一种多功能纳米药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于纳米生物医药领域，具体涉及一种多功能纳米药物组合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 纳米载药体系是指药物与纳米载体形成的粒径介于1~lOOOnm的药物输送系统， 包括纳米球、纳米囊、纳米粒子和纳米脂质体等。纳米载药体系与其它药物载体相比，具有 显著优势：（1)超微小体积，可通过人体最小的毛细血管，不易被吞噬细胞迅速清除，延长 了在循环系统中的存留时间；（2)到达网状内皮系统分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶 部位；（3)能穿透组织间隙并被细胞吸收，有利于透皮吸收和细胞内药效发挥；(4)药物可 包埋或键合在纳米粒子内部，也可吸附或偶合在其表面；(5)利用纳米材料本身的生物可 降解性，pH或温度敏感性等，达到药物控制释放的效果；(6)提高药物的生物利用度和降低 毒副作用等。
[0003] 纳米粒子是纳米载药体系中常用的一种选择，通常用作为药物载体的聚合物负载 药物，来得到纳米粒子药物组合物。但是，目前公开的纳米粒子药物组合物的制备方法得到 的纳米粒子药物组合物多为只负载一种药物化合物的纳米粒子药物组合物。此种纳米粒子 药物组合物治疗方式单一，无法解决药物耐受问题并且治疗效果欠佳。为了避免重复繁琐 给药，提高患者顺应性，临床实践中需要单一的给药系统拥有多种化疗药物同时递送和光 热治疗的功能。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种多功能纳米药物组合物及其制 备方法。
[0005] 实现本发明目的技术方案如下：
[0006] -种多功能纳米药物组合物，包括载体和负载在该载体上的活性成分，其中，所述 载体为单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（mPEG-PLGA)和/或聚乙二醇-聚 乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（PEG-PLGA)与卟啉类化合物共价键连接的聚合物；所述活性成 份包括疏水性药物和亲水性药物，所述载体和负载在该载体上的活性成分形成纳米颗粒。 优选地，所述纳米颗粒尺寸为50~lOOOnm。进一步优选地，所述纳米颗粒尺寸为50nm~ 300nm〇
[0007] 本发明还提供上述多功能纳米药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：
[0008] 将所述单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（mPEG-PLGA)和/或聚乙 二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（PEG-PLGA)与卟啉类化合物共价键连接的聚合物溶于 与水不混溶的第一有机溶剂中，得修饰卟啉的聚合物溶液；
[0009] 向所述修饰卟啉的聚合物溶液中加入所述亲水性药物的水溶液，乳化，得初乳；
[0010] 向所述初乳中加入表面活性剂和溶于第二有机溶剂的所述疏水药物，超声，减压 去除有机溶剂后离心洗涤，即得。
[0011] 本发明提供的多功能纳米药物组合物，可以同时携载亲水药物和疏水药物，载药 量高。该药物组合物采用乳化溶剂蒸发法制备，得到的药物组合物尺寸纳米级，且分布窄。 进一步，卟啉共价键链接在单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（mPEG-PLGA) 和/或聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（PEG-PLGA)上，制备成纳米粒子后，具有光 热效果，使得在传统化学药物治疗的基础上，结合光热治疗，提高治疗效率，可应用于肿瘤 治疗药物。
【附图说明】
[0012] 图1-4为实验例1实验结果图；其中：
[0013] 图1表示不同浓度的mPEG-PLGA-卟啉纳米颗粒在不同时间下对MDA-MB-231细胞 活性的影响；
[0014] 图2表示不同浓度的阿霉素和紫杉醇混合药物对MDA-MB-231细胞活性的影响；
[0015] 图3表示实施例1制备的多功能纳米药物组合物对MDA-MB-231细胞活性的影响；
[0016] 图4表示实施例1中的多功能纳米药物组合物与细胞培养12h后，在680nm的激 光器照射5min对MDA-MB-231细胞活性的影响。
[0017] 图5表示实施例2制备的多功能纳米药物组合物的透射电镜图。
[0018] 图6表不实施例4中的载体的透射电镜图。
[0019] 图7表不实施例4中的载体的粒径分布图。
[0020] 图8表示实施例4中的载体和原卟啉的荧光光谱图。
[0021 ] 图9表示实施例5中的载体、二氢卟吩e6和PBS缓冲溶液在680nm激光照射下照 射时间与温度的变化曲线图。
[0022] 图10表示实施例4中的载体和修饰卟啉聚合物的吸收光谱图。
【具体实施方式】
[0023] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对 本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并 不用于限定本发明。
[0024] 本发明提供一种多功能纳米药物组合物，包括载体和负载在该载体上的活性成 分，其中，所述载体为单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（mPEG-PLGA)和/或 聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（PEG-PLGA)与卟啉类化合物共价键连接的聚合物 (简称mPEG-PLGA-卟啉或者PEG-PLGA-卟啉）；所述活性成份包括疏水性药物和亲水性药 物，所述载体和负载在该载体上的活性成分形成纳米颗粒。优选地，所述纳米颗粒尺寸为 50~lOOOnm。进一步优选地，所述纳米颗粒尺寸为50nm~300nm。
[0025] 优选地，所述mPEG-PLGA或PEG-PLGA的PEG (聚乙二醇）段的重均分子量为 1000 ~10000。
[0026] 优选地，所述PLGA(聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物）段的重均分子量为5000~ 50000 ;进一步优选地，所述PLGA的丙交酯和乙交酯的摩尔比例为50:50~90:10。
[0027] 优选地，所述载体（即mPEG-PLGA和/或PEG-PLGA与卟啉类化合物共价键连接的 聚合物）是由mPEG-PLGA和/或PEG-PLGA上的羟基与含有羧基的卟啉类化合物进行反应 制备得到的。
[0028] 优选地，所述卟啉类化合物为含有羧基的卟啉，优选为原卟啉、血卟啉、二氢卟吩 e6等中的一种或几种。
[0029] 优选地，所述载体与所述亲水性药物的质量比为10 :1~150 :1 ;所述载体与所述 疏水药物的质量比为10 :1~100 :1。
[0030] 优选地，所述亲水性药物为盐酸阿霉素、盐酸表柔比星等中的一种或几种；更优选 为盐酸阿霉素。
[0031] 优选地，所述疏水性药物为紫杉醇、硼替佐米、姜黄素等中的一种或几种；更优选 为紫杉醇。
[0032] 本发明实施例还提供上述多功能纳米药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：
[0033] S01 :将所述单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（mPEG-PLGA)和/或 聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（PEG-PLGA)与卟啉类化合物共价键连接的聚合物 溶于与水不混溶的第一有机溶剂中，得修饰卟啉的聚合物溶液；
[0034] S02 :向所述修饰卟啉的聚合物溶液中加入所述亲水性药物的水溶液，乳化，得初 乳；
[0035] S03:向所述初乳中加入表面活性剂和溶于第二有机溶剂的所述疏水药物，超声， 减压去除有机溶剂后离心洗涤，即得。
[0036] 上述制备方法，其中：
[0037] 步骤S01中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等中的一种或几 种。
[0038] 优选地，所述修饰B卜啉的聚合物溶液的浓度为5~50mg/mL ;
[0039] 优选地，所述单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（mPEG-PLGA)和/ 或聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（PEG-PLGA)与卟啉类化合物共价键连接的聚合 物（即载体）是由mPEG-PLGA和/或PEG-PLGA上的羟基与含有羧基的卟啉类化合物进行 反应制备得到的。
[0040] 优选地，所述载体（即甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物和/或聚乙二 醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物与卟啉类化合物共价键连接的聚合物）的制备方法包括： 将单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物和/或聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段 共聚物溶于第三有机溶剂中，得共聚物溶液；向所述共聚物溶液中加入能够和所述共聚物 上羟基反应的卟啉类化合物；或者还加入催化剂，搅拌反应。
[0041] 优选地，所述第三有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、N，N_二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜中的至少一种；
[0042] 优选地，所述卟啉类化合物可以是已经被活化羧基的卟啉化合物，也可以是通 过加入催化剂活化的羧基卟啉化合物；即催化剂将所述卟啉类化合物的羧基活化后再与 mPEG-PLGA或者PEG-PLGA的羟基反应。进一步优选地，所述催化剂为1-(3-二甲基氨基丙 基）-3-乙基碳二亚胺、4-(二甲氨基）吡啶、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺等中的 一种或几种。
[0043] 进一步优选地，所述mPEG-PLGA和/或PEG-PLGA与所述卟啉类化合物进行反应时 加入有机碱作为缚酸剂，以提高反应效率。所述缚酸剂优选为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺 等中的一种或几种。
[0044] 优选地，所