9引注：乙醇、水在微丸制备过程中挥发掉了，不在最终产品中体现。
[0100] 实施例9实施例2~8中银杏内醋B速释微丸的溶出度测定试验
[0101] 将实施例2~8制备的GB速释微丸（按GB含量lOOmg投药）按中国药典2010规 定的溶出度测定法的浆法测定，在溶出介质为抑1.0的盐酸溶液巧00ml)中，依法操作化。 按照中国药典2010规定的HPLC法测定GB浓度，计算累积释放百分含量。溶出曲线见图3， 溶出度结果见表4。
[0102] 表4 :实施例2~8及GB提取物在酸中溶出度结果
[0103]
[0104] 注：未处理的GB提取物溶出化仍未检测到药物含量，无法计算累积溶出百分量。
[010引 由上述结果可知，本发明的银杏内醋B速释微丸在抑1. 0盐酸溶液中迅速释放，达 到了速释的目的。另外本发明的银杏内醋B速释微丸的溶出度相比于未处理的银杏内醋B提取物均有显著提高，其中实施例4、5相比于其他实施例释放更快，实施例4、5使用的是乳 糖丸忍和薦糖丸忍，运两种丸忍水分更容易渗透到其内部，丸忍的瓦解一定程度上起到了 崩解剂的作用，加速释放过程，但运两种丸忍不如MCC丸忍坚固，不适合高载药量微丸的制 备过程。
[0106] 实施例10银杏内醋B速释微丸的稳定性试验
[0107] 下面通过加速稳定性实验例说明银杏内醋B速释微丸稳定性良好：
[0108] 取本发明制备的银杏内醋B速释微丸分别进行高溫（60°C)、高湿（相对湿度 92. 5%)和强光（45(K)Lx) 10天，于第5、10天取样，观察微丸形态，测定微丸的含量、溶出度 与零时刻进行比较，外观和含量测定结果见表5、6和7,溶出试验结果见图4、5和6。
[0109] 表5银杏内醋B速释微丸的高溫试验结果
[0110]
[0113] 表7银杏内醋B速释微丸的强光试验结果 [01141
[0115] 经10天高溫试验，微丸外观性状、含量及溶出度均没有显著变化，提示微丸在高 溫条件下稳定。经10天高湿实验，微丸外观颜色无变化，微丸增重较小，含量和溶出度变化 不明显，提示微丸在高湿条件下稳定。经10天强光试验，微丸的外观、含量及溶出度均无明 显变化，提示药物对光照条件稳定。银杏内醋B速释微丸的加速试验表明微丸的稳定性良 好。
[0116] 实施例11银杏内醋B速释微丸药动学研究试验
[0117] 下面通过药物动力学实验例说明本发明银杏内醋B速释微丸的效果：
[0118] W本发明实施例4银杏内醋速释微丸为受试制剂，相同提取物自制普通片作为参 比制剂。实验动物6只成年Beagle犬，体重15. 13 + 1. 48kg，雌雄各半。采用双周期交叉试 验，口服给予银杏内醋B速释胶囊或普通片300mg(按GB含量计），定时取血，经适当的处理 后采用LC-MS/MS法测定血药浓度，血药浓度-时间表依次见表5、表6。
[0119] 表5.犬口服银杏内醋B普通片（含GB300mg)后血药浓度-时间数据（ng/ml)
[0120]
[0123]
[0124] 注：ND表示低于最低检测限
[0125] 两种制剂拟合后得到的药动学参数如下：
[01261
[0127] 本发明银杏内醋B速释微丸的相对生物利用度为237. 4%。
[0128] 结果表明本发明银杏内醋B速释微丸起效快，最大血药浓度显著提高，生物利用 度高，达到了制剂目的。
【主权项】
1. 一种银杏内酯B速释微丸，其特征在于由空白丸芯和含药层组成，其中，空白丸芯与 含药层重量比为1:1. 1~10. 〇 ;含药层由银杏内酯B、晶体稳定剂及固化稳定剂组成；其中 银杏内酯B与固化稳定剂的重量比为1:1. 0~2. 5。2. 根据权利要求1所述的银杏内酯B速释微丸，其特征在于晶体稳定剂包括空间立体 稳定剂和电荷稳定剂，其中，银杏内酯B与空间立体稳定剂的重量比为1:0. 2~2. 0，银杏内 酯B与电荷稳定剂的重量比为1 :0. 01~0. 2。3. 根据权利要求2银杏内酯B速释微丸，其特征在于所述空间立体稳定剂为高分子水 溶性载体，优选聚乙烯吡咯烷酮共聚物-VA64、聚乙烯吡咯烷酮-K30、羟丙甲纤维素、羟丙 基纤维素、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus)、普朗尼克 F-68、聚乙二醇类中的一种或几种；所述的电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠中 的一种或几种。4. 根据权利要求1所述的银杏内酯B速释微丸，其特征在于所述固化稳定剂选自甘露 醇、十二烷基硫酸钠中的一种或两种混合。5. 根据权利要求1所述的银杏内酯B速释微丸，其特征在于银杏内酯B速释微丸的直 径为0.l-2mm;所述的空白丸心包括蔗糖丸，微晶纤维素丸芯，乳糖丸芯。6. 根据权利要求1银杏内酯B速释微丸，其特征在于将所制备的银杏内酯B速释微丸 进一步制成药剂学上可接受的任何剂型，优选片剂或胶囊剂。7. -种权利要求1所述的银杏内酯B速释微丸的制备方法，其特征在于该方法包括以 下步骤： 1) 将银杏内酯B溶于乙醇中，搅拌溶解，制得银杏内酯B良溶剂溶液； 2) 将晶体稳定剂溶于纯水中制备得到稳定剂溶液，磁力搅拌作用下将银杏内酯B良溶 剂溶液加入到稳定剂溶液中，搅拌均匀，制得粗混悬液； 3) 将粗混悬液研磨至银杏内酯B纳米混悬液中银杏内酯B的粒径彡500nm，且以圆球 形状态均匀分散； 4) 将固化稳定剂溶于可溶解量的纯化水中制备固化稳定剂溶液，与银杏内酯B纳米混 悬液混合均匀，采用流化床液相层积法将银杏内酯B纳米混悬液均匀，连续喷至空白丸芯 表面，制得银杏内酯B速释微丸。8. 根据权利要求7所述的银杏内酯B速释微丸的制备方法，其特征在于步骤1)所述的 乙醇为质量浓度95%乙醇或无水乙醇中的一种或两种混合；乙醇用量与银杏内酯B的体积 重量比为1~l〇ml/g。9. 根据权利要求7所述的银杏内酯B速释微丸的制备方法，其特征在于步骤2)所述纯 水的用量为银杏内酯B良溶剂溶液重量的2~20倍。10. 根据权利要求7所述的银杏内酯B速释微丸的制备方法，其特征在于步骤4)中流 化床工艺参数为进风温度34~38°C;出风温度28~34°C;风量85~90m3/h;供液流量 1. 6 ~2. 8ml/min;雾化压力 0· 05 ~0· 3mpa。
【专利摘要】本发明涉及一种银杏内酯B速释微丸及其制备方法，属于药物制剂领域。该银杏内酯B速释微丸由空白丸芯和含药层组成，其中，空白丸芯与含药层重量比为1:1.1～10.0；含药层由银杏内酯B、晶体稳定剂及固化稳定剂组成；其中银杏内酯B与固化稳定剂的重量比为1:1.0～2.5。本发明银杏内酯B速释微丸起效快，吸收好、安全稳定，能显著提高体内生物利用度，减小口服给药个体差异；本发明速释微丸在提高载药量的同时，还能避免长期放置药物粒径增大，沉淀的产生，具有很高的临床应用价值，且制备工艺简单，适用于产业化生产。
【IPC分类】A61P37/08, A61K9/16, A61P7/02, A61K31/365, A61P37/06, A61P29/00, A61P9/00, A61P25/28
【公开号】CN105412022
【申请号】CN201510885670
【发明人】萧伟, 唐星, 王振中, 何海冰, 张宇, 郭庆明
【申请人】江苏康缘药业股份有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月3日