一种具有增强免疫力的顺式番茄红素制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制剂领域，涉及一种具有增强免疫力的顺式番茄红素制剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 番茄红素是类胡萝卜素的一种，由11个共轭双键和2个非共轭双键组成的直链型 多不饱和烯烃，分子式为C zroH56，分子量536. 85。番爺红素广泛存在于植物中，成熟的番爺、 西瓜、胡萝卜、红色葡萄柚等红色果实等红色果实的含量较多，同时在人体的各种器官和组 织中也广泛存在，其中血液、肾上腺、睾丸、肝脏等含有较多的番茄红素，由于番茄红素是一 种脂溶性天然色素作为食品添加剂，具有极强的清除自由基、抗氧化的能力，其淬灭单线 氧，清除自由基的能力是目前常用抗氧剂维生素 E生物100倍，是β -胡萝卜素的2倍多， 能够阻断亚硝胺的形成、诱导细胞分化、增强免疫力、抑制细胞增殖、减少DNA的损伤，受到 广大消费者的欢迎，流行病学的研究的大量证据证实番茄红素对预防前列腺癌、乳腺癌、肝 癌等恶性肿瘤方面具有重要的作用，因此番茄红素的研究逐渐受到重视。
[0003] 最近研究发现番茄红素存在顺式和反式异构体，由于分子中存在较多的具有刚性 的共轭双键，番茄红素在理论上有多达211种的空间异构体，实际可能存在的异构体种类 也有72种，人体中最常见的番茄红素空间构型如图1所示，现有研究表明，食物（如番茄 酱）中天然存在的番茄红素以全反式结构为主（90%~98%)，而人体的血清和肾上腺等组 织中含有的番茄红素主要是以顺式结构（以下简称CIS结构）为主（79%~88%)，这表明 顺式结构的番茄红素可能具有更高的生理活性--很多关于番茄制品中番茄红素顺式异 构体含量及生理活性间关系研究的结果也证实了这一点=Boileau等进行体外实验发现， 顺式异构体比较容易被细胞吸收，证实顺式结构的番茄红素的生理活性较全反式高；Bohm 等也证实顺式异构体的抗氧化性好于全反式异构体，因此对天然番茄红素提取物（番茄红 素油树脂或番茄酱）或经纯化的番茄红素进行了异构化处理，提高其中更具生理活性的顺 式异构体的比例，可以显著提高产品的应用价值，具有显著的经济社会效益。
[0004] 目前市售的番茄红素制剂基本是以番茄红素油树脂制成的软胶囊，主要存在以 下：1、番茄红素不稳定，极易被氧化或见光分解而失去疗效；2、番茄红素主要以人体难以 吸收的反式结构存在；3、番茄红素难溶于水，以油滴状态漂浮于胃液中，难以吸收。
[0005] 由于番茄红素的特殊链状结构和不饱和双键的存在，导致其稳定性极差，容易发 生顺反异构化和氧化降解，顺式结构由于具有更强的抗氧化活性，因此对光、热、氧更敏感； 因此发明一种富含顺式番茄红素的番茄红素制剂，克服目前制剂的缺陷显得尤为重要。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种具有增强免疫力的顺式番茄 红素制剂。
[0007] 本发明的另一目的是提供该制剂的制备方法。
[0008] 本发明的目的可通过以下技术方案实现：
[0009] -种具有增强免疫力的顺式番茄红素制剂，番茄红素制剂的组成为：富含顺式番 茄红素原料2. 5~11重量份，常规药用辅料0. 5~20. 03重量份；所述的番茄红素制剂中 顺式番爺红素质量百分含量为〇. 05~0. 8%。
[0010] 其中，番茄红素制剂的组成优选为：富含顺式番茄红素原料2. 5~11重量份，常规 药用辅料0.5~5. 23重量份。
[0011] 所述的制剂剂型优选为片剂。
[0012] 所述的常规药用辅料为制备片剂时使用的辅料，优选自淀粉、糊精、乳糖、微晶纤 维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基 纤维素、交联聚维酮、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、包衣粉中的1种或多种。
[0013] 所述的富含顺式番茄红素原料优选通过以下方法制备得到：
[0014] (1)将番茄红素含量为1~20wt %的天然番茄红素油树脂与β-环糊精混合均 匀，形成番茄红素 -β -环糊精混合物，
[0015] (2)在真空状态下，用加热处理或微波处理番茄红素-β -环糊精混合物，使番茄 红素 -β -环糊精混合物中的反式番茄红素转化为顺式番茄红素，直至水份小于10. 0 %得 富含顺式番茄红素原料。
[0016] 所述的真空状态的真空度优选小于0.1 Mpa，加热处理的温度优选50°C ±5°C，微 波处理的条件优选为7~10w/g，处理60~180min。
[0017] 所述的具有增强免疫力的顺式番茄红素制剂，优选将所述的富含顺式番茄红素原 料与常规药用辅料混合，按照片剂制备方法制备得到所述的具有增强免疫力的顺式番茄红 素制剂。
[0018] 本发明所述的具有增强免疫力的顺式番茄红素制剂的制备方法，包含以下步骤：
[0019] (1)将番茄红素含量为1~20wt%的天然番茄红素油树脂与β_环糊精混合均 匀，形成番茄红素 -β -环糊精混合物，
[0020] (2)在真空状态下，用加热或微博处理番茄红素-β -环糊精混合物，使番茄红 素 -β -环糊精混合物中的反式番茄红素转化为顺式番茄红素，直至水份小于10. 〇 %得富 含顺式番茄红素原料；
[0021] (3)将所述的富含顺式番茄红素原料与常规药用辅料混合，按照片剂制备方法制 备得到所述的具有增强免疫力的顺式番茄红素制剂。
[0022] 本发明推荐的制备方法如下：
[0023] 将1重量份的番茄红素油树脂（含番茄红素1~20% )，与0. 5~2. 0重量份的水 以及1. 5重量份的β -环糊精混合均匀，在30~60°C条件下充分搅拌研磨30~60min，将 上述湿料转移至真空干燥箱中，控制箱体内的真空度小于0.1 Mpa，温度50°C ±5°C，或者微 波7~10w/g，处理60~180min直至湿料的水份小于10. 0%，得富含顺式番爺红素原料。 将富含顺式番茄红素原料2. 5~11份与其余常用药用辅料0. 5~5. 23混合并按片剂常用 的处理方法制备。
[0024] 本方法优选方案如下：
[0025] 将番茄红素油树脂（含番茄红素10% ) 1重量份与1重量份水以及1. 5重量份 β -环糊精混合均匀，在50°C条件下搅拌研磨60min，转移湿料至微波真空干燥箱中，箱体 内真空度达到o. IMpa以下,开启微波,控制微波功率8w/g,处理90min,得富含顺式番爺红 素原料。将上述得富含顺式番茄红素原料2. 5份粉碎过筛后加入1重量份微晶纤维素、1重 量份预胶化淀粉、0. 01重量份羧甲基淀粉钠、0. 01重量份二氧化硅、0. 01重量份硬脂酸镁 混合均匀，全粉末直接压片，制成片剂。
[0026] 有益效果：
[0027] 本发明克服了现有技术中的难点：
[0028] 番茄红素不稳定，极易被氧化或见光分解而失去疗效；
[0029] 番茄红素难溶于水，以油滴状态漂浮于胃液中，难以吸收的缺陷；
[0030] 顺式番茄红素含量低，不易被人体利用；
[0031] 顺式番茄红素稳定性差，不易长期保存。
[0032] 本发明提供了一种易溶于水、易吸收、更利于被人体吸收的稳定的顺式番茄红素 制剂，其具有增强免疫力的作用。该制剂中顺式番茄红素的百分含量达2 %，且含量稳定。
【附图说明】
[0033] 图1天然番茄红素油脂HPLC分析结果，全反式番茄红素（tR = 33. 8min)，占番茄 红素总量的97. 6 %，顺式占2. 4%。
[0034] 图2处理后番茄红素样品HPLC分析结果，全反式番茄红素（tR = 33. 8min)，占番 茄红素总量的85. 0%，顺式占15. 0% (40. 2min、37min、29min峰面积之和）
【具体实施方式】
[0035] 实施例1
[0036] 将番茄红素油树脂（含番茄红素10%，其中顺式番茄红素占3. 1% ) 100g与100g 水以及150g β -环糊精混合均匀，在50°C条件下搅拌研磨60min，转移湿料至微波真空干燥 箱中，箱体内真空度达到〇. IMpa以下，开启微波，控制微波功率8w/g，处理90min，所得产品 中番茄红素/倍他环糊精混合物，将上述混合物2. 5份粉碎过筛后加入1份微晶纤维素、1 份预胶化淀粉、0. 01份羧甲基淀粉钠、0. 01份二氧化硅、0. 01份硬脂酸镁混合均匀，全粉末 直接压片，每片500mg，制成片剂备用，片剂中顺式番茄红素含量为：0. 8%。
[0037] 实施例2
[0038] (1)増溶实验
[0039] 标准曲线：按GB14215-2008方法绘制苏丹I色素标准曲线，以吸光度值A对 C(y g/ml)作图得标准曲线：A = 0· 3074C+0. 0105(r = 0· 9999)，λ = 485nm。
[0040] 取实施例1制备的番茄红素片以及10 %番茄红素油树脂适量（约5g)，置于100ml 容量瓶中，加入纯净水（约80ml)，超声15min，放冷至室温，定容，过滤，取滤液适量，甲苯萃 取，稀释，于485nm测定吸光度，根据吸光度计算番茄红素溶解度以及増溶倍数。
[0041] 番茄红素油树脂（10% )在室温条件下水中番茄红素溶解度为：〇. 086 μ g/ml
[0042] 番茄红素片在室温条件下水中番茄红素溶解度为：4. 958 μ g/ml
[0043] 结果显示：番茄红素在片剂中较原料中在水中増溶了 57倍。
[0044] 产品中番茄红素顺反异构体含量检测方法：
[0045] 样品制备溶液：参照GB/T22249-2008保健食品中番茄红素的测定方法，用焦性没 食子酸-二氯甲烷溶液制备测试溶液。
[0046] 顺反异构体含量测定色谱条件：
[0047] 流动相：四氢呋喃/乙腈=15/85 (V/V)
[0048] 色谱柱：C0SM0SIL Cholester4. 6 X 250臟，5 μ m
[0049] 流速：lmL/min
[0050] 柱温：25 °C
[0051] 进样量：20 μ L
[0052] 检测波长：472nm
[0053] 样品浓度：20 μ g/mL
[0054] 分析结果采用面积归一法计算。
[0055] (2)片剂稳定性实验
[0056] 将实施例1制备的番茄红素片，用铝塑袋包装，并分别置于60°C烘箱、RH90% ±5% (饱和KNO3溶液）的干燥器中、45001x±5001x光线下，进行影响因素实验，评价指标： 性状、气味、番茄红素总量，顺式番茄红素含量，详细结果见表1。
[0057] 表1片剂影响因素试验
[0059] 结果显示，本方法制备的富含顺式番茄红素的片剂稳定性较好。
[0060] 实施例3实施例1片剂的药效学试验
[0061] 1.实验动物及实验内容
[0062] 18~22g健康雌性清洁级ICR小鼠（动物证号：SCXK (沪）2007-0005号），分批 按体重随机各分4组，每组10只，共分5批分别进行小鼠脾脏淋巴细胞转