构时有机物质（例 如β-内酰胺抗生素）由于微生物污染而变质。
[0041] 所述防腐剂优选选自苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯 和对羟基苯甲酸丙酯，以及这些化合物的混合物。本领域普通技术人员将容易理解术语"对 羟基苯甲酸酯"是用于指对羟基苯甲酸的烷基酯。
[0042]优选地，本发明的制剂中使用的防腐剂浓度范围为0. 01至1. 0%重量，更优选0. 1 至0.6%重量。
[0043] 优选地，作为干粉末的所述制剂的颗粒的特征在于dj直为40-150μm，并且d9。值 小于200μm。
[0044] 所述d5。值称为粒径中值，其为一半样品（按重量计）小于该粒径、一半大于该粒 径时的粒径。其通过粒径分布曲线确定，在该点，曲线在y轴上50%通过值处与水平线相 交。
[0045] 所述抗生素干糖浆制剂可以包含另外的组分。这些优选包括流变学修饰剂和矫味 剂，以及任选着色剂。
[0046] 优选地，所述制剂包含至多1. 0%重量的流变学修饰剂，更优选0. 01至0. 6%重 量。
[0047] 所述流变学修饰剂优选包含选自胶凝物质的成员，其选自修饰的多糖。修饰的多 糖优选角叉菜胶（例如多糖硫酸酯）、海藻酸（例如阴离子多糖）、琼脂（例如煮沸的多糖） 和树胶提取物。根据本发明的修饰的多糖特别优选是刺槐豆胶、黄蓍胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、 黄原胶或他拉胶。
[0048]药物的味道可以通过应用天然或合成的可溶性矫味剂来改善。为了改善根据本发 明的制剂的味道，在某些优选的实施方案中，根据本发明的制剂还包含基于完成制剂的总 重量的至多2. 0%重量的矫味成分，更优选0. 01至1. 5%重量。
[0049]根据本发明应用的矫味成分是本领域技术人员众所周知的，并且通常选自薄荷醇 或多种水果矫味剂，其基于天然的、天然同等物、半合成和合成的物质。
[0050]为了给任选地掩盖味道的制剂提供有吸引力的颜色，还可以将着色剂掺入至根据 本发明的制剂中，其占完成制剂的至多2. 0%重量，更优选0. 01至1. 5%重量。适合的着色 剂是本领域技术人员众所周知的，并且是被相关政府监管机构认为对人类使用是安全的， 并且避免与其它成分的化学不相容性。
[0051] 优选地，所述制剂不含有上述提及外的其它组分。特别是所述制剂不含有通常用 作抗结块剂（anticakingagents)或自由流动助剂的其它成分，特别是没有淀粉（或其衍 生物）、没有纤维素（或其衍生物）、没有滑石粉并且没有钙盐（例如磷酸钙）。
[0052] 已经发现制备本发明的固体药物制剂的方法，其中将糖分步加入到胶体二氧化 硅、防腐剂、任选流变学修饰剂和任选添加剂的预混合物中，并且在其中将内酰胺抗生 素与最后部分的糖一起加入至预混合物中。
[0053] 在将所有化合物混合后，优选将所述制剂干燥。干燥方法更优选通过喷雾干燥或 蒸发进行。
[0054] 在干燥过程之后，在本发明的实施方案中，将所述制剂填充入瓶中。
[0055] 本发明制备方法的适合的变通实施方案如下：
[0056] 将每种组分过筛后，应用桨式（compulsory)混合器制备由部分糖（约30% )、流 变学修饰剂、矫味剂、防腐剂和胶体二氧化硅的预混合物。内酰胺抗生素和第二部分蔗 糖与预混合物在容器式混合器中翻滚混合。将该混合物用干粉填充机（例如螺旋填充机、 振动填充机）填充入瓶中，未出现任何离析效果。
[0057] 根据本发明的制剂通常用于制备药物制剂，其中所述制剂在对患者应用之前优选 在水中进行重构。
[0058] 在将根据本发明的制剂作为药物制剂应用之前，加入水。为了确保药物制剂的均 匀性，将所述混合物进行振摇或搅拌。
[0059] 本发明在下列比较、试验和实施例中进行进一步描述，其不旨在限制本发明的范 围。
[0060] 实施例1-制剂1
[0061] 下列组合物是制备为粉末混合物的β-内酰胺抗生素干糖浆的成功制剂的实例， 其组合了良好的流动性和高离析稳定性：
[0062] 粉末的蔗糖如U.S.Pat.No. 4371117所述进行制备和干燥。
[0063]
[0064] ?药物是以头孢克肟三水合物的形式应用的
[0065] 2)随着药物的初始质量而变化
[0066] 将每种组分过筛后，应用桨式混合器制备由部分蔗糖（约30% )、黄原胶、草莓矫 味剂、苯甲酸钠和胶体二氧化娃制备预混合物。淘析（elutriation)后，鹿糖具有dM = 39. 2μm，并且d97= 200. 9μm。将头孢克肟和第二份蔗糖与预混合物在容器式混合器中翻 滚混合。将该混合物用Bausch&Strdbe丨干粉填充机填充入塑料瓶中，未出现任何离析效 果。
[0067]根据Karl-Fischer滴定（cf.US4, 703, 014)测定的含水量为 0· 57%重量。
[0068] 实施例2-粉末糖的平衡含水量:
[0069] 粉末的鹿糖的平衡含水量在不同的两天（12.0%(w/w)、8. 3% (w/w))进行测定， 因此确定平均平衡含水量是10.2% (w/w)。与之相比，对于基于未研磨的结晶蔗糖RF(精 制的）的制剂，确定其平均平衡含水量为10. 1% (w/w)(在不同的三天进行测定：8. 9% (w/ w)、9.7% (w/w)、11.6% (w/w))。
[0070] 实施例3-离析试验：
[0071] 为了确定制备的制剂的离析，进行了采用Heubach粉尘仪（德国HeubachGmbH) 的标准化方法。该方法学根据德国工业标准DIN55 992实施。
[0072] 对于粉尘的定量，将各制剂移入到旋转试管中，并且同时在确定的气流中溢出。将 空气推动的粉尘颗粒收集在滤器上。在通过称重滤器而确定粉尘量后，将析出的粉尘用化 学方法进行分析。下表的左手边显示与总粉末量相比的各空气推动的粉尘颗粒的量，其通 过滤器收集。I型和II型离析试验在其试验安排上有所不同。在II型试验中，将额外的分 离器置于滤器前面，从而只允许非常小的空气推动的颗粒到达滤器。表格的右手边显示粉 末混合物的关键组分（活性成分和防腐剂）的滤器沉积的相对粉尘级分，以与试验的粉末 混合物的初始浓度相比的每种组分的富集百分数来测定。可商购获得的产品Suprax?.是 含有结晶蔗糖的基于头孢克肟的粉末混合物。在气流中，活性成分的选择性移除表明活性 成分和蔗糖晶体之间较低的粘着力。用作比较实施例的产品Suprax?是颗粒剂。
[0073] 本发明中，制备方法解释了头孢克肟和糖之间的强烈相互作用，其导致了高离析 稳定性。根据本发明的头孢克肟和粉末的蔗糖的纯的、未成颗粒的混合物具有最高的离析 稳定性。与苯甲酸钠作为防腐剂相比，头孢克肟在粉末的蔗糖上的特异性粘着也是显而易 见的。
[0074]
[0075] 实施例4-胶体硅的影响
[0076] 胶体娃（例如Aerosil)作为流动性调节剂的影响采用Freeman粉末流变仪进行 确定，当用不同的搅拌速度搅拌粉末混合物时，其记录能量输入。因此，对三种具有相同 的头孢克肟浓度（100mg/5mL)和不同Aerosil浓度（L0%、0· 5%、L5% )的不同的制剂 进行比较。对于1.5%、0. 5%和1.0%的Aerosil，确定其基础流动性能量（BFE)分别为 345mJ、440mJ和620mJ。这表明当Aerosil的量从1.5%降低至1.0%，流动性随之降低，但 当Aerosil的量降低至0. 5%，流动性又再次升高。
【主权项】
1. 制备为粉末的抗生素干糖浆制剂，其组合了良好的流动性和高离析稳定性，其含有 下列组分： P-内醜胺抗生素 80.0至95.0wt% 粉末的糖 至多l.Owt% 防腐剂 至多2.0wt% 二氣化磋 。2. 根据权利要求1的制剂，其为干燥粉末，其最大含水量为3%重量。3. 根据权利要求1或2的制剂，其中粉末颗粒的特征在于d日。值为50-150ym，并且CU 值小于200Jim。4. 根据权利要求1至3之一的制剂，其中0 -内酷胺抗生素W0. 1至15. 0%重量的浓 度存在。5. 根据权利要求1至4之一的制剂，其中0 -内酷胺抗生素选自头抱克朽和阿莫西林。6. 根据权利要求1至5之一的制剂，其含有另外的药物活性物质。7. 根据权利要求1至6之一的制剂，其中至少97wt%的粉末的糖具有小于210Jim的 颗粒直径。8. 根据权利要求1至7之一的制剂，其中粉末的糖是调湿的粉末的糖。9. 根据权利要求1至8之一的制剂，其中所述的粉末的糖是粉末的薦糖。10. 根据权利要求1至9之一的制剂，其中防腐剂选自苯甲酸钢、山梨酸和对径基苯甲 酸醋。11. 根据权利要求1至10之一的制剂，其还包含至多1. 0%重量的流变学修饰剂，其中 流变学修饰剂优选选自修饰的多糖。12. 根据权利要求1至11之一的制剂，其还包含0.Ol至2. 0%重量的矫味成分。13. 制备根据权利要求1至12之一的制剂的方法，其中将薦糖分步加入至胶体二氧化 娃、防腐剂、任选的流变学修饰剂和任选的添加剂的预混合物中，随后加入P-内酷胺抗生 素。14. 根据权利要求13的方法，其中将制剂干燥，并且其包含小于4%重量的水。15. 根据权利要求14的方法，其中将制剂喷雾干燥或通过蒸发干燥。16. 根据权利要求1至12之一的制剂在制备药物制剂中的用途。17. 根据权利要求16的用途，其中制剂在使用前在水中重构。
【专利摘要】本发明提供了制备为干糖浆的药物制剂，其代表作为活性药物成分的β-内酰胺抗生素与赋形剂仅有的粉末混合物，其不应用任何其它加工步骤，而简单地将干粉末混合，因此该药物制剂组合了加工性和成药性的两种基本的特性：良好的流动性和抵抗离析的高稳定性。
【IPC分类】A61K9/00, A61K31/546
【公开号】CN105377236
【申请号】CN201480039918
【发明人】S·谢勒, J·拉内伯格, F·X·施瓦茨, F·克恩
【申请人】桑多斯股份公司
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2014年7月8日
【公告号】CA2914468A1, EP3021831A1, US20160151501, WO2015007571A1