和最后的慢性阶段，合成新的ECM，运一过程可在原始损伤后持续数月巧]。
[0034] 在最初的2地，静脉移植物经历一段时间的缺血随后是再灌注，运导致超氧化物和 其他活性氧种类的产生，而所述超氧化物和其他活性氧种类触发内皮和hVSMC的细胞毒性 [4]。一旦处于内膜中，hVSMC就W扩大的速率增殖并停留在新合成的ECM中，从而进一步 促进内膜增厚[5]。为进行手术对隐静脉所做的外科准备引起相当大程度的内皮移除[6]。 内皮的裸露使得血小板和白细胞在移植物植入后立即黏附，运沉淀形成血栓，也是内膜增 厚的起始因子[7-9]。活化的hVSMC更具有合成性并具有更高的增殖速率和迁移速率[10]。 结果，hVSMC从中膜迁移进入内膜，它们在内膜中增殖并分泌ECM，导致内膜层增厚。而且， 凝血因子和纤维蛋白溶解产物积极地促进hVSMC活化和内膜增厚[11]。由于植入后静脉移 植物内黏附分子的表达增强而使白细胞的黏合增强[12]。黏附的白细胞，特别是中性白细 胞，释放大量促炎物质，包括白细胞=締、白细胞介素、组胺、肿瘤坏死因子、血小板活化因 子和蛋白酶，所有运些都促进hVSMC增殖和迁移[13]。单核细胞黏附也在静脉移植物植入 后不久发生并促进内膜增厚。单核细胞侵入内膜并分化为定居型（resident)巨隧细胞，然 后在摄取脂质后成为泡沫细胞，泡沫细胞是动脉粥样硬化的主要原因。内皮的裸露还导致 抑制血栓形成和炎症的血管保护体系（主要是一氧化氮（NO)和环前列腺素W及肝素样物 质）的损失[14]。
[0035] 血管壁是高度有组织的细胞和ECM结构[1引。为了使hVSMC能够迁移和增殖，ECM 和巧粘着蛋白的接触点必须被蛋白酶（包括MM巧消化掉。此外，内源性MMP抑制剂的过表 达、MMP的组织抑制剂（TIM巧显著减缓内膜增厚的观察结果已经提供了静脉移植物IH中 设及MMP的直接证明[16]。
[0036] 因此，本发明设及用于在需要其的受试者中治疗和/或预防再狭窄的药物制剂， 所述药物制剂存在于凝胶相中，所述凝胶相包含i)至少一种快速递送的对急性炎症期有 效的化合物或所述至少一种化合物的任何活性代谢物，和ii)持续释放制剂，其包含至少 一种对再狭窄发展后期有效的化合物或所述至少一种化合物的任何活性代谢物。
[0037]如本文所使用的，"再狭窄"或"狭窄"是指介入后通常在动脉或静脉再发生的变 窄。变窄的程度是不定的，但当超过70%的血管内腔直径被堵塞时就很严重了。气囊血管 成形术后20-50%的患者发生再狭窄，接受支架的患者中10-30%发生再狭窄。
[0038]"再狭窄发展早期的急性炎症期"。运一时期之后是后期，后期的特征为ECM在内 膜下层沉积，导致壁的厚度增加，随之血管内腔减小。
[0039]如本文所使用的，"再狭窄发展早期的急性炎症期"是指初始期，其表现为巨隧细 胞在血管壁的累积。此外，单核细胞和细胞因子触发hVSMC迁移穿过细胞外基质。
[0040] 运一早期之后是如本文所述的"再狭窄后期"。运一"再狭窄后期"的特征为细胞 外基质在内膜下层沉积，导致壁的厚度增加，随之血管内腔减小。
[0041] 如本文所使用的，"凝胶相"是指现有技术中已经描述的不同类型的凝胶。尽管大 量的研究设及水凝胶用于血管周给药的用途；但到目前为止，还没有项目进入临床研究。失 败是由于水凝胶的快速降解或冲洗，导致快速的释放动力学特性。替代地或另外地，本发明 的凝胶可W是热敏的，意味着它们在体溫W下的溫度下是液体，且超过30°c时变硬。
[0042] 因此，本发明的药物制剂的凝胶相选自包含W下的非限制性组：基于生物聚合物 (例如，透明质酸、藻酸盐、壳聚糖）或合成聚合物（例如，泊洛沙姆（poloxamer)或热敏的 S嵌段PLGA-PEG聚合物）的水凝胶。优选地，所述水凝胶W透明质酸或其一种盐为主要部 分。
[0043] 或者，所述透明质酸或其一种盐是交联的或基本上是交联的。 W44] 透明质酸是二糖值-葡糖醒酸和D-N-乙酷葡糖胺）经由交替的0 -1，4和0 -1， 3糖巧键连接的天然聚合物。它广泛分布于连接组织、上皮组织和神经组织中。因此，由于 其天然性质，该聚合物也可促进药物递送系统功效。 W45] 可选择任何市售的透明质酸或所述透明质酸的盐用于药物制剂的凝胶相。市售的 透明质酸的一个典型实例是^delisex化a⑥（Anteis)。
[0046] 优选地，所述至少一种快速递送的化合物是对再狭窄的超急性期有效的药物，其 可WW溶液形式渗入凝胶中。然后，将所述凝胶冷冻干燥，并在使用前用水将冻干的水凝胶 再水化。也可W应用本领域已知的任何其他技术。
[0047] 如果可将两种W上的具有不同的和潜在的协同效应的药物结合，那么结合的药物 疗法作为再狭窄的治疗是有吸引力的。为了获得对再狭窄强有力的结合效应，一种特定药 物应该抑制早期炎症事件而另一种应该抑制IH。受控的局部药物递送至外膜或区分血管细 胞类型的药物在血管壁几何学的选择性修饰中可能是关键的。
[0048] 通常，所述至少一种快速递送的化合物对再狭窄发展早期的急性炎症期 有效，并且其选自非酱族的抗炎药物（例如阿司匹林或一氧化氮供体型阿司匹林 (nitroaspirin))、抗转化酶抑制剂、糜蛋白酶抑制剂、舒拉明（suramin)、甲基氨基色满 (methylaminoc虹Oman)、超氧化物歧化酶、k精氨酸、精胺/NO、马立马司他（marimastat)、 脱氧±霉素（doxycyclin)、巧通道阻滞药、紫苏子醇、BSF302146巧TA)和1^-158,809(血管 紧张素II)，或运些化合物中的两种W上的结合物。更优选地，所述至少一种快速递送的化 合物是阿司匹林。
[0049] 或者，所述至少一种快速递送的化合物是对再狭窄的超急性期有效的药物， 并可选自W下非限制性的组：他汀类药物，例如阿托伐他汀（atorvastatin)、氣伐他汀 (fluvastatin)、普伐他汀（pravastatin)和辛伐他汀（simvastatin),或其两种W上的结 合物。
[0050] 通常，持续释放制剂是微球的形式。优选地，所述持续释放制剂是由生物相容的、 可生物降解的聚合物制成的微球形式。所述生物相容的、可生物降解的聚合物选自包含W 下的非限制性的组：聚丙交醋、聚丙交醋的共聚物、聚乙交醋、聚乙交醋的共聚物、聚（丙交 醋-共-乙交醋）共聚物、聚乳酸、聚乳酸的共聚物、聚乙醇酸、聚乙醇酸的共聚物、聚（乳 酸-共-乙醇酸）共聚物、聚己内醋、聚己内醋的共聚物、聚碳酸醋、聚碳酸醋的共聚物、聚 酷胺醋、聚酷胺醋的共聚物、聚酢、聚酢的共聚物、聚氨基酸、聚氨基酸的共聚物、聚原酸醋、 聚原酸醋的共聚物、聚氯基丙締酸醋、聚氯基丙締酸醋的共聚物、聚（对二氧环己酬）、聚 (对二氧环己酬）的共聚物、聚亚烷基草酸醋（polyaA^eneoxalate)、聚亚烷基草酸醋的 共聚物、聚氨醋、聚氨醋的共聚物，或其两种W上的结合物。
[0051] 市场上已有数种使用微球技术的制剂，例如LupronDepot敏、 Decapeptyl?、SomaUilin?LA和Risperida临）ConstaTM。微球可用不同聚合物和 制备方法开发。因此，所负载的药物的释放速率可受数个参数控制，运些参数包括聚合物的 性质和分子量、颗粒的大小、特定赋形剂的存在。在用于微型胶囊的聚合物中，聚乳酸（PLA) 和聚乳酸-共-乙醇酸（PLGA)是最优选的。运些聚合物是良好耐受的、可生物降解的，它 们释放乳酸和乙醇酸，乳酸和乙醇酸经Krebs循环被消除。此外，包含运些聚合物的药物制 剂已经被美国食品与药品管理局扣S-抑A)批准用于人使用。
[0052]通常，所述持续释放制剂维持所述至少一种对再狭窄发展的后期有效的化合物的 受控的和稳定的释放一段时间，该时间足W恢复改变了的hVSMC的表型。
[0053] 预期任何其他微粒适用于血管周给药的药物的递送。例如，Edelman等人开发了 一种用于碱性成纤维细胞生长因子的递送系统，其中蛋白质在包封于藻酸巧微胶囊之前被 吸附在肝素-琼脂糖小珠上，所述微胶囊被直接置于邻近动脉处[17]。
[0054]优选地，微粒例如微球或纳米球的平均粒径在0. 1ym至300ym之间，更优选地， 在5]im至40Jim之间，甚至更优选地，在14Jim至20Jim之间。 阳化5] 还优选地，使所述至少一种对再狭窄后期有效的化合物负载在例如按照乳化-蒸 发方法制备的微球上。在二氯甲烧中制备ResomerRG502和所述至少一种对再狭窄后期有 效的化合物的溶液，并将其与聚乙締醇的水溶液剧烈混合。然后，在大体积的水中加入乳 剂，使溶剂在室溫下蒸发过夜。在冷冻干燥前，将颗粒通过连续步骤的离屯、分离/再悬浮洗 涂并浓缩。或者，可通过粒径和形态学来表征颗粒，并且可通过HPLC方法测定所述至少一 种对再狭窄后期有效的化合物的负载率。然后，通过溫和的混合将它们渗入凝胶直至得到 均匀的悬浮液。也可使用任何其他方法用于制备负载所述至少一种对再狭窄后期有效的化 合物的微球或颗粒。
[0056] 通常地，所述至少一种对狭窄发展后期有效的化合物还选自3-径基-3-甲基戊二 酷-辅酶A还原酶抑制剂、有丝分裂抑制剂，或其两种W上的结合物。
[0057] 优选地，3-径基-3-甲基戊二酷-辅酶A还原酶抑制剂是他汀类药物、其药学上可 接受的盐或醋。他汀类药物是一类通过完全抑制酶HMG-辅酶A还原酶来降低胆固醇水平 的药物，HMG-辅酶A还原酶在肝脏中胆固醇的生成中发挥关键作用。
[0058] 如果所述至少一种对再狭窄发展后期有效的化合物是他汀类药物、其药学上可接 受的盐或醋，那么所述化合物选自阿托伐他汀、氣伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀，或其两种 W上的结合物。最优选地，所述他汀类药物是阿托伐他汀（ATV)、其药学上可接受的盐或醋。
[0059]优选地，每mg颗粒或微球的载药量还将取决于药物本身。例如，如果所述他汀类 药物是阿托伐他汀（ATV)，则每mg颗粒或微球可包含的量在5yg和200yg之间。如果所 述药物是紫杉醇，则每mg颗粒或微球的量最可能在20Jig和1000Jig之间。 W60] 阿托伐他