中的体外延滞时间（Tiag)通常类似于上文在pH 7.4中所述的那些。
[0051]隔离层的聚合物材料在隔离层中优选以约Img聚合物/cm2至约5mg聚合物/cm 2,优 选约2mg聚合物/cm2至约4mg聚合物/cm2，更优选约2.5mg聚合物/cm2至约3.5mg聚合物/cm 2， 且最优选约3mg聚合物/cm2的总量存在，因为这样的包衣量倾向于提供在加速初始释放方 面的最优化的改进。
[0052] 隔离层的厚度通常为约5μηι至约100μL?，优选约ΙΟμL?至约60μηι，且最优选约20μηι至 约40μπι。这样的包衣厚度通常提供在加速初始释放方面的最优化的改进。
[0053]对于层或包衣的"厚度"，本发明人是指所讨论的层或包衣的内表面与外表面之间 的正交尺寸。本文中关于层或包衣厚度所提供的值是在经包衣的剂型的横截面的不同点 处，包括在层或包衣通常更薄的边缘处测量的厚度的平均值。
[0054]在口服剂型如片剂上的层或包衣的厚度通常通过使剂型的横截面经过扫描电子 显微镜(SEM)，然后通过使用SEM仪器的测量软件（i .e.Phenom SEM测量软件)或任何其它测 量软件如来自Olympus Soft Imaging Solutions GmbH的MeasureIT来测量。然而，SEM在一 些情况下可能不够具体，包括在其中不能适合地分辨邻近的层或其中SEM中的误差的典型 界限(约5至10%)不可接受的情况。在这样的情况先，待分辨的包衣或层的厚度可以预先使 用原子力显微镜(AFM)或太赫兹脉冲光谱和成像(TPI)测定。使用TPI测量片剂中的层的厚 度的方法描述于the Journal of Pharmacy and Pharmacology(2007),59:209-223中。
[0055] 如上文所述，隔离层通常包含至少一种非离子聚合物。适合的聚合物包括选自以 下的至少一种聚合物：甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚 (氧化乙烯)-接枝-聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)。
[0056] 在一些实施方案中，隔离层并不需要包括增塑剂。然而，在其它实施方案中，隔离 层可以另外包括至少一种增塑剂以提供更佳的膜质量。可以使用任何适合的增塑剂，包括 柠檬酸三乙酯（TEC)和聚乙二醇(PEG)。层中的一种或多种增塑剂的总量通常为约5wt%至 约50wt%，例如约10wt%至约30wt%。在一些实施方案中，增塑剂的总量可以为约20wt%。
[0057] 在一些实施方案中，隔离层包含HPMC。在其它优选实施方案中，隔离层包含PVA。
[0058] 非离子聚合物通常作为单独的成膜聚合物材料存在于隔离层中。
[0059] 可消化的(或第一)聚合物材料
[0060]所述可消化的（或第一）聚合物材料通常包括多糖，优选含有多个己糖单元。在优 选的实施方案中，多糖是选自以下的至少一种多糖:淀粉;直链淀粉;支链淀粉;脱乙酰壳多 糖;硫酸软骨素;环糊精;右旋糖酐;普鲁兰多糖；角叉菜胶;小核菌葡聚糖;壳多糖;凝胶多 糖和果聚糖。进一步优选多糖是淀粉、直链淀粉或支链淀粉、最优选是淀粉。
[0061] 本领域技术人员能够通过使用包括部分公知常识的技术确定聚合物材料是否易 于被结肠细菌攻击。例如，可使预定量的给定材料与含有来自结肠中发现的细菌的酶的分 析物接触，并可测定期间该材料的重量变化。
[0062] 所述多糖优选是淀粉。淀粉通常提取自天然来源如谷类、豆类和根茎类。用于本发 明的适合的淀粉通常是食品级淀粉，包括大米淀粉、小麦淀粉、玉米(或玉蜀黍)淀粉、豌豆 淀粉、土豆淀粉、甘薯淀粉、木薯淀粉、高粱淀粉、西米淀粉和葛粉淀粉。下文示例说明了玉 米淀粉的应用。
[0063] 淀粉通常是两种不同多糖即直链淀粉和支链淀粉的混合物。不同的淀粉含有不同 比例的这两种多糖。大多数天然（未修饰的）玉蜀黍淀粉含有约20wt %至约30wt %直链淀 粉，其余成分至少基本上由支链淀粉组成。适用于本发明的淀粉一般含有至少O.lwt%，例 如至少10 %或15 %，优选至少35wt %的直链淀粉。
[0064] "高直链淀粉"即具有至少50wt%直链淀粉的淀粉是适合的。特别适合的淀粉具有 约55wt %至约75wt %、例如约60wt %或约70wt %的直链淀粉。特别地，具有约50wt %至约 60wt %直链淀粉的淀粉也是适合的。
[0065] 适用于本发明的淀粉可含有多至100%支链淀粉，更典型约O.lwt%至约99.9wt% 支链淀粉。"低直链淀粉"，即含有不多于50wt %直链淀粉，且含有至少50wt %支链淀粉，例 如含有多至75wt%支链淀粉，甚至含有多至99wt%支链淀粉的淀粉仍适合。所述淀粉可以 是，例如未修饰的蜡状玉米淀粉。其通常包含约100%支链淀粉。
[0066]优选的淀粉具有不超过50wt%的支链淀粉。如上文所示，特别适合的淀粉为具有 约25wt %至约45wt %支链淀粉、例如约30wt %或约40wt %支链淀粉的"高直链淀粉"。特别 地，具有约40wt %至约50wt %支链淀粉的淀粉也是适合的。
[0067]本领域技术人员能够测定任何给定淀粉中的直链淀粉和支链淀粉的相对比例。例 如，可以使用近红外光谱（"NIR"）测定淀粉中直链淀粉和支链淀粉的含量，其中使用通过对 实验室制备的已知这两种组分含量的混合物的NIR得到的标准曲线。还可用淀粉葡糖苷酶 将淀粉水解为葡萄糖。经过酶催化的一系列磷酸化和氧化反应，可生成还原型烟酰胺腺嘌 呤二核苷酸磷酸（"NADPH"）。生成的NADPH量是原来的葡萄糖含量的化学当量。已有用于此 过程的适合的测试试剂盒(如R-Bi opharm GmbH，Germany)。可使用的另外一种方法包括，用 细菌酶(如α-淀粉酶)消化所述包衣产生短链脂肪酸（"SCFA"），其可通过气液色谱法使用毛 细管柱来定量。
[0068]优选的淀粉具有玻璃状直链淀粉，尽管无定形的直链淀粉也可结合本发明使用。
[0069] 本发明中优选的淀粉是"现成"的淀粉，即在用于本发明前无需加工的淀粉。尤其 适合的"高直链淀粉"的实例包括:Hylon?VII (National Starch ,Germany)、Eurylon?6(或 VI)或Amylo NI-460或Amylo N_400(Roquette，Lestrem，France)或Amylogel 03003 (Cargill ,Minneapolis，USA)，其均为具有约50wt%至约75wt%直链淀粉的玉蜀黍淀粉的 实例。
[0070] pH依赖性可溶性(或第二)聚合物材料
[0071] 本发明涉及使用以依赖于pH的方式溶解的pH依赖性可溶性(或第二)聚合物材料。 所述第二材料是PH敏感的成膜聚合物，即具有"pH阈值"，低于此pH时其不溶于含水介质，在 此PH，或高于此pH时其可溶于含水介质。因此，周围介质的pH触发第二聚合物材料的溶解， 且无(或基本上无)第二聚合物材料在pH阈值以下溶解。一旦周围介质的pH达到(或超过)所 述PH阈值，则第二聚合物材料变为可溶。
[0072] 贯穿说明书的术语"不溶的"用于意指在给定pH下，Ig的聚合物材料需要多于10， OOOml溶剂或"周围介质"来溶解。此外，术语"可溶的"用于意指在给定pH下Ig的聚合物材料 需要少于10 ,OOOml、优选少于5 ,OOOml、更优选少于1000 ml、甚至更优选少于100mL或IOml的 溶剂或周围介质来溶解。
[0073] 关于"周围介质"，本发明人意指胃液和肠液或设计用于在体外再现胃液或肠液的 含水溶液。
[0074]胃液的正常pH通常在pH 1-3的范围。第二聚合物材料在低于pH 5下不溶，且在大 约pH 5或以上可溶，因此其通常不溶于胃液。这种材料可被称为耐胃液材料或"肠溶"材料。 [0075] 第二聚合物材料具有pH 5或以上的pH阈值、例如约pH 5.5或以上、优选约pH 6或 以上、且更优选约pH 6.5或以上。第二聚合物材料通常具有不超过约pH 8的pH阈值、例如不 超过约pH 7.5、且优选不超过约pH 7.2。优选地，第二聚合物材料具有肠液中发现的pH范围 内的pH阈值。人与人的肠液pH可不同，但在健康的人中pH在十二指肠中一般为约pH 5至6， 在空肠中为约6至8,在回肠中为约7至8,且在结肠中为约6至8。
[0076] 对于其中意在小肠的初始释放的实施方案而言，第二聚合物材料优选具有约pH 5.5的pH阈值，且更优选具有约pH 6的pH阈值。对于其中意在结肠的初始释放的实施方案而 言，第二聚合物材料优选具有约pH6.5的pH阈值，且更优选具有约pH 7的pH阈值。
[0077] 可通过简单滴定技术(本领域技术人员的公知常识的一部分)测定材料变得可溶 的pH阈值。
[0078] 第二聚合物材料通常是成膜聚合物材料，诸如聚甲基丙烯酸酯聚合物、纤维素聚 合物或基于聚乙烯的聚合物。适合的纤维素聚合物的实例包括邻苯二甲酸醋酸纤维素 (CAP);乙酸偏苯三酸纤维素(CAT);邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)和醋酸羟丙基甲 基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)。适合的基于聚乙烯的聚合物的实例包括聚醋酸乙烯邻苯二 甲酸酯(PVAP)。
[0079] 第二材料优选是"阴离子"聚合物材料，即含可在含水介质中离子化的基团以形成 阴离子的聚合物材料(参见下文），且更优选地是（甲基)丙烯酸和（甲基)丙烯酸烷基酯 共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。该共聚物被称为聚（甲基丙烯酸/甲 基丙烯酸甲酯)共聚物。此类共聚物的适合的实例通常是阴离子的且不持续释放聚甲基丙 烯酸酯。在这些共聚物中的羧酸基团与甲基酯基团的比例（"酸:酯比"）决定该共聚物可溶 的pH。酸：酯比可为约2:1至约1: 3，如约1:1，或优选约1: 2。优选的阴离子共聚物的分子量 ("MW"）通常为约 120，000至 150，000g/mo 1，优选约 125，000g/mo 1或约 135，000g/mo 1。
[0080] 优选的阴离子型聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物具有约125,000g/mol的 分子量。此类聚合物的适合的实例具有约1:1的酸:酯比例和约pH 6的pH阈值，或具有约1:2 的酸:酯比例和约pH 7的pH阈值。
[0081 ] 具有约125，000g/mol的分子量、约1:1的酸:酯比例和约pH 6的pH阈值的适合的阴 离子型聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的特定的实例以商品名Eudragit? L销 售。该聚合物可以以粉末形式（Eudragit?Lioo)获得，或以有机溶液形式（12.5%)( Eudragit? L 12.5)获得。
[0082] 具有约125，000g/mol的分子量、约1: 2的酸:酯比例和约pH 7的pH阈值的适合的阴 离子型聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物的特定的实例以商品名Eudragit? S销 售。该聚合物可以以粉末形式（Eudragit? Sioo)获得，或以有机溶液形式（12.5%)( Eudragit* s 12.5)获得。
[0083]第二聚合物材料可以是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。优选的聚（甲基丙烯 酸/丙烯酸乙酯)共聚物具有约300,000至350,00(^/111〇1、例如约320,00(^/111〇1的分子量。此 类共聚物的适合的实例具有约1:1的酸:酯比例和约pH 5.5的pH阈值。
[0084]适合的阴离子型聚（甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯)共聚物的特定的实例可以以粉末形 式获得，并以商品Eudragit? L 100-55销售，或可以以水分散系（30%)形式获得，并以商 品名Eiidragit*L 3OD-55销售。
[0085] 第二聚合物材料可以是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物。优 选的聚（丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸)共聚物具有约250,000至约300,000g/ mol、例如约280，000g/mol的分子量。此类共聚物的适合的实例具有约7:3:1的丙烯酸甲酯： 甲基丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸比例，由此提供约1:10的酸:酯比例和约PH 7的pH阈值。
[0086] 适合的阴离子型聚（丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯)共聚物的特定的 实例可以以水分散系(30 %)形式获得，并以商品名Eudragit? FS30D销售。
[0087] Eudragit、K''共聚物由 Evonik GmbH ,Darmstadt ,Germany 制造和/或销售。
[0088] 可酌情使用成膜聚合物材料的混合物。例如，第二聚合物材料可以是至少两种不 同的具有约pH 5和以上的pH阈值的聚合物的共混物。优选地，混合物中的各聚合物是不同 的聚甲基丙烯酸酯聚合物。在第二聚合物材料是两种不同的具有约pH 5或以上的pH阈值的 聚合物的共混物的实施方案中，所述聚合物在共混物中可以以约1:99至约99:1的聚合物重 量比例、例如约10:90至约90:10或25:75至约75:25或约40:60至约60:40、例如约50:50的聚 合物重量比例存在。
[0089] 适合的混合物的实例可包括Eudragit'? L和Eudragit? S的混合物、例如1:1的 混合物。进一步的实例可包括Eudragit S和Eudragit FS的共混物、例如50:50的共混物。
[0090] 为避免疑问，术语"混合物"和"共混物"在形成第二聚合物材料的聚合物的混合物 或共混物的语境中可互换使用。
[0091] 然而，优选仅使用特定的成膜聚合物材料，如聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共 聚物。对于结肠释放制剂而言尤其优选仅将Eudragit? s用作第二聚合物材料。
[0092]
[0093] 在一些实施方案中，一种或多种pH依赖性可溶性(或第二)聚合物材料在外层中作 为一种或多种单独的成膜聚合物材料存在。在其它优选实施方案中，一种或多种pH依赖性 可溶性(或第二)聚合物材料在外层中以与一种或多种对结肠细菌攻击敏感的可消化的(或 第一)聚合物材料的混合物存在。
[0094] 在其中外层包含第一和第二聚合物材料的混合物的实施方案中，第一聚合物材料 与第二聚合物材料的比例通常为至少1:99、例如至少10:90、和优选至少25:75。所述比例通 常不超过99:1、例如不超过75:25、且优选不超过60:40。在一些实施方案中，所述比例不超 过35:65。在一些优选的实施方案中，所述比例为10:90至75: 25、例如10:90至60:40、且优选 25:75至60:40。在一些特别优选的实施方案中，所述比例为15:85至35:65、例如25:75至35: 65、且优选约30: 70。在其他特别优选的实施方案中，所述比例为40:60至约60:40、例如约 50:50〇
[0095] 第一和第二聚合物材料的混合物优选是基本同质的。
[0096]任选地，常规的赋形剂诸如选自用于膜形成的增塑剂(例如，柠檬酸三乙酯）、抗粘 剂(诸如单硬脂酸甘油酯或GMS)和表面活性剂(诸如聚山梨酯80)的那些赋形剂被包含的量 多至外层包衣制备物的最终组合物的30wt %。
[0097] 核心的外层包衣的厚度通常约ΙΟμπι-约150μπι。但特定包衣的厚度将取决于该包衣 的组成。例如，包衣的厚度与该包衣中的多糖含量成正比。因此，在包含约30:70比例的高直 链淀粉和Eudragit? S的包衣的实施方案中，所述包衣的厚度为约70μπι至约130μπι，优选约 90μηι 至约 ΙΙΟμπι。
[0098]外层包衣中的一种或多种聚合物材料的包衣量通常为约2mg/cm2至约10mg/cm 2、优 选约2mg/cm2至约8mg/cm2、且最优选约4mg/cm2至约8mg/cm 2，基于总聚合物材料的干重计。 这些值特别适合于具有约5x 10_4m至约25_的直径的核心。 _9] 可溶性(或第三)聚合物材料
[0100] 根据本发明的制剂另外具有位于隔离层与外层之间的内层。所述内层包含第三聚 合物材料，其不可溶于胃液中、并可溶于肠液中的，但优选在胃液和肠液(本文称为胃肠液） 中均可溶。
[0101] 关于"胃液"，本发明人意指哺乳动物、特别是人的胃中的含水液体。是液体包含多 至约0.1 N盐酸和相当大量氯化钾和氯化钠，并通过活化消化酶类和使摄入的蛋白质变性而 在消化中其关键作用。胃酸由排列在胃的细胞产生，且其他细胞产生碳酸氢盐，其用作缓冲 剂以防止胃液变得太酸。
[0102] 关于"肠液"，本发明人意指哺乳动物、特别是人的肠腔中的含水液体。肠液是浅黄 色含水液体，由在肠壁排列的腺体分泌。肠液包括小肠中发现的液体，即十二指肠中发现的 液体(或"十二指肠液"）、空肠中发现的液体(或"空肠液"）和在回肠中发现的液体(或"回肠 液"）和大肠中发现的液体、例如"结肠液"。
[0103] 技术人员可以容易地决定聚合物是否可溶于胃液和/或肠液中。如果聚合物在1至 3的pH可溶于水(或水溶液）中、例如缓冲液中，则该聚合物通常将可溶于胃液中。类似地，如 果聚合物在5至8的pH可溶于水中（或水溶液、例如缓冲液），则该聚合物通常将可