专利名称：C-met蛋白激酶的三唑并噻二唑抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及C-Met的选择性抑制剂。本发明还提供了含有C-Met抑制剂的药学可接受的组合物以及使用该组合物治疗不同的增殖性疾病的方法。
背景技术：
肝细胞生长因子(HGF)也称作扩散因子，是一种通过诱导有丝分裂和细胞运动而促进转化和肿瘤形成的多功能生长因子。进而，HGF通过不同的信号传递途径刺激细胞运动和侵入来促进转移，为了产生细胞效应，HGF必须与其受体c-Met ( 一种受体酪氨酸激酶) 相结合。c-Met作为一种由50千道尔顿(kDa) α -亚基和145kDaa -亚基组成的广泛表达的异二聚体蛋白(Maggiora 等人，等人，J. Cell Physiol.，173 183-186，1997)，在占显著百分比的癌症人群中过表达，并且在初期肿瘤和转移灶的转变过程中被放大。涉及c-Met 过表达的各种癌症包括但不限于胃腺癌、肾癌、小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌。c-Met还涉及动脉粥样硬化和肺纤维化。近年来，已经认为药物造成的心脏QT延长会在许多临床场合造成不利的或致命的副作用。心脏钾通道hERG(人ether-a-go-go-相关基因)编码心脏中快速延迟的整流器电流Ifa的α-亚基，其优势地促成人心室肌细胞的末端复极化。参见Dermis等人， Biochemical Society Transactions 35(5) :1060-1063 Q007)。已经证实，hERG 钾通道的抑制可以导致QT间期的延长，这被广泛地视作扭转性室速(TdP)心律失常的关键性危险因子。因而，克服hERG结合已经成为药物开发的重大障碍。除了认识到药物造成的QT延长的可能性以外，细胞色素P450活性对药理学试剂的代谢也是重要的，特别是在可能包含此类试剂的组合的治疗中。细胞色素P450酶催化许多治疗化合物的氧化，且在药物作用的程度和持续时间方面具有重要作用，这通过将药物分解代谢为无活性的代谢物或通过将前药生物活化为它们的活性形式来实现。抗癌剂在个体应答之间表现出广泛的变化，这部分地归因于药代动力学变化性。参见kipture等人， Lancet Oncology 6 :780-789 ^00 。由细胞色素P450介导的最重要的代谢部位是肝，这些酶在这里到处表达。也有证据表明，所述代谢发生于肿瘤内，且这些酶在肿瘤内的存在可能对化学治疗剂的效能具有希望的或不良的作用，这取决于存在的亚型和施用的细胞毒性剂。因而，开发具有有利的药物代谢特性的抗肿瘤剂也是药物开发的一个目的。因此，非常需要开发出可用作c-Met蛋白激酶受体抑制剂的化合物。具体地，优选的化合物应当具有对c-Met受体的高亲和力，且表现出作为拮抗剂的功能活性，同时表现出对其它激酶受体的微弱的亲和力。此外，希望提供这样的c-Met受体拮抗剂，其具有微弱的或者没有hERG结合，并且具有有利的药物代谢动力学/药效学特性。
发明内容
已经发现，6-((S)-1-(6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_[1，2，4]三唑并[3，4_b][1， 3,4]噻二唑-3-基)乙基)喹啉(化合物1)和其药学可接受的组合物可有效地抑制c-Met。具体地，化合物1在生物试验中选择性地抑制c-Met活性，例如，在已知过表达该受体的细胞中抑制c-Met活性。进而，化合物1表现出最小的hERG-相关的钾通道活性。另外，化合物1具有合适的药代动力学性质，正如通过它在动物模型和体外试验(尤其是包含细胞色素P450同功酶的代谢研究)中的行为所证实的。因此，本发明表征了下述化合物
权利要求
1.具有下式的化合物
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是晶体。
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物的特征在于，在X-射线衍射图中的下述峰中的一个或多个6. 3,9. 2,11. 5,13. 3,13. 8,14. 2,14. 8,16. 2,18. 2,18. 7 和 19. 8。
4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐、以及药学可接受的载体、佐剂或赋形剂。
5.根据权利要求4的组合物，还包含化疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、用于治疗动脉粥样硬化的药物、或用于治疗肺纤维化的药物。
6.一种治疗患者的增殖性疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括以足以治疗所述患者的所述增殖性疾病或减轻其严重程度的量，施用根据权利要求1或2的化合物或包含该化合物的药物组合物。
7.根据权利要求6的方法，其中所述疾病是转移癌。
8.根据权利要求6的方法，其中所述疾病是胶质母细胞瘤，胃癌，或选自下述的癌症 结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌或肺癌。
9.根据权利要求8的方法，其中所述疾病是肝细胞癌。
全文摘要
本发明涉及可用于抑制c-Met蛋白激酶的化合物(1)。本发明还提供了包含化合物(1)的药学可接受的组合物和使用该组合物治疗增殖性疾病的方法。
文档编号C07D513/04GK102216309SQ200980146238
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月18日 优先权日2008年11月19日
发明者D·劳弗, D·珊农, J·梁, 李磐 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司