解期。由于2号病人因为对窄带UVB的响应而再次出现臀部损 伤，因此退出本研究。2. 5后，他再次参与本研究以记录他的病情进展。他在UVB治疗后曾 经完全缓解。从开始用A-dmDT390-bisFv(UCHTl)治疗算起，总共的时间跨度为4. 4年。
[0040] 评论：给药抗-⑶3免疫毒素A-dmDT390-bisFv(UCHTl)期望于杀死大部分肿瘤 细胞而没有期望可以提供持续的治疗价值。然而，2号病人的疾病过程令人惊异地显示 出部分缓解、全部缓解、复发，然后在他遵从给药4. 4年后全部缓解。令人惊异地，给药 A-dmDT390-bisFv(UCHTl)的效应一直持续到甚至CHOP化疗之后的复发。这种"反反复 复"的疾病过程对于采用免疫调节剂治疗的癌症是非常常见的，这表明抗-CD3免疫毒素 A-dmDT390-bisFv(UCHT1)在该病人以免疫调节剂起作用。
[0041] 7号病人是一位43岁的非裔美国男性，他被确诊为阿利贝尔氏病（CTCL)。他接受 了窄带UVB和氯倍他索治疗，他的病情为IIB阶段。他有斑点、斑块和肿瘤，并且mSWAT值 为14。他4天内每天接受两次给药A-dmDT390-bisFv(UCHT1)，每次剂量为5. 0yg/kg，他得 到持续14个月的部分缓解，mSWAT值降低到1. 5。在第15个月，在他的侧腹形成了两个新 的肿瘤。他给药蓓萨罗丁，然后对这些肿瘤接受了局部辐射。两年后，该病人报告说他的最 新肿瘤已经退化而且他没有皮肤损伤。
[0042] 评论：该病人现在很可能处于完全缓解。经历了显著的改善，他还经历了一次由于 局部辐射导致的复发。不寻常的是，他在脱离全部治疗的最后两年内没有皮肤损伤和肿瘤。 这表明抗-CD3免疫毒素A-dmDT390-bisFv(UCHT1)在该病人中同样以持久的免疫调节剂起 作用。进一步地，所述免疫调节活性的加强可能通过肿瘤抗原借助于侧腹肿瘤的局部辐射 引发完成的。该放射治疗用于i)阻止新的肿瘤生长，和ii)将抗原释放到血液中以准备或 "促进"免疫反应。
[0043] 实施例3?使用A-dmDT390-bisFv(UCHTl)作为免疫调节剂
[0044] 基于实施例1和2得到的结果，A-dmDT390-bisFv(UCHT1)作为免疫调节剂并结 合缓和放射用于晚期转移性黑素瘤或肾细胞癌，以通过释放抗原诱导活化的T细胞做好准 备。测定免疫毒素和缓和放射联合用于治疗病人黑素瘤或肾细胞癌IV期的安全性。记录 未放射位点的肿瘤反应和反应时间（放射的远地伴随效应）。使用流式细胞仪借助于后续 的HLA-DE和IC0ShlghT细胞的CD4+T细胞评估在给药A-dmDT390-bisFv(UCHT1)和对黑素 瘤或肾细胞癌局部放射之后T细胞的活性。
[0045] 用于免疫调节的剂量选择为20yg/kg(见实施例1)。所述总体剂量为20yg/kg 的A-dmDT390-bisFv(UCHTl)通过连续4天（1-4天）每天两次静脉注射，每次间隔4-6小 时，每次注射2. 5yg/kg，每次自由流动的静脉注射时间为大约15分钟的方式给药。该剂量 是临床试验治疗T细胞淋巴瘤（见实施例1)中发现的最大耐受剂量的1/3,同时也是临床 前研究小鼠、大鼠和松鼠猴中发现的最大耐受剂量的1/10。第2、3和4天的剂量只有在未 出现3级非血液学毒性时才给药。
[0046] 为了第1天的前两次输液，病人允许在第0天进入医院。第2、3和4天的输液以 及局部放射都在门诊诊所完成。在八次输液期间，每次输液之前，病人接受术前用药苯海拉 明（50mgP0)、雷尼替丁（150mgP0)和对乙酰氨基酸（650mg)。视病人情况，给予可选的静 脉注射皮质类固醇（例如50-100mg氢化可的松）或口服强的松术前给药。该病人4天内 每天也接受1L的5%的葡萄糖/0. 45%NaCl静脉注射。预防性抗生素给药两周：阿昔洛韦 (400mgP0) -天两次；复方新诺明（SMZ-TMPDS800-160mg，一周三次每次1片，例如周一、 周三和周五）。同样监测病人的巨细胞病毒（CMV)和人类疱疹病毒第四型（EBV)PCR测试。 EBVPCR在第5天、第10天和第23天通过扫描进行。CMVPCT在第10天、第23天和第37 天通过扫描进行。剂量限制性毒性（DLT)被定义为药物相关的非血液学毒性3级严重或更 高，除了短暂的7天）4级无症状氨基转移酶或肌酸磷酸激酶（CPK)升高和短暂的（第 28天）3级和4级淋巴球减少症。淋巴球减少症不被认为是DLT，因为其是药物研究的药理 学属性。EBV和CMV的3级反应不被人为是DLTs，因为它们常常和淋巴细胞瘤相关。EBV和 CMV反应高于3级时则被认为是DLTs。病人在第1、3和5天接受分次式缓解性放射（在第 1天和第3天两次输液之间）。放射剂量由放射专业人员根据每个病人要接受RT的转移系 病变的大小和位置来决定。检测包括血压、脉搏、体温、呼吸的生命特征，根据确定的安全标 准决定病人是否留在该研究或撤出该研究。
[0047] 用A-dmDT390-bisFv(UCHT1)治疗病人会导致T细胞在重建和活化之后短暂的减 少，并导致肿瘤耐受的打破。该结果是部分的和/或全部缓解。在一些情况中，甚至在没有 给药额外细胞毒性制剂时，也可以观察到加强的缓解，其伴随复发和完全缓解的部分缓解。 在一些情况中，复发的肿瘤用辐射治疗以将肿瘤抗原释放至进一步准备或敏化针对肿瘤抗 原的免疫系统。A-dmDT390-bisFv(UCHT1)的保护效应是持久的，可以在初始给药后持续数 月甚至数年。
[0048] 虽然本发明已经描述了优选的实施例，本领域技术人员可以认识到本发明可以在 本发明所附权利要求书的精神和范围内进行修改后实施。相应地，本发明不应该限于上述 实施例，但进一步地，应该包含与本说明书此处所提供的精神和范围内的全部修饰及其等 同。
【主权项】
1. 一种为患癌病人提供免疫调节的方法，所述癌不含表面CD3表位或没有均一地含有 表面CD3表位； 该方法包含： 向病人给药抗-CD3特异性免疫毒素，其药量足以耗尽所述病人体内现存的T细胞；以 及 在所述非-CD3癌细胞抗原的存在下，允许新的T细胞在所述病人体内的重建和成熟。2. 如权利要求1所述的方法，其中，通过采用释放抗原的抗癌治疗，所述非-CD3癌细胞 抗原得以释放进入血液循环中。3. 如权利要求2所述的方法，其中，所述释放抗原的抗癌治疗是放射治疗。4. 如权利要求1所述的方法，其中，所述给药步骤没有破坏病人对自身抗原的免疫耐 受。5. 如权利要求1所述的方法，其进一步包含为病人提供所述非-CD3癌细胞抗原的步 骤，以在所述允许步骤之后的期间增强所述病人对非-CD3癌细胞抗原的免疫反应。6. 如权利要求5所述的方法，其中，在所述癌症复发之后执行所述提供步骤。7. 如权利要求1所述的方法，其中，所述抗-CD3特异性免疫毒素是 A-dmDT390-bisFv(UCHTl)。8. -种延长患癌病人存活时间的方法，所述癌不含表面CD3表位或没有均一地含有表 面CD3表位； 该方法包含： 向病人给药抗-CD3特异性免疫毒素，其药量足以耗尽所述病人体内现存的T细胞；以 及 在所述非-CD3癌细胞抗原的存在下，允许新的T细胞在所述病人体内的重建和成熟。9. 一种使病人的免疫系统准备识别和杀死转移性和/或复发性癌的方法，其中，所述 病人是患癌病人，所述癌不含表面CD3表位或没有均一地含有表面CD3表位； 该方法包含： 向病人给药抗-CD3特异性免疫毒素，其药量足以耗尽所述病人体内现存的T细胞；以 及 在所述非-CD3癌细胞抗原的存在下，允许新的T细胞在所述病人体内的重建和成熟。
【专利摘要】一种调控患癌病人的免疫系统的方法，所述癌不含表面CD3或没有均一地含有表面CD3。该方法涉及向病人给药一种抗-CD3免疫毒素(例如A-dmDT390-bisFv(UCHT1))，从而使得病人的免疫系统可以识别并破坏非-CD3癌细胞。
【IPC分类】A61P35/00, A61K48/00, A61K38/16, A61K38/17
【公开号】CN105050625
【申请号】CN201380020734
【发明人】小D·M·内维尔
【申请人】安格免疫有限责任公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2013年3月13日
【公告号】CA2868465A1, EP2838568A2, EP2838568A4, US20150166660, WO2013158256A2