骤6)制得的滤液用0. 22um的微孔滤膜滤过，得滤 液；8)将步骤7)制得的滤液在122°C、0. 15mpa灭菌15分钟，即得多索茶碱注射液。
[0029] 所述的多索茶碱为晶体，用粉末X射线衍射测定法测定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表 示的 X 射线粉末衍射图谱在 26.66°、28.48°、30.02°、33°、34.02°、37.04°、40.72°、 44. 04。、47. 4°、53. 42。、56. 24。和64. 26°处显示出特征衍射峰，见附图1。
[0030] 实施例4 :
[0031] 处方：多索茶碱3g、乳酸lg、5g聚乙二醇400、丙二醇4ml、乙醇1. 2ml、抗氧化剂 0. 2g、EDTA0.00 5g，
[0032] 制备方法：1)将多索茶碱与聚乙二醇400、丙二醇混合溶解，得多索茶碱的聚乙二 醇400和丙二醇溶液；2)将硫代硫酸钠与适量注射用水混合溶解，得硫代硫酸钠溶液；3) 将乳酸与适量注射用水混合溶解，得乳酸溶液；4)将EDTA与乙醇混合溶解，得EDTA乙醇溶 液；5)将步骤2)、步骤3)和步骤4)制得溶液依次分别在搅拌下加入到步骤1)制得的溶液 中，混合，搅匀；6)在步骤5)获得的溶液中加入0.2% (w/v)的针用活性炭，50°C保温搅拌 吸附20分钟，滤过脱炭后备用；7)将步骤6)制得的滤液用0. 22um的微孔滤膜滤过，得滤 液；8)将步骤7)制得的滤液在120°C、0. 15mpa灭菌18分钟，即得多索茶碱注射液。
[0033] 所述的多索茶碱为晶体，用粉末X射线衍射测定法测定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表 示的 X 射线粉末衍射图谱在 26.66°、28.48°、30.02°、33°、34.02°、37.04°、40.72°、 44. 04。、47. 4°、53. 42。、56. 24。和64. 26°处显示出特征衍射峰，见附图1。
[0034] 对比实施例1 :按照专利申请公布号为CN10164776B实施例1的方法制备多索茶 碱注射液。
[0035] 对比实施例2 :按照专利申请公布号为CN103655465A实施例的方法制备多索茶碱 注射液。
[0036] 实施例3 :多索茶碱注射液的稳定性考察试验
[0037] 1.可见异物和不溶性微粒比较。实施例2-4与对比实施例例1-2制备的产品分别 经40°C、75 % RH加速试验6个月后，可见异物和不溶性微粒对比。参照中国药典2010版附 录方法测定。
[0038] 表1多索茶碱注射液可见异物及不溶性微粒检查结果
[0039]
[0040] 通过表1的实验结果可知，本发明实施例2-4制备的多索茶碱注射液经加速考察 后，可见异物指标符合规定，不溶性微粒基本不变化；对比实施例1-2制备的多索茶碱注射 液复溶后，不溶性微粒数目多，经加速考察后可见异物不符合规定，不溶性微粒数目明显增 加。
[0041] 2.有关物质和含量测定。
[0042] 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D)测定。色谱条件与系统适 用性试验，采用依利特HYPERSILC18色谱柱。流动相：乙腈一磷酸盐缓冲液pH5.8(18 :82)， 流速1. 〇ml · min-1，检测波长为273nm。理论板数按多索茶碱峰计算，应不低于2500。
[0043] 含量测定法：取装量差异项下内容物适量（约相当于多索茶碱20mg)，精密称定， 加流动相适量，溶解并稀释制成每lml约含50 μ g的供试品溶液；精密量取20 μ 1注入液相 色谱仪，记录色谱图，量取峰面积；另取多索茶碱对照品适量同法测定，按外标法以峰面积 计算，即得。
[0044] 有关物质测定：将含量测定项下供试品溶液取1ml，稀释100倍，作为对照品溶液， 精密量取20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图。杂质限度不得过0. 3 %。
[0045] 表2多索茶碱注射液的有关物质和含量测定
[0046]
[0047] 通过表2的实验结果可知，本发明实施例2-4制备的多索茶碱注射液经加速试验 考察后，其有关物质、含量基本不变；而对比实施例1-2制备的多索茶碱注射液经加速试验 考察后，有关物质均增加明显，含量有一定程度下降。
【主权项】
1. 一种抗支气管哮喘的多索茶碱注射液，其特征在于，每单位剂量的多索茶碱注射液 由下列原料制成：多索茶碱2. 5-4g、乳酸0· 5-1. 5g、4-6g聚乙二醇400、丙二醇3-6ml、乙醇 1-1. 5ml、抗氧化剂0. 03-0. 3g、EDTA0. 001-0. 02g、注射用水加至10ml，所述的多索茶碱为 晶体，用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在 26. 66°、28. 48°、30. 02°、33°、34. 02°、37. 04°、40. 72°、44. 04°、47. 4°、53. 42°、 56. 24°和64. 26°处显示出特征衍射峰。2. 如权利要求1所述抗支气管哮喘的多索茶碱注射液，其特征在于，所述的抗氧化剂 为硫代硫酸钠。3. 如权利要求1所述抗支气管哮喘的多索茶碱注射液，其特征在于， 1) 将多索茶碱与聚乙二醇400、丙二醇混合溶解，得多索茶碱的聚乙二醇400和丙二醇 溶液； 2) 将硫代硫酸钠与适量注射用水混合溶解，得硫代硫酸钠溶液； 3) 将乳酸与适量注射用水混合溶解，得乳酸溶液； 4) 将EDTA与乙醇混合溶解，得EDTA乙醇溶液； 5) 将步骤2)、步骤3)和步骤4)制得溶液依次分别在搅拌下加入到步骤1)制得的溶 液中，混合，搅匀； 6) 在步骤5)获得的溶液中加入0.05-0. 5% (w/v)的针用活性炭，40-60°C保温搅拌吸 附10-30分钟，滤过脱炭后备用； 7) 将步骤6)制得的滤液用0. 22或0. 45um的微孔滤膜滤过，得滤液； 8) 将步骤7)制得的滤液在118-122°C、0. 15mpa灭菌15-20分钟，即得多索茶碱注射 液。4. 如权利要求1所述抗支气管哮喘的多索茶碱注射液，其特征在于，每单位剂量的多 索茶碱注射液由下列原料制成：多索茶碱3g、乳酸lg、5g聚乙二醇400、丙二醇4ml、乙醇 1. 2ml、抗氧化剂0· 2g、EDTAO. 005g、注射用水加至10ml。5. 如权利要求1所述抗支气管哮喘的多索茶碱注射液在抗支气管哮喘药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种抗支气管哮喘的多索茶碱注射液，属于医药技术领域，所述的多索茶碱为晶体，本发明所提供的多索茶碱的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【IPC分类】A61K31/522, A61P11/08, A61P11/06, C07D473/08, A61K9/08, A61K47/34
【公开号】CN105287373
【申请号】CN201510859460
【发明人】李正梅
【申请人】李正梅
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年12月1日