一种银杏内酯b速释微丸及其制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明提供一种银杏内醋B速释微丸及其制备方法，属于药物制剂领域。
【背景技术】：
[000引 20世纪80年化研究发现银杏内醋是血小板活化因子（PAF)的强括抗剂，对于 屯、脑血管疾病具有显著的疗效，引起了国际上银杏研究的高潮，其中的大部分研究是针 对银杏总内醋进行的。1984年化aquet等证明银杏内醋对血小板活化因子（platelet activatingfactor,PAF)受体有强大的特异性抑制活性，对屯、脑血管具有独特的药 理作用，目前被认为是最有临床应用前景的天然PAF受体括抗剂，其中W银杏内醋 B(GinkgolideB，GB)的活性最强。因此，银杏内醋B作为一种高活性的血小板因子括抗 剂，有可能开发成在血栓形成、器官移植排斥、老年痴呆、急性炎症、屯、脏过敏、内毒素导致 的休克等病理过程中起着重要作用的临床治疗药物。本发明所说的银杏内醋B的分子式为 C20H25O1。，分子量为424. 14,结构式为：
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[0004] 现有银杏药物制剂根据主要成分可W分为两大类，第一类主要是银杏叶提取物制 备的注射剂、片剂、滴丸剂等，选取银杏叶提取物作为有效组分，存在用药量大、药效组分不 明确、安全性差等缺点。第二类为银杏内醋B单体制剂，GB单体制剂根据给药途径又可分 为注射剂和口服制剂。
[0005] 中国专利文献（公开号CN1857255A)公开了一种GB注射乳剂，该发明主要通过将 乳粒祀向于炎症组织，浓集于组织来达到提高疗效的作用，效率较低，对吸收效果的改善作 用微弱。中国专利文献（公开号CN1827099A)公开了一种静脉给药的银杏内醋B针剂及其 制备方法，注射剂制备过程中使用了大量助溶剂，安全性问题不容忽视。
[0006] 郭梦翔等制备了一种口服银杏内醋B自微乳化制剂，考察了药物含量和分散介质 对制剂稳定性的影响W及经稀盐酸稀释后形成微乳的形态、粒径和成乳稳定性。结果显示 自微乳化释药系统对银杏内醋B的载药量偏低，仅为2. 5%，另外自微乳化制剂制备过程中 不可避免要使用大量的表面活性剂和助表面活性剂，安全性较差。（郭梦翔，胡海燕，唐仕 波，银杏内醋B自微乳化释药系统的制备及质量评价，中国中药杂志，2010年11月第35卷 第22期）
[0007] 中国专利文献（公开号CN102895185A)公开了一种联苯双醋纳米混悬剂及其制 备方法，该发明将药物与辅料混合均匀后加入到纳米研磨机中进行研磨，制得平均粒径 lOOOnm的药物混悬液。该发明制备的药物混悬液粒径较大，且由专利中扫描电镜图可知，混 悬液中药物晶体呈不规则块状，根据Ostwald-Freundlich提出的药物溶解度、溶出速率与 粒径的关系，仅有将药物晶体粒径减小至lOOnm的球形粒子后，才能显著提高药物的溶解 度和溶出速率，可见该专利对药物溶出度的改善作用并非最优。另外该专利仅考虑使用固 化的方式来解决混悬液稳定性、便携性等问题，未考虑纳米制剂进入胃肠道后能否再分散 的问题。在固化过程中，纳米级别的药物粒子在相互碰撞的过程中很容易发生不可逆的聚 集，形成较大的药物粒子，降低药物的表面积。纳米制剂之所W具有良好的生物利用度就在 于其较大的表面积，发生聚集后溶解度再度下降（阿基业，刘云，冯琳，固体制剂工艺对药 物晶型的影响，中国医药工业杂志，2000年11期）。因此固化后制剂进入胃肠道后能否重 新分散为纳米混悬液才是决定制剂生物利用度的关键问题。
[0008] 中国专利文献（公开号CN1965822A)中公开了一种银杏内醋B缓释制剂及其制 备方法，该专利将药物与缓释材料混合制备缓释颗粒，旨在维持血药浓度，避免血药浓度 的"峰谷"现象，从而降低药物的毒副作用。Beagle犬毒代动力学结果显示，只有当W高于 29. 6mg/kg的剂量连续静脉注射银杏内醋B注射液时，才会对Beagle犬产生毒性作用，并 出现蓄积现象（宋浩静，l·凡龙，魏春敏.银杏内醋B注射液在Beagle犬药代及毒代动 力学研究.第十Ξ届中国科协年会生物医药博±论坛论文集：23-28)，可见银杏内醋B的 安全性良好，毒性作用并非该类制剂首要考虑问题。对银杏祗类内醋稳定性研究表明银杏 内醋B在碱性条件下稳定性差，易开环，开环后结构受到破坏，生物活性也随之下降（林春 颖，梁莉君，曾翠梅，中国新药与临床药理：2013, 24化)），鉴于银杏内醋B对肠段吸收部 位的运种选择性，应尽量使其吸收过程发生在胃部，从而保证药物的活性结构，提高吸收效 果，因此选择将银杏内醋B制成速释制剂更合适。
[0009] 纳米晶体技术无需载体材料，在一定的外力和技术下，将药物自身分散成纳米级 胶体分散体系，仅需加少量的稳定剂维持其稳定。目前该技术提高生物利用度的效果已经 得到充分的证实，并且食物等因素对所制备的纳米药物的吸收影响明显降低。纳米晶体技 术主要有Topdown法（大到小）和Bottomup法（小到大）。前者亦称分散法，主要包括 湿法介质研磨和高压匀质法，该方法可W制备纳米级的药物晶体。后者又称反溶剂沉淀法， 即使用良溶剂先溶解药物，加入至反溶剂中，析出球状药物结晶的方法，该方法制备药物晶 体粒径一般在微米级。该技术的优点在于加入的其他载体材料较少，可W实现较高的载药 量；主要缺点是长期放置药物粒径增大，沉淀。
[0010] 经过专利和文献检索，未见有将银杏内醋B单体作为有效成分采用反溶剂法、湿 法研磨、液相层积上药技术联合应用制成速释制剂的相关报道。
【发明内容】
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[0011] 本发明的目的在于利用现代化药剂技术提供一种稳定性好、生物利用度高、毒副 作用小的银杏内醋B速释制剂。
[0012] 本发明的另一目的在于提供一种银杏内醋B速释制剂的制备方法。
[0013] 本发明公开了一种银杏内醋B速释微丸，在利用反溶剂法及纳米研磨技术改善药 物溶解度的基础上，采用微丸运种多单元给药的形式给药，使药物进入胃肠道后迅速崩解、 分散、溶出和吸收。
[0014] 使用本发明所述的银杏内醋B速释微丸最终剂型可W是片剂、胶囊剂中的一种或 者药剂学上可接受的其他剂型。
[0015] 本发明所述的银杏内醋B速释微丸由空白丸忍与含药层组成，其中，空白丸忍与 含药层重量比为1:1. 1~10. 0,优选重量比为1:4. 0~8. 5,含药层由银杏内醋B、晶体稳定 剂及固化稳定剂组成；其中银杏内醋B与固化稳定剂的重量比为1:1. 0~2. 5。
[0016] 本发明所述的银杏内醋B速释微丸，所述的空白丸屯、包括薦糖丸忍，微晶纤维素 丸忍，乳糖丸忍。
[0017] 本发明所述的银杏内醋B速释微丸，含药层由银杏内醋B、晶体稳定剂（包括空间 立体稳定剂和电荷稳定剂）及固化稳定剂组成。其中，所述的空间立体稳定剂为高分子水 溶性载体，选自聚乙締化咯烧酬共聚物-VA64、聚乙締化咯烧酬-K30、径丙甲纤维素巧5)、 径丙基纤维素（SL)、Soluplus、普朗尼克F-68、聚乙二醇类中的一种或几种，其中药物与空 间立体稳定剂的重量比为1:0.2~2.0;所述的电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钢、脱氧胆酸 钢中的一种或几种，其中银杏内醋B与电荷稳定剂的重量比为1:0.01~0.2。
[0018] 本发明所述的固化稳定剂选自甘露醇、十二烷基硫酸钢中的一种或两种混合。其 中，银杏内醋B与固化稳定剂的重量比为1:1. 0~2. 5。
[0019] 本发明还提供了一种高生物利用度银杏内醋B速释微丸的制备方法，该制备方法 包括W下