专利名称：C-met蛋白激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作C-MET抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗不同疾病的方法。
背景技术：
肝细胞生长因子(HGF)，也称作散射因子，是通过诱导促有丝分裂和细胞运动性促进转变和肿瘤发生的多功能生长因子。此外，HGF通过刺激细胞运动性和通过各种信号传导途径侵入促进转移。为了产生细胞效应，HGF必须结合其受体c-MET，即受体酪氨酸激酶。 c-MET是一种由50千道尔顿(kDa) α -亚单位和145kDaa亚单位组成的广泛表达的异二聚化蛋白(Maggiora等人，J. Cell Physiol.，173 :183_186，1997)，它在大量百分比人癌中超表达并且在原发性肿瘤与转移瘤之间过渡过程中扩增。牵连c-MET超表达的各种癌包括、但不限于胃腺癌、肾癌、小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌。 c-MET还牵连动脉粥样硬化和肺纤维化。因此，对研发用作c-MET蛋白激酶受体抑制剂的化合物的存在巨大需求。发明概述已经发现本发明的化合物及其药学上可接受的盐有效地用作c-MET抑制剂。特别地，本发明的化合物优于之前公开的与其他激酶相比选择性抑制c-Met活性的那些化合物。因此，本发明的特征在于具有下式的化合物
权利要求
1.具有下式的化合物
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是任选取代的吡唑-4-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯基、苯并[b]噻吩-3-基、批啶-4-基、吡啶-3-基或嘧啶-5-基环。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是任选取代的吡唑-4-基、噻吩-3-基或噻吩-2-基环。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra选自R5是 ν R5d其中 Y、N'
5.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O且X与N(R5d)(R5e) 之间的原子数是3、4或5。
6.权利要求5的化合物，其中R5是
7.权利要求1-6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、! 2、! 3和R4中的一个或两个是氟且R1、R2、R3和R4中的其余基团是氢。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自是氟且R3和R4各自是氢。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自
10.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-9任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
11.权利要求10的组合物，所述组合物还包含化疗剂或抗增殖剂。
12.权利要求1-9任一项的化合物或包含所述化合物的药物组合物在治疗患者增殖性疾病或减轻该增殖性疾病严重性中的应用。
13.权利要求12的应用，其中所述疾病是转移癌。
14.权利要求12的应用，其中所述疾病是胶质母细胞瘤；胃癌；或选自结肠癌、乳腺癌、 前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌或肺癌的癌症。
15.权利要求12的应用，其中所述疾病是动脉粥样硬化或肺纤维化。
16.体外抑制生物样品中c-MET蛋白激酶活性的方法，所述方法包括使所述生物样品接触权利要求1-9任一项的化合物或包含所述化合物的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及用于抑制c-Met蛋白激酶的式I的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗增殖性疾病的方法。
文档编号C07D401/14GK102317277SQ200980147184
公开日2012年1月11日 申请日期2009年10月20日 优先权日2008年10月21日
发明者A-L·戈里洛特, D·劳弗, K·麦金蒂, N·瓦尔, Q·唐, S·隆金, 李磐 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司