代磷酸 腺苷（Rp-cAMPS )、2' -氧代-(2-氨乙甲酰基）-3 '，5 ' -环硫代磷酸腺苷（Rp-2' -AEC-cAMPS / Rp-2' -EDA-cAMPS)、8- (6-己二胺基）-3'，5' -环硫代磷酸腺苷（Rp-8-AHA-cAMPS)、琼 脂糖凝胶固定的8- (6-己二胺基）-3'，5'-环硫代磷酸腺苷（Rp-8-AHA-cAMPS-Agarose)、 8-(2-乙二胺基）_3'，5'-环硫代憐酸腺昔（1^)-8-4￡4-〇4]\0 33)、8-(2-乙二胺基）-2'-氧 代-甲基-3 '，5 ' -环磷酸腺苷（8-AET-2' -O-Me-cAMP )、8- (6-己二胺基）-2' -氧代-甲 基-3'，5' -环磷酸腺苷（8-AHA-2' -0-Me-cAMP)、8-苄硫基-2' -氧代-甲基-3'，5' -环 硫代磷酸腺苷（Sp-8-BnT-2' -O-Me-cAMPS / 〃S-223〃）、8-苄硫基-3'，5' -环硫代磷 酸腺苷（Sp-8-BnT-cAMPS / 〃S-220〃）、I-N-氧基-3'，5' -环磷酸腺苷（1-NO-cAMP)、 3 '，5 ' -环磷酸腺苷（cAMP )、N-6- (2-氨乙基）-3 '，5 ' -环硫代磷酸腺苷（Sp-6-AE-cAMPS )、 8-(2-[0￥-547]-氛乙硫基）-3'，5'-环憐酸腺昔、8-(6-己二胺基）-2-氣_3'，5'-环憐 酸腺苷（8-AHA-2-Cl-cAMP)和 8- (6-己二胺基）-3'，5' -环磷酸腺苷（8-AHA-cAMP)中的 一种或多种的组合。15. 根据权利要求13所述的药品套装，其中所述腺苷酸环化酶激动剂为佛司可林。16. 根据权利要求13所述的药品套装，其中所述磷酸二酯酶抑制剂选自3-异丁 基-1-甲基黄噪呤（IBMX)、西洛司特（CiIomilast)、罗氟司特（Roflumilast)、毛地黄 黄酮（Luteolin)、二轻丙茶碱（Dyphylline)、略利普兰（Rolipram)、枸橡酸西地那非 (SildenafiI Citrate)、他达拉非（Tadalafi 1 )、伐地那非三水合盐酸盐（VardenafiI HCl Trihydrate)、匹莫苯丹（Pimobendan)、GSK256066、PF-2545920、阿普斯特（Apremilast (CC-10004))、西洛他唑（CiIostazol )、甲氰吡酮（Milrinone)、阿伐那非（Avanafi 1)、氨茶 喊（Aminophylline)、双啼达莫（Dipyridamole)、多索茶喊（Doxofylline)和 Deltarasin 中 的一种或多种。17. 根据权利要求11所述的药品套装，其中所述肿瘤为实体瘤或血液瘤。18. 根据权利要求11所述的药品套装，其中所述肿瘤选自肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳 腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、胃癌、卵巢癌和白血病。19. 根据权利要求11或12或13所述的药品套装，其中所述肿瘤为对所述溶瘤病毒不 敏感的肿瘤。20. -种生产溶瘤病毒的方法，包括： (a)培养细胞； (b)在培养的细胞中接种溶瘤病毒； (C)向培养的细胞中加入Epac直接或间接激动剂； (d)收集细胞培养液，分离纯化得到所述溶瘤病毒。21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述溶瘤病毒选自Ml病毒、盖塔病毒、辛德毕斯 病毒、仙台病毒、柯萨奇病毒、单纯性疱疹病毒、细小病毒、腺病毒、腺相关病毒、脊髓灰质炎 病毒、新城疫病毒、水泡性口炎病毒、麻疹病毒、呼肠病毒、逆转录病毒、牛痘病毒、流感病毒 以及它们的工程改造株。22. 根据权利要求20所述的方法，其中所述细胞选自：Vero细胞、CHO细胞和HEK293 细胞。23. 根据权利要求20所述的方法，其中所述Epac直接或间接激动剂选自cAMP类似物、 腺苷酸环化酶激动剂、磷酸二酯酶抑制剂中的一种或多种的组合。24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述cAMP类似物选双丁酰环磷酸腺苷 (db-cAMP)、8- (4-硫代氯苯基）-3 '，5 ' -环磷酸腺苷（8-CPT-cAMP )、3 '，5 ' -环硫代磷酸 腺苷（Rp-cAMPS )、2' -氧代-(2-氨乙甲酰基）-3 '，5 ' -环硫代磷酸腺苷（Rp-2' -AEC-cAMPS / Rp-2' -EDA-cAMPS)、8- (6-己二胺基）-3'，5' -环硫代磷酸腺苷（Rp-8-AHA-cAMPS)、琼 脂糖凝胶固定的8- (6-己二胺基）-3'，5'-环硫代磷酸腺苷（Rp-8-AHA-cAMPS-Agarose)、 8-(2-乙二胺基）_3'，5'-环硫代憐酸腺昔（1^)-8-4￡4-〇4]\0 33)、8-(2-乙二胺基）-2'-氧 代-甲基-3 '，5 ' -环磷酸腺苷（8-AET-2' -0-Me-cAMP )、8- (6-己二胺基）-2' -氧代-甲 基-3'，5' -环磷酸腺苷（8-AHA-2' -0-Me-cAMP)、8-苄硫基-2' -氧代-甲基-3'，5' -环 硫代磷酸腺苷（Sp-8-BnT-2' -0-Me-cAMPS / 〃S-223〃）、8-苄硫基-3'，5' -环硫代磷 酸腺苷（Sp-8-BnT-cAMPS / 〃S-220〃）、I-N-氧基-3'，5' -环磷酸腺苷（1-NO-cAMP)、 3 '，5 ' -环磷酸腺苷（cAMP )、N-6- (2-氨乙基）-3 '，5 ' -环硫代磷酸腺苷（Sp-6-AE-cAMPS )、 8-(2-[0￥-547]-氛乙硫基）-3'，5'-环憐酸腺昔、8-(6-己二胺基）-2-氣_3'，5'-环憐 酸腺苷（8-AHA-2-Cl-cAMP)和 8- (6-己二胺基）-3'，5' -环磷酸腺苷（8-AHA-cAMP)中的 一种或多种的组合。25. 根据权利要求23所述的方法，其中所述腺苷酸环化酶激动剂为佛司可林。26. 根据权利要求23所述的方法，其中所述磷酸二酯酶抑制剂选自3-异丁 基-1-甲基黄噪呤（IBMX)、西洛司特（CiIomilast)、罗氟司特（Roflumilast)、毛地黄 黄酮（Luteolin)、二轻丙茶碱（Dyphylline)、略利普兰（Rolipram)、枸橡酸西地那非 (SildenafiI Citrate)、他达拉非（Tadalafi 1 )、伐地那非三水合盐酸盐（VardenafiI HCl Trihydrate)、匹莫苯丹（Pimobendan)、GSK256066、PF-2545920、阿普斯特（Apremilast (CC-10004))、西洛他唑（CiIostazol )、甲氰吡酮（Milrinone)、阿伐那非（Avanafi 1)、氨茶 喊（Aminophylline)、双啼达莫（Dipyridamole)、多索茶喊（Doxofylline)和 Deltarasin 中 的一种或多种。27. 根据权利要求20所述的方法，其中所述细胞选自Vero细胞、CHO细胞和HEK293细 胞。 28. Epac直接或间接激动剂与溶瘤病毒的组合在制备治疗肿瘤的药物中的应用。29. 根据权利要求28所述的应用，其中所述溶瘤病毒选自Ml病毒、盖塔病毒、辛德毕斯 病毒、仙台病毒、柯萨奇病毒、单纯性疱疹病毒、细小病毒、腺病毒、腺相关病毒、脊髓灰质炎 病毒、新城疫病毒、水泡性口炎病毒、麻疹病毒、呼肠病毒、逆转录病毒、牛痘病毒、流感病毒 以及它们的工程改造株。30.根据权利要求28所述的应用，其中所述Epac直接或间接激动剂选自cAMP类似物、 腺苷酸环化酶激动剂、磷酸二酯酶抑制剂中的一种或多种的组合。31. 根据权利要求30所述的应用，其中所述cAMP类似物选自双丁酰环磷酸腺苷 (db-cAMP)、8- (4-硫代氯苯基）-3 '，5 ' -环磷酸腺苷（8-CPT-cAMP )、3 '，5 ' -环硫代磷酸 腺苷（Rp-cAMPS )、2' -氧代-(2-氨乙甲酰基）-3 '，5 ' -环硫代磷酸腺苷（Rp-2' -AEC-cAMPS / Rp-2' -EDA-cAMPS)、8- (6-己二胺基）-3'，5' -环硫代磷酸腺苷（Rp-8-AHA-cAMPS)、琼 脂糖凝胶固定的8- (6-己二胺基）-3'，5'-环硫代磷酸腺苷（Rp-8-AHA-cAMPS-Agarose)、 8-(2-乙二胺基）_3'，5'-环硫代憐酸腺昔（1^)-8-4￡4-〇4]\0 33)、8-(2-乙二胺基）-2'-氧 代-甲基-3 '，5 ' -环磷酸腺苷（8-AET-2' -O-Me-cAMP )、8- (6-己二胺基）-2' -氧代-甲 基-3'，5' -环磷酸腺苷（8-AHA-2' -0-Me-cAMP)、8-苄硫基-2' -氧代-甲基-3'，5' -环 硫代磷酸腺苷（Sp-8-BnT-2' -O-Me-cAMPS / 〃S-223〃）、8-苄硫基-3'，5' -环硫代磷 酸腺苷（Sp-8-BnT-cAMPS / 〃S-220〃）、I-N-氧基-3'，5' -环磷酸腺苷（1-NO-cAMP)、 3 '，5 ' -环磷酸腺苷（cAMP )、N-6- (2-氨乙基）-3 '，5 ' -环硫代磷酸腺苷（Sp-6-AE-cAMPS )、 8-(2-[0￥-547]-氛乙硫基）-3'，5'-环憐酸腺昔、8-(6-己二胺基）-2-氣_3'，5'-环憐 酸腺苷（8-AHA-2-Cl-cAMP)和 8- (6-己二胺基）-3'，5' -环磷酸腺苷（8-AHA-cAMP)中的 一种或多种的组合。32.根据权利要求30所述的应用，其中所述腺苷酸环化酶激动剂选自佛司可林。33.根据权利要求30所述的应用，其中所述磷酸二酯酶抑制剂选自3-异丁 基-1-甲基黄噪呤（IBMX)、西洛司特（CiIomilast)、罗氟司特（Roflumilast)、毛地黄 黄酮（Luteolin)、二轻丙茶碱（Dyphylline)、略利普兰（Rolipram)、枸橡酸西地那非 (SildenafiI Citrate)、他达拉非（Tadalafi 1)、伐地那非三水合盐酸盐（VardenafiI HCl Trihydrate)、匹莫苯丹（Pimobendan)、GSK256066、PF-2545920、阿普斯特（Apremilast (CC-10004))、西洛他唑（CiIostazol)、甲氰吡酮（Milrinone)、阿伐那非（Avanafi 1)、氨茶 喊（Aminophylline)、双啼达莫（Dipyridamole)、多索茶喊（Doxofylline)和Deltarasin中 的一种或多种。34.根据权利要求28所述的应用，其中所述肿瘤为实体瘤或血液瘤。35.根据权利要求28所述的应用，其中所述肿瘤选自肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、 宫颈癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、胃癌、卵巢癌和白血病。36.根据权利要求28或29或30所述的应用，其中所述肿瘤为对所述溶瘤病毒不敏感 的肿瘤。
【专利摘要】本发明提供一种包含Epac直接或间接激动剂以及溶瘤病毒的药物组合物，包含独立包装的Epac直接或间接激动剂及独立包装的溶瘤病毒的药品套装，体外生产溶瘤病毒的方法，以及Epac接或间接激动剂与溶瘤病毒的组合在治疗肿瘤，特别是对所述溶瘤病毒不敏感的肿瘤中的用途。本发明证实Epac激动剂具有选择性增加溶瘤病毒复制作用，安全性良好。Epac激动剂能选择性增加肿瘤细胞病毒复制，而对正常细胞内病毒复制无影响，表明Epac激动剂具有肿瘤细胞选择性。
【IPC分类】A61K45/00, A61P35/00, A61K35/76
【公开号】CN105233285
【申请号】CN201510563433
【发明人】颜光美, 李凯, 肖晓, 胡骏, 梁剑开, 林园, 张海鹏, 邱鹏新, 朱文博, 银巍, 林穗珍
【申请人】广州市赛普特医药科技股份有限公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年9月6日