产品。
[0040]原位制备布洛芬缓释制剂的得率为90.2%，布洛芬含药量为60.6%。
[0041]实施例4
[0042]a.准确称取一定量的布洛芬(布洛芬与淀粉的比例为1: 4)加入到稀释度为50%的乙醇溶液，搅拌使其完全溶解，然后加入一定量的马铃薯淀粉调成浓度为50g/L淀粉乳，放入恒温搅拌器中保持在45°C，保持不断搅拌；
[0043]b.将20mL 3mol/L的NaOH以4mL/min的速度匀速滴加到淀粉乳中，滴加完毕，恒温搅拌50min使其充分反应；
[0044]c.反应完毕后将淀粉乳抽滤，滤饼用20倍于淀粉质量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的盐酸乙醇溶液调pH至7.0，继续抽滤，所得滤饼用95%乙醇洗涤4次，再用无水乙醇洗涤2次；
[0045]d.以上所得产物在80°C下干燥2h，将反应后的淀粉研磨，过100目筛，即得产品。
[0046]原位制备布洛芬缓释制剂的得率为89.7%，布洛芬含药量为88.0%。
[0047]实施例5
[0048]a.准确称取一定量的布洛芬(布洛芬与淀粉的比例为1: 4)加入到稀释度为40%的乙醇溶液，搅拌使其完全溶解，然后加入一定量的马铃薯淀粉调成浓度为80g/L淀粉乳，放入恒温搅拌器中保持在55°C，保持不断搅拌；
[0049]b.将20mL 3mol/L的NaOH以4mL/min的速度匀速滴加到淀粉乳中，滴加完毕，恒温搅拌50min使其充分反应；
[0050]c.反应完毕后将淀粉乳抽滤，滤饼用20倍于淀粉质量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的盐酸乙醇溶液调pH至7.0，继续抽滤，所得滤饼用95%乙醇洗涤4次，再用无水乙醇洗涤2次；
[0051]d.以上所得产物在80°C下干燥2h，将反应后的淀粉研磨，过100目筛，即得产品。
[0052]原位制备布洛芬缓释制剂的得率为88.3%，布洛芬含药量为100.0%。
[0053]实施例6
[0054]a.准确称取一定量的布洛芬(布洛芬与淀粉的比例为1: 2)加入到稀释度为70%的乙醇溶液，搅拌使其完全溶解，然后加入一定量的马铃薯淀粉调成浓度为70g/L淀粉乳，放入恒温搅拌器中保持在45°C，保持不断搅拌；
[0055]b.将一定量的8mL 3mol/L的NaOH以4mL/min的速度匀速滴加到淀粉乳中，滴加完毕，恒温搅拌60min使其充分反应；
[0056]c.反应完毕后将淀粉乳抽滤，滤饼用20倍于淀粉质量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的盐酸乙醇溶液调pH至7.0，继续抽滤，所得滤饼用95%乙醇洗涤4次，再用无水乙醇洗涤2次；
[0057]d.以上所得产物在80°C下干燥2h，将反应后的淀粉研磨，过100目筛，即得产品。
[0058]原位制备布洛芬缓释制剂的得率为85.7%，布洛芬含药量为30.6%。
[0059]实施例7
[0060]a.准确称取一定量的布洛芬(布洛芬与淀粉的比例为1: 6)加入到稀释度为50%的乙醇溶液，搅拌使其完全溶解，然后加入一定量的马铃薯淀粉调成浓度为80g/L淀粉乳，放入恒温搅拌器中保持在50°C，保持不断搅拌；
[0061]b.将一定量的8mL 3mol/L的NaOH以4mL/min的速度匀速滴加到淀粉乳中，滴加完毕，恒温搅拌40min使其充分反应；
[0062]c.反应完毕后将淀粉乳抽滤，滤饼用20倍于淀粉质量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的盐酸乙醇溶液调pH至7.0，继续抽滤，所得滤饼用95%乙醇洗涤5次，再用无水乙醇洗涤1次；
[0063]d.以上所得产物在80°C下干燥2h，将反应后的淀粉研磨，过100目筛，即得产品。
[0064]原位制备布洛芬缓释制剂的得率为85.8%，布洛芬含药量为34.7%。
[0065]实施例8
[0066]a.准确称取一定量的布洛芬(布洛芬与淀粉的比例为1: 8)加入到稀释度为50%的乙醇溶液，搅拌使其完全溶解，然后加入一定量的马铃薯淀粉调成浓度为70g/L淀粉乳，放入恒温搅拌器中保持在55°C，保持不断搅拌；
[0067]b.将12mL 3mol/L的NaOH以4mL/min的速度匀速滴加到淀粉乳中，滴加完毕，恒温搅拌30min使其充分反应；
[0068]c.反应完毕后将淀粉乳抽滤，滤饼用20倍于淀粉质量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的盐酸乙醇溶液调pH至7.0，继续抽滤，所得滤饼用95%乙醇洗涤5次，再用无水乙醇洗涤1次；
[0069]d.以上所得产物在80°C下干燥2h，将反应后的淀粉研磨，过100目筛，即得产品。
[0070]原位制备布洛芬缓释制剂的得率为90.2%，布洛芬含药量为38.5%。
[0071]实施例9
[0072]a.准确称取一定量的布洛芬(布洛芬与淀粉的比例为1: 1)加入到稀释度为50%的乙醇溶液，搅拌使其完全溶解，然后加入一定量的马铃薯淀粉调成浓度为50g/L淀粉乳，放入恒温搅拌器中保持在45°C，保持不断搅拌；
[0073]b.将20mL 3mol/L的NaOH以4mL/min的速度匀速滴加到淀粉乳中，滴加完毕，恒温搅拌50min使其充分反应；
[0074]c.反应完毕后将淀粉乳抽滤，滤饼用20倍于淀粉质量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的盐酸乙醇溶液调pH至7.0，继续抽滤，所得滤饼用95%乙醇洗涤5次，再用无水乙醇洗涤2次；
[0075]d.以上所得产物在80°C下干燥2h，将反应后的淀粉研磨，过100目筛，即得产品。
[0076]原位制备布洛芬缓释制剂的得率为84.7%，布洛芬含药量为93.6%。
[0077]将本发明制备的产物经过X-射线衍射分析结果表明，布洛芬是典型的结晶(图
1);不同的淀粉布洛芬包合物在衍射角13°和20°处附近有V型结晶结构的衍射峰(图
2)，因此证明它们是V型结晶结构包合物。通过红外光谱(图3)、差示扫描量热(图4)和热重(图5)分析技术进一步证明产物的V型结晶结构。
[0078]模拟胃液中的稳定性评价:在体外模拟胃条件下(HC1，pH = 2，4小时，37°C )，测试了冷水可溶淀粉溶解度分别为24.4%、40.5%、60.6%、88.0%及100%的淀粉布洛芬包合物稳定性，结果见图6。由图6可知，5种样品的布洛芬释放率均小于6%，这意味着5个样品释放了很少的布洛芬。因此，5个样品在模拟胃条件下具有很高的稳定性，从而为减少布洛芬对胃的副作用提供实验依据。
[0079]模拟小肠液中缓释性能评价:在模拟小肠条件下，测试了冷水可溶淀粉溶解度分别为24.4%,40.5%,60.6%,88.0%及100%的淀粉布洛芬包合物的控释行为。分别在1、2、4、6、8、10、12小时的时间点上被跟踪检测，结果见图7。由图7可知，在0?8小时内所测试的一些样品的累积释放率都在60%?80%之间，在8?12小时内一些样品几乎释放所有的布洛芬。因此，采用本发明制备的产物在模拟肠液中具有缓释性能，具有较好的酶控释放特性，利于布洛芬生物利用度的提高及毒副作用的降低。
【主权项】
1.一种原位制备V型结晶结构淀粉-布洛芬包合物的方法，其特征在于包括如下步骤: (1)准确称取一定量的布洛芬置于反应器中，加入一定体积的乙醇溶液，搅拌使其完全溶解，然后加入一定量的马铃薯淀粉，调成一定浓度的淀粉乳； (2)在不断搅拌下升温至一定的温度后，将一定体积的3mol/L的NaOH以4mL/min的速度匀速滴加到淀粉乳中，滴加完毕，恒温搅拌使其充分反应一定时间； (3)反应完毕后将反应物混合物抽滤，滤饼用20倍于淀粉质量的60%乙醇溶液分散，用3% (V/V)的盐酸乙醇溶液调pH至7.0，继续抽滤，所得滤饼用95%乙醇洗涤，再用无水乙醇洗涤； (4)所得产物在80°C下干燥2h，将反应后的淀粉研磨，过100目筛，即得淀粉布洛芬包合物。2.根据要求1所述的一种原位制备V型结晶结构淀粉布洛芬包合物的方法，其特征在于，步骤(1)所述布洛芬与淀粉的质量比例范围为1: 1-1: 8，乙醇溶液的浓度范围为40% -70%，所述淀粉乳浓度范围为50-80g/L。3.根据要求1所述的一种原位制备V型结晶结构淀粉布洛芬包合物的方法，其特征在于，步骤(2)所述温度范围为40-55°C，加入的NaOH的体积范围为马铃薯淀粉质量的8_20倍，反应时间范围为30-60min。4.根据要求1所述的一种原位制备V型结晶结构淀粉布洛芬包合物的方法，其特征在于，步骤⑶所述滤饼用95%乙醇洗涤为3?5次，无水乙醇洗涤2?3次。
【专利摘要】本发明属于制药技术领域，具体涉及一种原位制备V型结晶结构淀粉-布洛芬包合物的方法。该法是以马铃薯淀粉为原料，先将布洛芬溶于稀释的乙醇溶液中，加入一定量马铃薯淀粉，缓慢加入NaOH溶液混合、充分恒温搅拌，并保持一定时间；然后用盐酸乙醇溶液滴定上述混合溶液使其pH至7.0，并缓慢搅拌一定时间，经抽滤、洗涤、干燥、粉碎、制得淀粉-布洛芬包含物。这种淀粉-布洛芬包合物的结构特征是V型结晶结构，制备工艺简单、成本低。在模拟胃液中(pH1.2)累积释放率小于7％，在模拟小肠液(pH7.4)中经过酶的作用缓慢释放原药而发挥作用，从而提高了药物的生物利用度，避免了对胃肠道刺激的副作用。
【IPC分类】A61K9/52, A61K31/192, A61P29/00, A61P19/02, A61K47/48, A61K9/22
【公开号】CN105288651
【申请号】CN201510749442
【发明人】张黎明, 郑超云, 申蕊, 曹杰, 康彩彩, 张恺骅, 刘娜
【申请人】天津科技大学
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月3日