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)脲基]-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)脲基]-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯
-2-[3-(2-甲氧基乙基)脲基]-苯并噻唑-6-基2，6-二氟苯磺酸酯
以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
13、根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的式(I)产品，它们符合下式
-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯
-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯
-2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6yl2，6-二氯苯磺酸酯
以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
14、根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的式(I)产品，它们符合下式
-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2-氯-6-甲基苯磺酸酯
-2-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酸酯
-2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
15、根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的式(I)产品，它们符合下式
-2-[3(2-吗啉-4-基-乙基)-脲基]-苯并噻唑-6-基2，6-二氯-苯磺酸酯
-2-({[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
-2-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基2，6-二氯苯磺酸酯
以及所述式(I)产品与无机酸或有机酸或与无机或有机碱的加成盐。
16、根据权利要求1所述的式(I)产品的制备方法，其特征在于式(A)化合物
式中R’具有权利要求1所指出的R的意义，其中这些可能反应官能任选地被保护，
与式(B)化合物进行反应
式中R1’、R2’和R3’分别具有权利要求1所指出的R1、R2和R3的意义，其中这些可能反应官能任选地被保护，
得到式(Ia)产品
其中R1’、R2’、R3’和R’具有前面指出的意义，
这样得到的式(Ia)产品可以是A代表NH的式(I)产品，为了得到这些产品或其它式(I)产品，如果期望或者如果必要，它可以按照任何顺序进行一个或多个下述转化反应
a)酸官能的酯化反应，
b)酯官能皂化成酸官能的反应，
c)游离或酯化的羧基官能还原成醇官能的反应，
d)烷氧基官能转化成羟基官能的反应，或者羧基官能转化成烷氧基官能的反应，
e)除去可能带有这些保护反应官能的保护基团的反应，
f)与无机酸或有机酸或与碱反应得到相应的盐的成盐反应，
g)外消旋形式分解为分解产物的反应，
如此得到的所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式。
17、根据如权利要求1所限定的式(I)产品的制备方法，其特征在于让式(D)化合物
式中COOX代表NH2保护基团，
与式(G)胺进行反应H-NR4’R5’(G)
式中R4’和R5’具有权利要求1所指出的R4和R5的意义，其中这些可能反应官能任选地被保护，
得到式(F)化合物
式中，R4’和R5’具有前面指出的意义，
即与式(B)化合物进行反应的式F化合物
式中R1’、R2’和R3’分别具有权利要求1所指出的R1、R2和R3的意义，其中这些可能反应官能任选地被保护，
得到式(Ib)产品
式中，R1’、R2’、R3’、R4’和R5’具有前面指出的意义，
这样得到的式(Ib)产品可以是A代表S的式(I)产品，为了得到这些产品或其它式(I)产品，如果期望或者如果必要，式(Ib)产品可以按照任何顺序进行一个或多个下述转化反应
a)酸官能的酯化反应，
b)酯官能皂化成酸官能的反应，
c)游离或酯化的羧基官能还原成醇官能的反应，
d)烷氧基官能转化成羟基官能的反应，或者羧基官能转化成烷氧基官能的反应，
e)除去可能带有这些保护反应官能的保护基团的反应，
f)与无机酸或有机酸或与碱反应得到相应的盐的成盐反应，
g)外消旋形式分解为分解产物的反应，
如此得到的所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式。
18、根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的式(I)产品，以及所述式(I)产品与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐，或与药学上可接受的无机或有机碱的加成盐，其作为药物。
19、根据权利要求11-15中任一项权利要求所述的式(I)产品，以及所述式(I)产品与药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐，或与药学上可接受的无机或有机碱的加成盐，其作为药物。
20、药物组合物，它含有作为活性组分的至少一种根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的式(I)产品，或该产品在药学上可接受的盐，或该产品的前药和在药学上可接受的载体。
21、根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的式(I)产品，或这些产品在药学上可接受盐在制备用于抑制蛋白激酶活性的药物中的用途，该蛋白激酶选自AuroraA、AuroraB、CDKs(CDK1、2、4、5、7、9)组成员、RON、Tie2、VEGFRs(VEGFR1或flt-1、VEGFR2或KDR或flk-1、VEGFR3)、FGFRs(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5)组成员、MET以及蛋白质MET的突变体、EGFR、Fak、IGF-1R、PDGFR。
22、根据权利要求21所述的用途，其中蛋白激酶是MET。
23、根据权利要求21所述的用途，其中蛋白激酶是在细胞培养物中。
24、根据权利要求17所述的用途，其中蛋白激酶是在哺乳动物中。
25、根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的式(I)产品在制备用于治疗或预防选自下述疾病的药物中的用途血管增殖紊乱、纤维变性紊乱、“肾小球系膜”细胞增殖紊乱、新陈代谢紊乱、过敏、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性和癌。
26、根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的式(I)产品在制备用于治疗或预防选自下述疾病的药物中的用途血管增殖紊乱、纤维变性紊乱、“肾小球系膜”细胞增殖紊乱、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性和癌。
27、根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的式(I)产品在制备用于治疗癌的药物中的用途。
28、根据权利要求27所述的用途，它用于治疗固体或液体肿瘤。
29、根据权利要求27或28所述的用途，它用于治疗抗细胞毒素剂的癌。
30、根据权利要求27或28所述的用途，它用于治疗原发性肿瘤和/或转移性肿瘤，特别地胃、肝、肾、卵巢、结肠、前列腺和肺(NSCLC和SCLC)癌、成胶质细胞瘤、甲状腺、膀胱、乳腺癌，黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤、肉瘤、脑、喉、淋巴系统癌、骨和胰腺癌。
31、根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的式(I)产品在制备用于癌化疗的药物中的用途。
32、根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的式(I)产品在制备用于单独或并用化疗癌的药物中的用途。
33、作为激酶抑制剂的根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的式(I)产品。
34、作为MET抑制剂的根据权利要求1-15中任一项权利要求所述的式(I)产品。
全文摘要
本发明涉及作为药物，特别地作为MET抑制剂的新式(I)产品，其中A代表NH或S；R1、R2和R3代表H、NH2、Hal或Alk，R1、R2和R3中至少一个不代表氢；R特别地代表环烷基、烷基、烷氧基或NR4R5，R4代表H或Alk，R5代表环烷基或烷基，它任选地被羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR6R7、苯基、苯基-NR6R7和CONR6R7取代，其中R6和R7代表H或Alk或苯基，R6和R7可以与H一起构成环基；R4和R5也可以与N一起构成环基；所有上述杂环烷基、杂芳基和苯基任选地被取代，所述产品呈所有的异构体形式和它们的盐。
文档编号C07D277/82GK101273019SQ200680035505
公开日2008年9月24日 申请日期2006年9月25日 优先权日2005年9月27日
发明者C·尼梅塞克, F·克莱克 申请人:艾文蒂斯药品公司