加巴喷丁类化合物与σ受体配体的组合物的制作方法

加巴喷丁类化合物与σ受体配体的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种包含通式(Ⅰ)的σ配体和加巴喷丁类化合物的协同组合物、包含所述活性物质组合物的药物及所述活性物质组合物在制备药物中的应用，特别是用于预防和/或治疗疼痛。
【专利说明】
加巴喷丁类化合物与〇受体配体的组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种活性物质组合物、包含活性物质组合物的药物组合物及它们在药 物中的应用，特别是用于预防和/或治疗疼痛。
【背景技术】
[0002] 疼痛症状的治疗在药物领域有着重要的意义。目前，世界范围内对疼痛治疗有很 高的需求。最近在镇痛剂应用领域出现的大量科研工作也证明了目前对疼痛症状的特效治 疗的迫切需求。
[0003] 国际疼痛研究学会（International Association for the Study of Pain， IASP)将疼痛定义为"一种与实际或潜在的组织损伤有关的或者用术语描述这种损伤相关 的不愉快感觉和情绪体验"（IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press (2002)，210)。尽管疼痛是受生理和心理因素影响的复杂过程，而且通常具有主观性，但可 以根据其起因或综合症进行分类。可以基于时间、病原学或生理学标准将疼痛分类。当按时 间分类时，疼痛可以是急性或慢性的。当按病原学分类时，疼痛可以是恶性或非恶性的。第 三种分类是基于生理学的，包括伤害性疼痛(源于与A-S和C纤维连接的组织中的特定传感 器的检测)和神经性疼痛(源于对神经系统的刺激或损伤），前者可分为躯体型疼痛和内脏 型疼痛，后者可分为外周神经性疼痛和中枢神经性疼痛。疼痛是躯体感觉系统对伤害性刺 激的正常生理反应，其使个体对实际或潜在的组织损伤产生警觉。疼痛对机体具有保护性 功能，可以告知机体的伤害或疾病，并且通常在完全康复或病症得到治疗时疼痛有所减轻。 然而，疼痛可能源于病理学状态，其特征为以下一种或多种情况:无任何伤害性刺激的疼痛 (自发性疼痛）、对简单刺激延长的持续性反应(持续性疼痛或痛觉过敏）、疼痛阈值偏低(异 常性疼痛）、对阈上刺激反应性偏高（痛觉过敏）、对未受伤组织的蔓延性疼痛和痛觉过敏 (牵涉性疼痛和继发性痛觉过敏)以及异常感觉(例如，感觉迟钝、感觉异常）。
[0004] 加巴喷丁类化合物（Gabapentinoids)如加巴喷丁（gabapentin)和普瑞巴林 (pregabalin)是已广泛应用于不同医疗情况的疼痛控制的抗惊厥剂。这些氨基丁酸类似物 显示出镇痛抗伤害性作用。已经提出了几种对于加巴喷丁类化合物的镇痛作用机制的假 说。加巴喷丁和普瑞巴林均与电压依赖性钙通道的a2S-l亚单位结合，导致神经末梢钙流入 减少(Field等，2006;Davies等，2007)。反过来，这减少了多种神经递质(包括谷氨酸、去甲 肾上腺素)和物质的释放。这种机制已在广泛的研究中一直被观察到，且约占使用这些化合 物观察到的镇痛作用的大多数(Taylor等，2009)。
[0005]普瑞巴林被设为加巴喷丁的更有效的后继产品。其结构与加巴喷丁相关，且就其 药理作用而言两种药物在很大程度上没有区别。普瑞巴林是一种用于神经性疼痛和成人中 有或无继发全面性发作的部分性癫痫发作的辅助治疗的抗惊厥药。还发现其对广泛性焦虑 障碍也有效，且在欧盟和俄罗斯这种应用已被批准。普瑞巴林由辉瑞（Pfizer)以商品名 Lyrica销售。辉瑞称该药可用于治疗癫痫、疱疹后神经痛、糖尿病性周围神经病变和纤维肌 痛。
[0006] 普瑞巴林和加巴喷丁的最常见的副作用为头晕、嗜睡、口干、水肿（液体积聚）、视 力模糊、体重增加和注意力难以集中。其他副作用包括血小板计数减少和血液肌酸激酶水 平升高。肌酸激酶水平升高可为肌肉损伤的标志，且在临床试验中三名患者发生了横纹肌 溶解(严重肌肉损伤）。因此，患者应向他们的医生报告其无法解释的肌肉疼痛、触痛或虚弱 无力，特别是如果伴随着发烧和不适(降低的健康度）。此外，抗癫痫药物已与上升的自杀想 法和行为的风险相关联。任何考虑使用抗癫痫药物的人必须平衡自杀风险和临床需要。对 于已开始治疗的患者，应针对临床恶化、自杀想法或行为异常变化进行密切观察。因此加巴 喷丁类化合物的治疗效用受到其不良副作用的限制(Perret等，2009)。
[0007] 两种亚型的0受体(0-1和0-2受体）已被鉴定出（Cobos等，2008)。多年来由于一些 配体的交叉反应性使得0-1受体与阿片类受体被混淆，0-1受体是锚定在内质网和质膜上的 含223个氨基酸、分子量为24kDa的蛋白质（Cobos等，2008 ;Maurice和Su，2009)。0-1受体为 独特的配体调节分子伴侣，其在应激或病理状态下被激活，并与一些神经递质受体和离子 通道相互作用来调制其功能。临床前报道的〇-1受体配体的作用与〇-1受体在中枢致敏和疼 痛过敏中的作用一致，并表明〇-1受体拮抗剂在神经性疼痛的单一疗法中有治疗应用前景 (Romero等，2012)。
[0008] W0 2006/021462描述了本申请的通式（I)的吡唑衍生物作为对0受体具有药理活 性的化合物，特别可用于预防和/或治疗疼痛。
[0009] 所述的式（I)的〇配体的药物组合物（W0 2011/064296A1)、盐（W0 2011/ 064315A1)、多晶型物和溶剂化物（W0 2011/095579A1)及其他固体形式（W0 2012/ 019984A1)，及其与其他活性物质的组合物，如其与阿片类药物(opiods或opiates)的组合 物（W0 2009/130310Al、W0 2012/016980A2、W0 2012/072782A1)或其与化学治疗药物的组 合物(TO 2011/018487A1、W0 2011/144721A1)已被公开。
[0010] 如上所述，加巴喷丁类化合物的治疗效用受到包括心血管和胃肠道毒性的不良反 应的影响。因此，为了改善其治疗窗和拓展其在临床上的应用，旨在降低对加巴喷丁类化合 物适应症(特别是镇痛)所需的剂量的策略是可取的。

【发明内容】

[0011] 本发明的一个目的是提供一种适用于预防和/或治疗疼痛的药物，优选用于预防 和/或治疗疼痛时没有出现加巴喷丁类化合物的不良副作用的药物，或至少较不频繁和/或 较不显著。
[0012] 本发明的发明人已发现并证明了一些特定的〇受体配体与加巴喷丁类化合物协同 给药可出乎意料地协同增强镇痛效果。
[0013] 特别地，本发明的发明人已发现并证明了一些特定的〇受体配体与加巴喷丁类化 合物协同给药可协同增强后者的镇痛作用，表明0配体和加巴喷丁类化合物的组合可减少 获得有效镇痛所需的后者的剂量。
[0014] 同样地，本发明的发明人已发现并证明了一些特定的〇受体配体与加巴喷丁类化 合物协同给药可协同增强0配体的镇痛作用。
[0015] 因此，本发明的一方面涉及一种协同组合物，所述协同组合物包含至少一种选自a 25亚单位钙通道配体、具有lOOOnM或更小的抑制常数(Ki)的加巴喷丁类化合物和至少一种 通式（I)的0配体。
[0017] 其中，
[0018] 心选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族的杂环 基、取代或未取代的杂环烷基、-⑶R8、-C(0)0R 8、-C(0)NR8R9、-CH = NR8、-CN、-0R8、-0C(0) Rs、-s (0) t-Rs、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9和卤素组成的组；
[0019] R2选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族的杂环 基、取代或未取代的杂环烷基、-⑶R8、-C(0)0R 8、-C(0)NR8R9、-CH = NR8、-CN、-0R8、-0C(0) Rs、-s (0) t-Rs、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9和卤素组成的组；
[0020] R3和R4独立地选自由氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代 的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的 芳族或非芳族的杂环基、取代的或未取代的杂环烷基、-⑶R8、-c(o)or 8、-c(o)nr8r9、-ch= 顺8、-^-01? 8、-0(：(0)1?8、-3(0)*-1?8、-顺81?9、-冊 8(：(0)你、-勵2、，=〇?81?9和卤素组成的组，或 R 3和R4与苯基一起形成任选取代的稠环体系；
[0021] 和R6独立地选自由氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代 的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的 芳族或非芳族的杂环基、取代的或未取代的杂环烷基、-⑶R 8、-C(0)0R8、-C(0)NR8R9、-CH= NRs、-CN、-ORs、-0C (0) Rs、-S (0) t-Rs、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9 和卤素组成的组； [0022]或和R6与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的、芳族或非芳族的杂环 基团；
[0023] n 选自 1、2、3、4、5、6、7和8;
[0024] t为0、1 或2;
[0025] Rs和R9分别独立地选自由氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、 取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳族或非芳族的杂环 基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基和卤素组成的组，
[0026] 或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
[0027] 更优选地，根据本发明的〇配体是上所定义的通式（I)的选择性〇-1拮抗剂受体配 体或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
[0028] 本发明的另一方面涉及包括至少一种如上定义的通式（1)的〇配体或其药学上可 接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和至少一种如上定义的加巴喷丁类化合物的协同组合 物，所述的协同组合物可用于药物。
[0029] 本发明的另一方面涉及包括至少一种如上定义的通式（1)的〇配体或其药学上可 接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和至少一种如上定义的加巴喷丁类化合物的协同组合 物，所述的协同组合物可用于预防和/或治疗疼痛。
[0030] 本发明的另一方面涉及一种包括至少一种如上定义的通式（1)的〇配体或其药学 上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和至少一种如上定义的加巴喷丁类化合物的协同 组合物在制备用于预防和/或治疗疼痛的药物中的应用。
[0031] 本发明的另一方面涉及一种对遭受疼痛或可能遭受疼痛的病人的治疗和/或预防 的方法，该方法包括对需要这种治疗或预防的病人施用治疗有效量的包括至少一种如上定 义的通式（1)的〇配体或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和至少一种如上定 义的加巴喷丁类化合物的协同组合物。
[0032] 本发明的另一方面涉及包括至少一种如上定义的通式（1)的〇配体或其药学上可 接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和至少一种如上定义的加巴喷丁类化合物的协同组合 物，所述的协同组合物可通过增强加巴喷丁类化合物的镇痛作用用于预防和/或治疗疼痛。
[0033] 本发明的另一方面涉及一种包括至少一种如上定义的通式（1)的〇配体或其药学 上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和至少一种如上定义的加巴喷丁类化合物的协同 组合物通过增强加巴喷丁类化合物的镇痛作用在制备用于预防和/或治疗疼痛的药物中的 应用。
[0034]本发明的另一方面涉及一种通式（1)的〇配体在增强如上定义的加巴喷丁类化合 物的镇痛作用中的应用。
[0035] 本发明的药物协同组合物可配制用于其同时、单独或顺序给药。
[0036] 这些方面及其优选的实施方式还在下文【具体实施方式】及权利要求中被再次定义。
【附图说明】
[0037] 图1:化合物63 ?此1(5、10、20、40和8011^/1^)对普瑞巴林(0.041^/1^)在大鼠术后 疼痛模型的机械性异常疼痛中的镇痛的强化作用（n = 1 0 )，* : p < 0.05 ; ns : p > 0.05Dunnett;化合物63 ? HC1+普瑞巴林vs.普瑞巴林。
[0038] 图2:化合物63 ? HC1(10、20、40和80mg/kg)对亚活性剂量的加巴喷丁（10mg/kg)在 大鼠术后疼痛模型的机械性异常疼痛中的强化作用（n = 10)，*:p<0.05;ns:p> 0.05Dunnett;化合物63 ? HC1+加巴喷丁vs?加巴喷丁。
【具体实施方式】
[0039] 活性组分的功效有时可通过加入其它（活性)成分得到改善。更罕见地，所观察到 的各成分的组合物的功效显著高于所用各成分使用量预期的功效，从而表明组合物中各组 分的活性增强。
[0040] 本发明的发明人已发现通式（1)的〇受体配体可增强加巴喷丁类化合物的镇痛作 用。
[0041] 在本发明上下文中，以下术语具有如下详述的含义。
[0042] "烷基"指的是直链或支链的且不含不饱和度的烃链基团，且其以单键与分子其它 部分连接。典型的烷基基团含有1至约12个、1至约8个、或者1至约6个碳原子，如甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基可被一个或多个取代基任选地取代，所述 的取代基如芳基、卤素、羟基、烷氧基、駿基、氛基、幾基、醜基、烧氧幾基、杂环基、氣基、硝 基、巯基、烷硫基等。如果被芳基取代，其相应为"芳烷基"自由基，如苄基或苯乙基。如果被 杂环基取代，其相应为"杂环烷基"自由基。
[0043] "烯基"指的是含有至少两个碳原子和至少一个不饱和度的直链或支链烃链基团， 且其以单键与分子其它部分连接。典型的烯基基团含有2至约12个、2个至约8个或2至约6个 碳原子。在本发明的【具体实施方式】中，烯基基团为乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、2-丙稀 基或丁烯基。
[0044] "炔基"指的是含有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃链基 团，且其以单键与分子其它部分连接。典型的炔基基团含有2至约12个、2个至约8个或2至约 6个碳原子。在本发明的【具体实施方式】中，炔基基团为乙炔基、丙炔基(如1-丙炔基、2-丙炔 基)或丁炔基(如1 _丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基）。
[0045] "环烷基"指的是饱和或部分饱和的脂环烃。典型的环烷基基团含有1至3个单环 和/或稠环和3至约18个碳原子，优选3至10个碳原子，如环丙基、环己基或金刚烷基。在本发 明的【具体实施方式】中，环烷基基团含3至约6个碳原子。
[0046] "芳基"为单环和多环自由基，包括含单芳基基团和/或稠芳基基团的多环基团。典 型的芳基基团含1至3个单环和/或稠环和6至约18个碳环原子，如苯基、萘基(如2-萘基）、茚 基、菲基或蒽基基团。
[0047] "杂环基"包括芳族和非芳族的杂环基基团。
[0048] "芳香杂环基"或"杂芳基"指的是含1至3个单环和/或稠环和3至约18个环原子的 杂芳基基团。优选含5至约10个环原子的杂芳基基团。本发明的化合物中的合适的杂芳基基 团含一个、两个或三个选自N、0或S原子的杂原子，且包括，如，包括8-香豆素的香豆素、包括 8-喹啉基的喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻 唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、恶唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲 嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋咱基、哒嗪基、三嗪基、噌啉基、苯并 咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉 基、萘啶基和呋喃并吡啶基。
[0049] "非芳族杂环基"指的是含1至3个单环和/或稠环和3至约18个环原子的杂脂环基 团。优选含5至约10个环原子的杂脂环基团。本发明的化合物中的合适的杂脂环基团含一 个、两个或三个选自N、0或S原子的杂原子，且包括，如，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、 四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻烷基（thioxany 1)、哌嗪基、氮杂 环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基、硫 杂环庚烷基、叮庚因、氧杂吖庚因（oxazepinyl)、二吖庚因、硫杂吖庚因（thiazepinyl)、1， 2，3，6_四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二恶烷 基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、吡唑烷 基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和 喹嗪基。
[0050] "烷氧基"指的是式为_0Ra的基团，其中Ra为如上定义的烷基，含有一个或多个(如 1、2、3或4)氧键，且通常含有1至约12个、1至约8个或者1至约6个碳原子，如甲氧基、乙氧基、 丙氧基等。
[0051] "芳氧基"指的是式为-〇-芳基的基团，其中芳基如前所定义的。芳氧基化合物的一 些例子为-0-苯基(即苯氧基）、-0-对甲苯基、-0-间甲苯基、-0-邻甲苯基或-0-萘基。
[0052] "胺基或氨基(amino)"指的是式为-NH2、-NHRaS-NR aRb且可被任选地季铵化的基 团。在本发明的实施方式中，RdPRb分别独立地选自氢和如上所定义的烷基。因此，胺基基团 的例子有甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、丙胺基等。
[0053] "卤素(halogen)"，"卤代(halo)"或"齒基(hal)"指的是溴代、氯代、碘代或氟代。 [0054] "稠环体系"指的是含稠环的多环体系。典型地，稠环体系含2个或3个环和/或多达 18个环原子。如上述定义，环烷基、芳基和杂环基可形成稠环体系。因此，稠环体系可以是芳 族的、部分芳族的或非芳族的，且可包含杂原子。据此定义螺环系不是稠多环的，但本发明 的稠多环体系本身可含有经由体系的单个环原子与其相连的螺环。稠环体系的例子为但不 限于:金刚烷基、萘基(如2-萘基）、茚基、菲基、蒽基、芘基、苯并咪唑、苯并噻唑等。
[0055] 除非在说明书中另有明确的说明，如果适用的话，所有基团均可被任选地取代。在 这里引用的本发明化合物中的取代基指可在一个或多个(如1、2、3或4)可用位点被一个或 多个合适的基团取代的特定部分，例如，卤素，如氟、氯、溴和碘;氰基;羟基;硝基;叠氮基； 酰基，如烷酰基，如Ch烷酰基，等；甲酰胺基;烷基，包括含有1至约12个碳原子或1至约6个 碳原子、更优选含1-3个碳原子的那些基团；烯基和炔基，包括含一个或多个(如1、2、3或4) 的不饱和键和2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的基团；含有一个或多个(如1、2、3或4) 的氧键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷氧基基团；芳氧基，如苯氧基;烷硫基，包 括含有一个或多个(如1、2、3或4)硫醚键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分;烷 基亚磺酰基，包括含有一个或多个(如1、2、3或4)亚磺酰基键和1至约12个碳原子或1至约6 个碳原子的部分;烷基磺酰基团，包括含有一个或多个(如1、2、3或4)磺酰键和1至约12个碳 原子或1至约6个碳原子的部分;胺烷基，如含有一个或多个(如1、2、3或4)N原子和1至约12 个碳原子或1至约6个碳原子的基团；具有6个或更多个碳的碳环芳基，特别是苯基或萘基和 芳烷基如苄基。
[0056] 术语"盐"须被理解为依据本发明所用的化合物的任意形式，其中所述化合物是离 子形式或者带电荷且与抗衡离子(阳离子或阴离子)耦合或在溶液中。该定义还包括季铵盐 和分子与其它分子和离子形成的复合物，特别是通过离子相互作用形成的复合物。该定义 尤其包括生理可接受的盐;该术语须理解为等同于"药理学上可接受的盐"或"药学上可接 受的盐"。
[0057] 在本发明的内容中术语"药学上可接受的盐"指当以适当的方式用于治疗、应用或 使用，尤其是用于人体和/或哺乳动物时，生理学相容的任意盐(通常是指无毒的，尤其是在 存在抗衡离子的情况下）。在本发明的语境中，这些生理上可接受的盐可以由阳离子或碱形 成，并理解为由至少一种根据本发明使用的化合物-通常是酸(去质子化的）_形成的盐，如 阴离子和至少一种生理上相容的阳离子形成的盐，所述离子优选无机离子，特别是用于人 类和/或哺乳动物时。碱金属和碱土金属及铵阳离子(NH 4+)形成的盐是特别优选的。优选的 盐是与（单)钠或（二）钠、（单)钾或（二）钾、镁或钙形成的盐。在本发明的上下文中，这些生 理学可接受的盐也可由阴离子或酸形成，并理解为至少一种根据本发明使用的化合物形成 的盐-通常为质子化的，如在氮中-如阳离子和至少一种生理学上相容的阴离子形成的盐， 特别是用于人类和/或哺乳动物时。在本发明的上下文中该定义明确包括由生理学上相容 的酸形成的盐，即特定的活性化合物与生理学相同的有机酸或无机酸形成的盐，特别是用 于人类和/或哺乳动物时。这种类型的盐的例子由以下物质形成:盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺 酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。
[0058] 根据本发明，术语"溶剂化物"应被理解为依据本发明的化合物的任意形式，其中 所述化合物通过非共价键与另一个分子(通常是极性溶剂）相连，尤其包括水合物和醇化 物，例如甲醇化物。优选的溶剂化物为水合物。
[0059] 此处所指的化合物的前药的任何化合物，也在本发明的保护范围内。术语"前药" 使用其广义含义，包括那些在体内转化成本发明的化合物的衍生物。前药的实例包括，但不 限于，此处所指的化合物如式(I)的化合物的衍生物，所述的衍生物含有可生物水解的部分 如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、 可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。优选地，具有羧基官能团的化合物的前 药为羧酸的低级烷基酯。所述的羧酸酯易通过任何存在于分子上的羧酸部分的酯化形成。 前药一般可以使用公知的方法来制备，如在"Burger's Medicinal Chemistry, Drug Discovery and Development"第7版（Donald J.Abraham编，2001，Wiley)、"Design of Prodrugs"（H?Bundgaard编，1985，Elsevier)、"A Textbook of Drug Design and Development''（P.Krogsgaard-Larsen^RH.Bundgaard||i，1991，Harwood Academic Publishers；Chapter 5：^Design and Applications of Prodrugs"，p?113-191)和 "Textbook of Drug Design and Discovery"第4版（P.Krogsgaard-Larsen等编，2010， Taylor&Francis)中描述的方法。
[0060] 此处所指任何化合物旨在代表这样的特定化合物及某些变形或某些形式。特别 地，此处所指的化合物可具有不对称中心，因此化合物以不同的对映或非对映体形式存在。 因此，此处所指的任何给定的化合物旨在代表任一消旋体、一种或多种对映体形式、一种或 多种非对映形式、及其混合物。同样地，关于双键的立体异构或几何异构也是可能的，因此 在一些情况下，分子可以(E)-异构体或(Z)-异构体(反式和顺式异构体)形式存在。如果分 子含有多个双键，每个双键将具有其各自的立体异构，所述的立体异构可能与分子中其它 双键的立体异构相同或不同。此外，本发明所涉及的化合物可存在阿托异构体。此处所指的 化合物的所有的立体异构体包括对映体、非对映体、几何异构体和阿托异构体及其混合物， 都在本发明的保护范围内。
[0061] 此外，此处所指的任何化合物可以互变异构体形式存在。具体地，术语互变异构体 是指化合物的两种或多种结构异构体中的一种，所述结构异构体平衡存在且可相互转换。 常见的互变异构对有烯胺-亚胺、酰胺-亚胺酸、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等。
[0062] 除非另有说明，本发明的化合物还意指包括同位素标记的形式，即区别仅在于存 在一种或多种富含同位素的原子的化合物。例如，除了使用氘或氚来替代至少一个氢原子、 或者使用富含 13C或14C的碳来替代至少一个碳、或者使用富含15N的氮来替代至少一个氮外 具有本结构(present structures)的化合物均包含在本发明范围内。
[0063]在本发明使用的化合物或其盐、溶剂化物，优选在药学上可接受的形式或基本上 纯品的形式。药学上可接受的形式是指，尤其是指，具有药学上可接受的纯度水平，不包括 常规的药用添加剂如稀释剂和载体，并且不包括在正常剂量水平下被认为是有毒的材料。 药物物质的纯度水平优选高于50%，更优选高于70%，最优选高于90%。在优选的实施方式 中，式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的纯度在95%以上。
[0064] 如本文所用，术语"治疗（treat)"、"治疗（treating)"和"治疗（treatment)"包括 疼痛发作后疼痛的根除、消除、逆转、缓解、修复或控制。
[0065] 如本文所用，术语"预防（prevention) "、"预防（preventing) "、"预防 (preventive)"、"预防(prevent)"和"预防(prophylaxis)"是指在疾病发作之前，通过治疗 以避免、最小化或令疾病或状况难于发作或发展的能力，在本文中指疼痛。
[0066] 因此，通过"治疗（treating)" 或"治疗（treatment)" 和/或"预防（preventing)" 或 "预防(prevention)"，作为一个整体，是指至少抑制或改善影响个体的相关症状，其中，抑 制和改善使用其广义，指至少降低参数的量级，所述参数如所治疗的病症相关的症状，如疼 痛。如此，本发明的方法还包括所述病症被完全抑制的情况，如发生的预防或阻止，如终止， 从而使主体不再遭受所述病症。因此，本发明的方法包括预防和处理疼痛，特别是周围神经 性疼痛、中枢神经性疼痛、异常性疼痛、灼性神经痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经 痛、神经炎和神经病变。
[0067] 如本文所用，术语"增强加巴喷丁类化合物的止痛作用"是指由〇配体产生的对所 述加巴喷丁类化合物的镇痛作用的效果的提高。在本发明的一个实施例中，所述的强化作 用导致加巴喷丁类化合物的镇痛作用与其单独给药相比提高1.2、1.5、2、3、4或更多倍。检 测可按照现有技术中任何已知方法进行。
[0068] 如本文所用，术语"增强〇配体的止痛作用"是指由加巴喷丁类化合物产生的对所 述〇配体的镇痛作用的效果的提高。在本发明的一个实施例中，所述的强化作用导致〇配体 的镇痛作用与其单独给药相比提高1.2、1.5、2、3、4或更多倍。检测可按照现有技术中任何 已知方法进行。
[0069]如上所述，通式（1)的〇配体可令人惊讶地增强加巴喷丁类化合物的镇痛作用，从 而减少后者为获得有效镇痛所需的剂量。在优选的变体中，本发明的协同组合包括至少一 种加巴喷丁类化合物和至少一种通式（I)的0配体，所述加巴喷丁类化合物以亚活性剂量或 非有效量（即，以单独使用时不能有效地(active)或有效地(effective)提供所需效果的剂 量或量)存在于组合物中。
[0070] "协同"可定义为在一个系统中的多个元件的相互作用以产生不同于或大于它们 各自效果的总和的效果。因此，本发明的组合物是协同的。
[0071 ]在一个优选的实施例中，通式（I)的化合物中心选自H、-CORs和取代或未取代的烷 基。更优选地，R:选自H、甲基和乙酰基。在更优选的实施方式中，办为11。
[0072] 在另一个优选的实施例中，通式（I)的化合物中R2代表H或取代或未取代的烷基， 更优选为甲基。
[0073] 在本发明的一个【具体实施方式】中，式（I)的化合物中R3和R4位于苯基的间位和对 位，且优选地，它们分别独立地选自卤素和取代或未取代的烷基。
[0074] 在本发明的一个特别优选的实施例中，式（I)的化合物中，R3和R4与苯基一起形成 任选取代的稠环体系。更优选地，所述稠环体系选自取代或未取代的稠芳基、取代或未取代 的芳族或部分芳族的稠杂环基。所述稠环体系优选含有双环和/或9至约18个环原子，更优 选为9或10个环原子。甚至更优选地，所述稠环体系为取代或未取代的萘基，特别是取代或 未取代的2-萘环体系。
[0075]在式(I)的化合物中，n选自2、3或4的实施例在本发明中优选的，更优选地，n为2。 [0076]在另一个实施例中，优选地，式（I)的化合物中，R#PR6各自独立地选自&-6的烷基、 或与其相连的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基，特别是选自吗啉基、哌啶基和吡咯 烷基的基团。更优选地，R5和R6-起形成吗啉-4-基基团。
[0077] 在另外的优选实施例中，上述不同取代基的优选方案被组合。本发明还涉及上述 式(I)中优选的取代的组合。
[0078] 在本发明的优选的变形中，通式(1)的〇配体选自：
[0079] [ 1 ]4-{2_( 1_(3，4-二氯苯基)_5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基}吗啉，
[0080] [2]2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺，
[0081] 二氯苯基)-5_甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0082] 二氯苯基)-5_甲基-3-[3-(吡咯烷―丨-基)丙氧基]- 1H-吡唑，
[0083] [5]1-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0084] [6] 1-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-lH-咪唑，
[0085] [7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基_111-吡唑-3-基氧基）乙基]哌啶-4-基}- 3H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
[0086] [8] 1-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4_甲基哌嗪，
[0087] [9]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基_111-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪甲酸乙酯 (carboxylate)，
[0088] [10]1-(4-(2-(1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基）哌嗪-1-基） 乙酮，
[0089] [11]4-{2-[1-(4_甲氧基苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[0090] [12]1-(4_甲氧基苯基)-5_甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0091] [13]1-(4_甲氧基苯基)-5_甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0092] [14]1-[2-(1-(4_甲氧基苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基]哌啶，
[0093] [15]1-{2-[1-(4_甲氧基苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-lH-咪唑，
[0094] [ 16]4-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[0095] [^-(3,4-二氯苯基)-5_苯基-3-[2_(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0096] [18]1-(3,4_二氯苯基)-5_苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0097] [ 19] 1-{2_[ 1_(3，4-二氯苯基)_5_苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0098] [20]1-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-lH-咪唑，
[0099] [21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-111-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2,3,4-四氢 异喹啉，
[0100] [22]4-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，
[0101] [23]1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
[0102] [24]1-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[0103] [25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4_甲基哌嗪， [0104] [26]1-{4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-lH-咪唑，
[0105] [27]4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基丁基-1-胺， [0106] [28]1-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4_苯基哌啶， [0107] [29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-111-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氢-111- 吲哚-4(5H)_酮，
[0108] [30]2-{4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1，2,3,4_ 四氢 异喹啉，
[0109] [31 ]4-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[0110] [32]2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺，
[0111] [33]1-(3,4_二氯苯基)-5_异丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0112] [34]1-(3,4_二氯苯基)-5_异丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0113] [35]1-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5_异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0114] [36]2-{2-[1-(3,4_ 二氯苯基)-5_ 异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2,3,4_ 四 氢异喹啉，
[0115] [37]4-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[0116] [38]2-[1-(3,4_二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]N，N-二乙基乙胺，
[0117] [39]1-(3,4_二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0118] [40]1-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0119] [41]1-(3,4_二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0120] [42] 1-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪，
[0121] [43] 1-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺，
[0122] [44]4-{2-[ 1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[0123] [46]2-[1-(3,4_ 二氯苯基)-4,5_ 二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺，
[0124] [47] 1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0125] [48]1-(3,4_二氯苯基)-4,5_二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[0126] [49] 1-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[0127] [50]4-{4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-lH_ 吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，
[0128] [51](25,61〇-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-111-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基 吗啉，
[0129] [52]1-{4-[1-(3,4_ 二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[0130] [53]1-(3,4_ 二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
[0131] 二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N， N-二乙基丁基-丨-胺，
[0132] [56]N-苄基-4-[卜。，4-二氯苯基)- 1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁基-丨-胺，
[0133] 二氯苯基）-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧基乙基）-N-甲基丁 基 _1_胺，
[0134] [58]4-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉，
[0135] [59] 1-[ 1-(3，4-二氯苯基)-5_甲基-3-(2-吗啉代乙氧基)-lH-吡唑-4-基]乙酮，
[0136] 二氯苯基）-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑-4- 基}乙酮，
[0137] [61]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基）乙氧基]_111-吡唑-4-基} 乙酮，
[0138] [62]1-{1-(3,4_二氯苯基)-3-[2-(二乙氨基）乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙 酮，
[0139] [63]4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[0140] [64]N，N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙胺，
[0141] 甲基-1-(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，和
[0142] [66]5-甲基-丨-(萘-2-基)-3-[2_(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑，
[0143] 或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或前药。
[0144] 在本发明的一个优选的变形中，通式（1)的〇配体为4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)_ 1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其盐。
[0145] 优选地，使用的通式（I)的化合物为4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-lH_吡唑-3-基氧 基]乙基}吗啉盐酸盐。
[0146] 这些特定的化合物在本发明的实施例中定名为化合物63和化合物63 ? HC1。
[0147] 通式（I)的化合物及其盐或溶剂化物可采用申请W02006/021462中公开的方法制 备。
[0148] "加巴喷丁类化合物(Gabapentinoid)"指的是一类化合物中的任何一种，所述化 合物：（i)是a2S亚单位钙通道配体；（i i)具有l〇〇〇nM或更小，期望小于100nM的抑制常数 (Ki)。术语"加巴喷丁类化合物"还指结合位点与加巴喷丁相同、或作用与加巴喷丁或普瑞 巴林相像的化合物。
[0149] 在一个实施例中，加巴喷丁类化合物是源于或基于y-氨基丁酸(GABA)的化合物， 也称为GABA类似物。这些化合物容易获得或易用已知方法合成。J.S. Bryans等， Biorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2329-2334；J.S.Bryans,D.J.ffustrow,Med.Res.Rev.1999, 19,149-177;J.S.Bryans等，J.Org.Chem.1998，41，1838-1845;US 4024175、W0 92/09560、 W0 93/23383、W0 99/61424、W0 99/31057、W0 99/31074、W0 99/31075、W0 99/21824、W0 00/73259、W0 00/73300、W0 00/73296、W0 00/31020、US 6,166,072和TO 02/085839描述了 优选的加巴喷丁类似物及它们各自的合成方法。
[0150] 本申请中使用的术语"类似物"在此定义为指一种化合物的衍生物，该衍生物具有 相对于所述化合物相似的生化活性。术语"衍生物"优选包括结构上源于给定化合物的实 体，即一个化合物经历如取代或添加另外的化学基团的化学衍生来改变(用于药物用途)其 任何的理化性质，如溶解度和生物利用度。衍生物包括所谓的前药。
[0151]在本发明的一个【具体实施方式】中，加巴喷丁类化合物选自由加巴喷丁、普瑞巴林、 Atagabalin、Imagabalin、DS_5565(第一三共株式会社（Daiichi Sankyo))和加巴喷丁恩那 卡比(Gabapent in enacarb i 1)或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物组成的组。 [0152]在本发明的一个优选实施例中，加巴喷丁类化合物选自由加巴喷丁和普瑞巴林或 其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物组成的组。
[0153] -个优选的实施例涉及本发明的一种包含4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-lH_吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和加巴喷丁或其药 学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物的协同组合物。
[0154] -个更优选的实施例涉及本发明的一种包含4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-lH_吡 唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐和加巴喷丁的协同组合物。
[0155] -个优选的实施例涉及本发明的一种包含4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-lH_吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和普瑞巴林或其药 学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物的协同组合物。
[0156] -个更优选的实施例涉及本发明的一种包含4-{2_[5_甲基_1-(萘-2-基)-lH_吡 唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐和普瑞巴林的协同组合物。
[0157] 本发明还涉及包含至少一种如上所定义的通式（1)的〇配体或其药学上可接受的 盐、异构体、前药或溶剂化物和至少一种加巴喷丁类化合物共同或单独与至少一种药学上 可接受的赋形剂结合的药物和药物组合物。
[0158] 术语"赋形剂"指的是药物化合物中除了活性成分以外的组分(来自欧洲药品管理 局(European Medicines Agency)-EMA的定义）。其优选包括"载体、佐剂和/或媒介物"。载 体是其中可纳入物质来改善药物的输送和效力的形式。药物载体用于药物输送体系，如控 释技术，以延长药物在体内的作用，降低药物代谢，并减少药物毒性。载体也可用于提高输 送药物至作用革点的效力的设计中（美国国家医学图书馆（U.S.National Library of Medicine)，国立卫生研究院(National Institutes of Health))。佐剂是添加到药物产品 制剂中并以可预测的方式影响活性成分的作用的物质。媒介物为赋形剂或物质，优选不具 有治疗作用的赋形剂或物质，被用作媒介来为药物的给药提供主体(Stedman's Medical Spellchecker，?2006Lippincott Williams&Wilkins)。这样的药物载体、佐剂或媒介物可 以是:无菌液体，如水和油，包括源自石油、动物、植物或合成的油，如花生油、大豆油、矿物 油、芝麻油等；赋形剂；分散剂；润湿剂或稀释剂。合适的药物载体如E .W . Mart in在 "Remington's Pharmaceutical Sciences"中所描述。这些赋形剂及其用量的选择将取决 于药物组合物的应用的形式。
[0159] 根据本发明的药物组合物可以适于任何形式给药，可以是口服或肠道外给药，如 经肺、鼻、直肠和/或静脉注射给药。因此，根据本发明的制剂可适用于局部或全身给药，特 另IJ是用于皮肤、皮下、肌肉、关节内、腹膜内、肺部、□腔、舌下、鼻、经皮穿刺、阴道、口服的或 肠道外给药。直肠应用的优选形式是用栓剂。
[0160]用于□服应用的合适的制剂为片剂、丸剂、阻嚼胶姆剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂或糖 浆剂。用于肠道外应用的合适的制剂为溶液、悬浮液、可复水的干剂或喷雾剂。
[0161] 本发明的协同组合物可配制成溶解形式的沉积物或贴剂用于经皮给药。皮肤应用 包括软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、悬浮液或乳液。
[0162] 本发明的协同组合物可与至少一种药学上可接受的赋形剂配制成同时、单独或者 按顺序给药的形式。这表明通式（1)的〇配体和加巴喷丁类化合物的协同组合物可按如下方 式给药：
[0163] a)作为组合物，用作同一药物制剂的一部分，两者经常同时给药。
[0164] b)作为两个单元的组合，每个单元可以同时、按顺序或单独给药。在一个具体实施 方式中，通式(I)的〇配体独立于加巴喷丁类化合物（即在两个单元)给药，但二者同时给药。 在另一【具体实施方式】中，通式(I)的〇配体先给药，然后加巴喷丁类化合物单独或顺序给药。 在另一【具体实施方式】中，加巴喷丁类化合物先给药，然后如定义的，通式（I)的0配体单独或 顺序给药。
[0165] 在本发明的【具体实施方式】中，疼痛选自外周和中枢神经性疼痛、异常性疼痛、灼性 神经痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经痛、神经炎或神经病。更优选地，所述疼痛为外 周神经性疼痛、痛觉过敏或异常性疼痛。
[0166] "神经性疼痛"被IASP定义为"在神经系统中由原发性病灶或功能紊乱引发或导致 的疼痛"（IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(1994)，210)。出于 本发明的目的，该术语被视为与"神经源性疼痛"同义，后者由IASP定义为"在外周或中枢神 经系统中由原发性病灶、功能紊乱或短暂紊乱所引发或导致的疼痛"。
[0167] 根据IASP "外周神经性疼痛"被定义为"在外周神经系统中由原发性病灶或功能紊 乱引发或导致的疼痛"，"外周神经源性疼痛"被定义为"在外周神经系统中由原发性病灶、 功能紊乱或短暂紊乱所引发或导致的疼痛"（IASP，Classification of chronic pain，第 二版，IASP Press(1994)，213)〇
[0168] 根据IASP "异常性疼痛"被定义为"由非正常引发疼痛的刺激而导致的疼痛" (IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(1994)，210)〇
[0169] 根据IASP "灼性神经痛"被定义为"在创伤性神经病变之后的持续性的烧灼痛、异 常性疼痛和痛觉过敏的综合征，通常伴随有血管收缩和泌汗功能紊乱以及后来的营养变 化"（IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(1994)，210)〇
[0170] 根据IASP "痛觉过敏"被定义为"对于正常疼痛刺激增强的响应"（IASP， Classification of chronic pain，第二版，IASP Press( 1994)，211) 〇
[0171]根据IASP "感觉过敏"被定义为"对刺激的敏感性增强，不包括感觉"（IASP， Classification of chronic pain，第二版，IASP Press( 1994)，211) 〇 [0172]根据IASP "痛觉过度"被定义为"以对刺激、尤其是反复性刺激的非正常疼痛反应 及提高的阈值为特点的疼痛综合征"（IASP，Classification of chronic pain，第二版， IASP Press(1994),212)〇
[0173] IASP总结了 "异常性疼痛"、"痛觉过敏"和"痛觉过度"的区别如下表（IASP， Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(1994)，212):
[0175] 根据IASP"神经痛"被定义为"分布在神经中的疼痛"（IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(1994)，212)〇
[0176] 根据IASP"神经炎"被定义为"神经的炎症"（IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(1994)，212)〇
[0177] 根据IASP "神经病/神经炎"被定义为"神经的功能或病理变化的干扰:在一条神经 中为单一神经病变，在多条神经中为多发性神经病变，如果为分散且双向的，为多发性神经 病变"（IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(1994)，212)〇
[0178]本发明的另一方面是一种对遭受疼痛或可能遭受疼痛的病人的治疗和/或预防的 方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的病人施用治疗有效量的包括至少一种如上定义 的通式（I)的〇配体或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和至少一种加巴喷丁 类化合物的协同组合物。
[0179]药物或药理活性试剂的"有效"量或"治疗有效量"是指药物或试剂的无毒但足以 提供预期效果的量。本发明的联合治疗中，组合物中的一种组分（即通式(I)的〇配体或加巴 喷丁类化合物）的"有效量"是指化合物与组合物中的另一组分（即加巴喷丁类化合物或通 式(I)的0配体)联合可有效地提供预期效果的量。"有效"的量随个体不同而变化，其取决于 年龄、个人的一般条件、具体的活性试剂等情况。因此，不可能总是可指出确切的"有效量"。 然而，本领域技术人员可采用常规试验手段来确定任何个体病例的合适的"有效"量。
[0180] 根据本发明，加巴喷丁类化合物与通式（1)的〇配体组合时可减少其剂量，并因此 使用减少的剂量可获得相同的镇痛作用，并因此减弱其不良反应。
[0181] 例如，必须对病人施用的剂量方案取决于病人的体重、应用类型、病情和疾病的严 重程度。优选的剂量方案包括给药〇. 5-100mg/kg范围内的通式（I)的〇配体和0.15-100mg/ kg范围内的加巴喷丁类化合物。给药可以一次或分多次进行。
[0182] 在已经使用通用术语描述本发明的情况下，通过参考下文的实施例将更容易理解 本发明，本实施例用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明的限制。
[0183] 实施例
[0184] 实施例丨.合成4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉(化合 物63)及其盐酸盐
[0186] 化合物63可以按照之前的申请W02006/021462中公开的方法进行制备。其盐酸盐 可根据以下步骤制得：
[0187] 将化合物63(6.39g)溶于盐酸饱和的乙醇中，然后搅拌数分钟得到混合物，并蒸发 干燥。残分用异丙醇结晶。第一次结晶的母液通过浓缩进行第二次结晶。两次结晶共得相应 的盐酸盐(m.p.=197-199°C)5.24g(63%)。
[0188] 1H-NMR(DMS0-d6)8ppm:10,85(bs,lH),7,95(m,4H),7,7(dd ,J = 2,2,8,8Hz,lH),7, 55(m,2H),5,9(s,lH),4,55(m,2H),3,95(m,2H),3,75(m,2H),3,55-3,4(m,4H),3,2(m,2H), 2,35(s,3H)〇
[0189] HPLC 纯度：99.8%。
[0190] 实施例2:治疗术后疼痛的镇痛作用评估
[0191] 2.1总实验计划
[0192] 利用3%兽医用异氟醚、Ohmeda蒸发器和麻醉室进行大鼠的麻醉诱导。在外科手术 过程中通过软管将异氟醚蒸汽通入动物鼻子来保持麻醉。一旦大鼠被麻醉，以俯卧位将大 鼠放平，并用酒精清洗其右后爪。
[0193] 然后，用解剖刀在大鼠后爪上切割约10mm的皮肤切口，从距后跟约5mm处开始并向 脚趾延伸。定位筋膜并用弯剪提高筋膜，形成约5mm的纵向切口，从而肌起端和插入物保持 完整。使用缝合针和丝线(3.0)缝合爪子的皮肤并用聚维酮(povidone)清理伤口。
[0194] 产品给药30分钟后和通常足底切口 4小时后进行评估。通过评估机械性异常疼痛 进行分析。使用von Frey细丝测试:将动物置于高架表面上的甲基丙烯酸酯圆筒中，该高架 的金属网地板上打孔以便于使用上述细丝。在圆筒中经过约30分钟的适应期后，从最小的 力的细丝(0.4g)开始直到15g的细丝刺激大鼠两个后爪(受伤和未受伤的爪，后者作为对 照）。动物对疼痛的反应由其因细丝引起的疼痛刺激而缩爪表示。
[0195] 2.2化合物63 ? HC1和普瑞巴林的组合物
[0196] 以不同的剂量（5、10、20、40和8011^/1^)的化合物63*狀1和保持恒定剂量 (0.0411^/1^)的普瑞巴林检测普瑞巴林和化合物63*11(：1的组合使用的功效。手术后3.5小 时后进行给药。根据上面的机械性异常性疼痛的实验计划对受治疗者进行测试(图1)。
[0197] 2.3化合物63 ? HC1和加巴喷丁的组合物
[0198] 以不同的剂量（10、20、40和80mg/kg)的化合物63 ? HC1和保持恒定剂量（10mg/kg) 的加巴喷丁检测加巴喷丁和化合物63 ? HC1的组合使用的功效。手术后3.5小时后进行给 药。根据上面的机械性异常性疼痛的实验计划对受治疗者进行测试(图2)。
[0199] 结论:
[0200] 如图1所示，化合物63 ? HC1产生剂量依赖性效果，且最大效果为43%。该图还显示 出亚活性剂量(〇.〇4mg/kg)的普瑞巴林产生了非显著性效果。最后，可以看出普瑞巴林（以 亚活性剂量)和化合物63 ? HC1的组合物产生剂量依赖性效果，其ED50 = 7.3mg/kg。因此，化 合物63 ? HC1和普瑞巴林可协同作用，在术后疼痛的治疗中产生镇痛作用。
[0201]如图2所示，化合物63 ? HC1产生剂量依赖性效果，其ED50 = 40mg/kg。加巴喷丁在 10mg/kg(0±2%)的剂量下产生非显著性效果。加巴喷丁+化合物63 ? HC1的组合物产生了 比化合物63 ? HC1单独使用(ED50 = 30mg/kg)具有更高效力的剂量依赖性效果。
[0202] 参考文献：
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【主权项】
1. 一种协同组合物，所述协同组合物包含至少一种选自α2δ亚单位钙通道配体、具有 ΙΟΟΟηΜ或更小的抑制常数(Ki)的加巴喷丁类化合物和至少一种通式(I)的σ配体 其中，Ri选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族的杂环基、取代或 未取代的杂环烷基、-C0R8、-C(0)0R8、-C(0)NR 8R9、-CH = NR8、-CN、-0R8、-0C(0)R8、-S(0)t-Rs、_NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9和卤素组成的组； R2选自由氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族的杂环基、取代或 未取代的杂环烷基、-C0R8、-C(0)0R8、-C(0)NR 8R9、-CH = NR8、-CN、-0R8、-0C(0)R8、-S(0)t-Rs、_NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9和卤素组成的组； R3和R4独立地选自由氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或 未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳族 或非芳族的杂环基、取代的或未取代的杂环烷基、-(1? 8、-(：(0)01?8、-(：(0)冊81?9、-〇1=冊 8、-CN、-0R8、-0C (0) R8、-S (0) t-R8、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N = CR8R9 和卤素组成的组，或R3和 R4与苯基一起形成任选取代的稠环体系； R5和R6独立地选自由氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或 未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的芳族 或非芳族的杂环基、取代的或未取代的杂环烷基、-(1? 8、-(：(0)01?8、-(：(0)冊81?9、-〇1=冊 8、-CN、-0R8、-0C (0) R8、-S (0) t-R8、-NR8R9、-NRsC (0) R9、-N〇2、-N=CR8R9和卤素组成的组； 或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的、芳族或非芳族的杂环基团； η 选自 1、2、3、4、5、6、7和8; t为0、1或2; Rs和R9分别独立地选自由氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代 的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳族或非芳族的杂环基、取 代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基和卤素组成的组， 或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。2. 如权利要求1所述的协同组合物，其中R!选自H、-C0R8和取代或未取代的烷基。3. 如权利要求1或2所述的协同组合物，其中R2为Η或取代或未取代的烷基。4. 如权利要求1-3任一项所述的协同组合物，其中R3和R4与苯基一起形成萘环体系。5. 如权利要求1-4任一项所述的协同组合物，其中η选自2、3和4。6. 如权利要求1-5任一项所述的协同组合物，其中RdPR6-起形成吗啉-4-基基团。7. 如权利要求1所述的协同组合物，其中通式(I)的〇配体选自： [1 ]4-{2-( 1-(3，4_二氯苯基)-5-甲基-1Η-吡唑-3-基氧基）乙基}吗啉， [2] 2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]4，1二乙基乙胺， [3] 1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑， [4] 1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [5] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [6] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}-1!1-咪唑， [7] 3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基）乙基]哌啶-4-基}-3!1-咪唑并[4,5-b]吡啶， [8] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪， [9] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪甲酸乙酯， [10] 1-(4-(2-(1-(3，4_二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基）哌嗪-1-基）乙 酮， [11 ]4-{2-[ 1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉， [12] 1-(4_甲氧基苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑， [13] 1-(4_甲氧基苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑， [14] 1-[2-(1-(4_甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基）乙基]哌啶， [15] 1-{2-[1-(4_甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1Η-咪唑， [16 ]4_ {2-[ 1-( 3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉， [17] 1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑， [18] 1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [19 ] 1- {2-[ 1-( 3，4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [20] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}-1!1-咪唑， [21] 2-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2,3,4_四氢异喹 啉， [22] 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉， [23] 1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1!1-吡唑， [24] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶， [25] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪， [26] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-1!1-咪唑， [27] 4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]，，1二乙基丁基-1-胺， [28] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶， [29] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基）-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氢-1!1-吲 哚-4(5H)_酮， [30] 2-{4-[1-(3,4_二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1，2,3,4_四氢异喹 啉， [31] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉， [32] 2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N，N-二乙基乙胺， [33] 1_(3，4_二氣苯基)_5_异丙基_3-[2_(吡略烧-1-基）乙氧基]-1H-吡挫， [34] 1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [35] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [36] 2-{2-[1-(3,4_二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1，2,3,4_四氢异 喹啉， [37] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉， [38] 2_[ 1_(3，4_二氣苯基)_1H_吡唑_3_基氧基]N，N_二乙基乙胺， [39] 1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑， [40] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [41] 1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [42] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪， [43] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺， [44] 4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉， [46] 2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]，，1二乙基乙胺， [47] 1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑， [48] 1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1!1-吡唑， [49] 1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1!1-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [50] 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉， [51] (23,61〇-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基吗啉， [52] 1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶， [53] 1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1!1-吡唑， [55] 4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]4，1二乙基丁基-1-胺， [56] N-苄基-4-[l-(3,4-二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁基-1-胺， [57] 4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]4-(2-甲氧基乙基)-1甲基丁基-1-胺， [58] 4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1!1-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉， [59] 1-[ 1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-吗啉代乙氧基)-1Η-吡唑-4-基]乙酮，[60] 1-{1-(3,4_二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮， [61] 1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基）乙氧基]-1!1-吡唑-4-基}乙酮， [62] 1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙氨基）乙氧基]-5-甲基-1!1-吡唑-4-基}乙酮， [63] 4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉， [64] N，N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙胺， [65] 1-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，和 [66] 5_甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-1H-吡唑， 或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。8.如权利要求7所述的协同组合物，其中所述的组合物包含4-{2-[5_甲基-1-(萘-2- 基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。9. 如前述权利要求任一项所述的协同组合物，其中所述的组合物包含4-{2-[5_甲基_ 1_(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。10. 如前述权利要求任一项所述的协同组合物，其中加巴喷丁类化合物选自由加巴喷 丁、普瑞巴林、Atagabalin、Imagabalin、DS_5565和加巴喷丁恩那卡比或其药学上可接受的 盐、异构体、前药或溶剂化物组成的组。11. 如前述权利要求任一项所述的协同组合物，其中所述的组合物包含4-{2-[5-甲基_ 1_(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐和普瑞巴林。12. 如前述权利要求任一项所述的协同组合物，其中所述的组合物包含4-{2-[5-甲基_ 1_(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐和加巴喷丁。13. 如前述权利要求任一项所述的协同组合物，所述组合物用于药物。14. 如前述权利要求任一项所述的协同组合物，所述组合物用于预防和/或治疗疼痛。15. 如前述权利要求任一项所述的协同组合物，所述组合物通过增强加巴喷丁类化合 物的镇痛作用用于预防和/或治疗疼痛。16. 如前述权利要求任一项所述的协同组合物，所述组合物用于预防和/或治疗疼痛， 其中所述疼痛为神经性疼痛。
【文档编号】A61K31/415GK105873580SQ201480072218
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年12月16日
【发明人】丹尼尔·赞马尼罗-卡斯坦尼杜, 恩里克·波蒂略-萨利多
【申请人】埃斯蒂维实验室股份有限公司