包含药理学活性成分的口腔崩解多孔膜及其制备方法
【专利摘要】公开了一种口腔崩解多孔膜及其制备方法，其中所述口腔崩解多孔膜包含发泡剂、泡沫稳定剂、增塑剂和药理学活性成分。此口腔崩解多孔膜拥有适合于膜的特性并且其中还具有微孔，因此显著地提高了药物溶出度，并且可以容易地通过简单的制备方法低成本地制备，由此表现出优异的加工性。
【专利说明】
包含药理学活性成分的口腔崩解多孔膜及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及口腔崩解多孔膜，其包含发泡剂、泡沫稳定剂、增塑剂和药理学活性成 分，并且涉及制备所述口腔崩解多孔膜的方法。
【背景技术】
[0002] 口服剂型可以包括多种多样的口腔崩解制剂，诸如片剂、咀嚼片、舌下片、胶囊、液 体剂等。在它们中，典型的片剂或胶囊是有问题的，因为它们不容易施用于服用药物困难的 患者，并且液体剂受累于低稳定性和不准确的给药剂量。因此，对可以容易地服用的新型制 剂的需求增加。
[0003] 最近，通过多种研究已经出现具有新型药物递送系统的剂型。关于此，例子是口腔 崩解片剂(0DT)，其中固体被开发成口腔崩解形式。然而，口服崩解片剂是有问题的，因为并 不是所有的药物在短时间内都能均匀地崩解，常常需要再次服用水。
[0004] 为了解决上述问题，新提出的剂型是目前经常提到的口腔崩解膜制剂。这样的口 腔崩解膜制剂提供了一些优势，不像常规的固体、液体和口腔崩解片剂。由于口腔崩解膜制 剂可以在不用水的情况下服用，因此其对于儿童、残疾人、卧床不起的患者和忙碌的现代 人，以及服用片剂或胶囊困难的老年人是非常有用的，并且其药物崩解被评价为比任何其 他剂型更先进。特别是在药物被吸收到口腔粘膜中的情况下，可以避免肝脏的首过效应，并 且因此，口腔崩解膜是有利的，因为其可以应用于经由消化道吸收的药物中被肝脏大量代 谢的药物。因此，已经进行了大量尝试从而为膜的特性和患者依从性而制备各种技术的口 腔崩解膜制剂。尽管具有上述优势，但这样的膜具有缺陷，诸如与典型的片剂或口腔崩解片 剂相比药物的低的初始溶出和低的溶出度，并且因此难以开发具有生物等效性的通用名药 和逐步改性的药物。
[0005] 对于口腔崩解膜，成膜剂可以包括聚合物，诸如羟丙基甲基纤维素(下文称HPMC)、 普鲁蓝、聚乙酸乙烯酯（下文称PVA)、聚环氧乙烷(下文称PE0)、明胶、藻酸等，它们可以表现 出良好的成膜能力并且主要以基于口腔崩解膜的总固体含量的10至90重量％的量使用。当 添加的聚合物的量增加时，药物崩解速率或溶出度减小。此外，在药物活性成分难溶于水的 情况下，溶出度的大幅度减小被认为是开发制剂的一大障碍。
[0006] 增加难溶于水的药物的溶解度的常规方法已知包括化学改性和物理改性。化学改 性的典型方法可以包括添加盐和水性前药方式，物理改性的典型方法可以包括粒度改变、 晶型改变、晶体多晶型物的形成、使用表面活性剂或环糊精形成复合材料，以及使用分散剂 分散药物。化学改性法难以根据药物活性成分的类型来应用，并且因此难以推广，并且活性 成分的固有苦味可能随着溶解度的增加而更明显。物理方法可以容易地应用于片剂或胶 囊，但在实践中难以应用于膜制剂，因为在制备过程期间要制备悬液或溶液，然后干燥。特 别地，经常采用的固体分散法难以用来制备膜，因此对膜制剂的生产施加了许多限制。此 外，美国专利申请号2012/0149713公开了使用增溶剂来增加阿立哌唑口腔崩解膜的溶出 度，但这种方法一般不能适用于增加口腔崩解膜的溶出度，因为该方法使用特定的晶型。
[0007] 在口腔崩解膜的典型形成中，口腔崩解多孔膜被构造成使得薄膜组织被赋予多孔 性，由此膜的物理性能劣化并且膜的强度大幅度降低。考虑到产品的质量，使用无孔膜。具 体地，为了使膜溶液消泡，使膜溶液长时间静置，或以非常低的rpm搅拌膜溶液，后者可以公 开在美国专利号7，425,292以及韩国专利号10-1303479和10-1188594中，所述专利是关于 制备口腔崩解膜的方法，所述方法包括消泡步骤。
[0008] 关于具有孔的口腔膜的制备已经进行了一些研究，诸如韩国专利申请公开号10-2013-0003511和韩国专利号10-0937625。然而，韩国专利申请公开号10-2013-0003511是有 问题的，因为在膜溶液本身中不形成孔，而是制造具有微孔的快速崩解模板，并且药物被单 独地涂覆在其上并干燥，得到含有药物活性成分的快速口腔崩解膜，不理想的是导致非常 低的工业实用性。
[0009] 此外，韩国专利号10-0937625公开了可溶性网状多孔膜及其制备方法，其中具有 纤维层网状结构的可溶性网状多孔膜通过旋涂用于形成纤维的聚合物而获得，这不合乎需 要地使制备过程复杂化。
[0010] 对于目前正备受关注的口腔崩解膜，还未知这样的膜制剂及其制备方法，其中通 过简单的方法稳定地形成膜制剂以及难溶于水的药物的溶出度可以被大幅度提高，并且仍 然需要导致其的研究。
【发明内容】
[0011] 技术问题
[0012] 以本发明为终点，由本发明的发明人进行的对通过简单的制备工艺提高口腔崩解 膜的药物溶出度的充分研究得到了以下的发现：当适当使用发泡剂、泡沫稳定剂和增塑剂 时，得到的口腔崩解多孔膜可以显著地增加药物溶出度同时避免可能在多孔膜中出现的脆 性。
[0013] 因此，本发明的目的是提供包含发泡剂、泡沫稳定剂、增塑剂和药理学活性成分的 口腔崩解多孔膜及其制备方法。
[0014] 技术方案
[0015] 为了实现上述目的，本发明提供了包含发泡剂、泡沫稳定剂、增塑剂和药理学活性 成分的口腔崩解多孔膜。
[0016] 另外，本发明提供了制备口腔崩解多孔膜的方法，包括：（a)将发泡剂、增塑剂和赋 形剂溶解在溶剂中以制备发泡溶液；（b)使用均化器以4，OOOrpm至15，OOOrpm将所述溶液均 化以制备均质溶液；（c)向所述均质溶液添加泡沫稳定剂并使用搅拌器以500rpm至1， 500rpm搅拌所述均质溶液以制备泡沫稳定化的膜溶液;和(d)干燥所述膜溶液以使膜成型， 并且本发明还提供通过上述方法制备的口腔崩解多孔膜。
[0017]有利效果
[0018] 根据本发明，所述口腔崩解多孔膜具有适合于膜的特性，并且其中还具有微孔，因 此显著地提高了药物溶出度。此外，所述口腔崩解多孔膜可以容易地通过简单的制备工艺 以低成本制备，由此表现出杰出的加工性。
[0019] 附图描述
[0020] 图1图示了以1200x放大倍数对比较例3的膜的横截面、厚度和表面进行显微镜观 察的结果；
[0021] 图2图示了以1200x放大倍数对实施例1的膜的横截面、厚度和表面进行显微镜观 察的结果;和
[0022] 图3图示了比较例3和实施例1的膜的阿立哌唑溶出度的测量结果，以及它们与对 照的比较结果(A:实施例1，B:比较例3，R:对照，0DF: 口腔崩解膜）。
【具体实施方式】
[0023]本发明提供了包含发泡剂、泡沫稳定剂、增塑剂和药理学活性成分的口腔崩解多 孔膜。
[0024]根据本发明的口腔崩解多孔膜具有适合于膜的特性并且其中还具有微孔，因此显 著地提高了药物溶出度，并且可以容易地通过简单的制备工艺以低成本制备，由此表现出 优异的加工性。
[0025]在本发明中，崩解多孔膜是指其中具有微孔的崩解膜。
[0026] 发泡剂可以选自由以下各项组成的组中的至少一种：表面活性剂、基于动物的发 泡剂(酪蛋白、明胶等）、聚合物发泡剂(基于纤维素的聚合物、基于聚丙烯酸酯的聚合物等） 和基于矿物的发泡剂(基于十二烷基苯的化合物或铝粉）。优选地发泡剂是表面活性剂。添 加表面活性剂在膜溶液的制备中促进微泡沫的生成。
[0027] 表面活性剂可以选自由以下各项组成的组中的至少一种：非离子表面活性剂、阳 离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性表面活性剂，并且可以选自由以下各项组成的 组中的至少一种:甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、酶处理的卵磷脂、聚山梨醇酯、脱 水山梨醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯。
[0028] 在根据本发明的口腔崩解多孔膜中，可以含有基于口腔崩解多孔膜的总重量的 0.1重量％-1〇重量％和优选地0.5重量％-10重量％的量的发泡剂。如果发泡剂的量超过基 于口腔崩解多孔膜的总重量的10重量％，则生成的泡沫的量增加但过多的发泡可能不利于 膜的形成和形成的膜的性质。另一方面，如果发泡剂的量小于0.5重量％，则可能无法制备 本发明中所预期的多孔膜。
[0029] 泡沫稳定剂可以是增稠剂、胶凝剂、水性聚合物、非水性聚合物或它们的组合，并 且优选为选自由以下各项组成的组中的至少一种:普鲁蓝、羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯 酯、聚环氧乙烷、黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、淀粉和淀粉衍生物、果胶和果胶水解产物、藻酸 和藻酸水解产物。增稠剂、胶凝剂、水性聚合物、非水性聚合物或它们的组合可以通过形成 膜和调整膜溶液的粘度来稳定泡沫。
[0030] 泡沫稳定剂可以进一步包括选自由下列各项组成的组的至少一种添加剂:烷基纤 维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素 的碱金属盐、羧烷基纤维素酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇、聚环氧烷、角叉 菜胶、藻酸、碱金属藻酸盐、水溶性脱乙酰壳多糖、葡萄糖酸、聚苯胺、醋酸纤维素、聚吡咯、 泊略沙姆、普朗尼克(Pluronic)F-127、含苯丙氨酸的蛋白质、卵磷脂和卡伯波(Carbopol)。 [0031]泡沫稳定剂优选地以基于口腔崩解多孔膜的总重量的20重量％ -90重量％的量被 包含。
[0032]增塑剂用来补充口腔崩解多孔膜的强度，并且可以显著地增加膜的柔性。增塑剂 优选地包括选自由以下各项组成的组中的至少一种:甘油、甘油油酸酯、中链脂肪酸、聚乙 二醇、丙二醇、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、糖类、糖醇和三醋精。
[0033] 增塑剂以基于100重量％的泡沫稳定剂的0.1-30重量％，且优选0.5-20重量％的 量被包含。如果增塑剂的量小，则膜的柔性可能会减小。另一方面，如果其量过大，则在切开 或切割后可加工性可能下降。
[0034]根据本发明，所述口腔崩解多孔膜除了发泡剂、泡沫稳定剂、增塑剂和药理学活性 成分以外，可以进一步任选地包含典型地用于制备口腔崩解膜的pH控制剂、赋形剂、增甜 剂、风味剂、着色剂、油、湿润剂、崩解剂、润滑剂等。
[0035]赋形剂是药用赋形剂，并且可以包括润滑剂、崩解剂、湿润剂、缓冲剂、稀释剂等。 [0036] pH控制剂可以包括磷酸二氢钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化铵、锡酸钠、 三乙醇胺、柠檬酸、盐酸、柠檬酸钠和它们的组合，并且优选地包括磷酸二氢钾和/或氢氧化 钠。pH控制剂以充足的量加入使得膜的pH可以适当地进行调整。
[0037]增甜剂优选地为选自下列的至少一种高强度增甜剂:阿斯巴甜、乙酰舒泛盐、三氯 鹿糖、糖精盐、纽甜（Neotame)、赛克莱美脱（cyclamate)、索马甜（thaumatin)、罗汉果 (Siraitia grosvenorii)提取物和乌拉尔甘草(Glycyrrhiza uralensis)提取物，并且更 优选地为选自下列的至少一种高强度增甜剂:阿斯巴甜、三氯蔗糖、纽甜和乙酰舒泛盐。
[0038]风味剂可以包括天然风味剂、人造风味剂或它们的混合物，而没有限制，并且优选 地包括来自植物的叶、花和果实的提取物，植物油等。此外，人造风味剂可以包括人造合成 果实风味剂诸如柠檬、橙子、葡萄、青柠、草莓等，和人造合成香料诸如香草、巧克力、咖啡、 可可、松针、人参、红参和柑橘。
[0039 ]着色剂可以包括核黄素、胡萝卜素、花青素、洋红、靛青洋红、橙黄S、喹啉黄、靛青 湖蓝（indigotine lake)、亮蓝和日落黄。
[0040] 油可以包括红花油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、低芥酸菜籽油(canola oi 1 )、鲱油、 棕榈果油、棕榈油、花生油、大豆油、菜籽油、亚麻籽油、米糠油、松油、芝麻油、葵花籽油、氢 化红花油(hardened safflower oil)，以及它们的混合物。
[0041] 崩解剂可以包括淀粉、改性淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素、微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、明胶化淀粉、粘土、纤维 素、粉状纤维素、明胶化淀粉、藻酸钠、藻酸、瓜尔胶、硅酸铝镁、波拉克林钾，或它们的混合 物。
[0042] 润滑剂可以包括滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸 甘油酯和甘油二硬脂酸酯。
[0043]根据本发明，口腔崩解多孔膜中具有微孔，并且微孔的尺寸为10-150,优选20-120,且更优选30-100。此外，根据本发明的口腔崩解多孔膜中的孔隙度为8%-40%，优选 10%-35%，且更优选15%-30%。在口腔崩解膜中具有尺寸大于150的微孔和过高的孔隙度 的情况下，膜的性质可能会劣化。另一方面，在微孔的尺寸小于10且孔隙度过低的情况下， 膜中药理学活性成分的溶出可能受妨碍。
[0044]掺入到根据本发明的口腔崩解多孔膜中的药理学活性成分可以包括药物而没有 限制，只要该药物可以被制成口服制剂即可，并且优选地包括选自由以下各项组成的组中 的至少一种：用于糖尿病的治疗剂、用于失眠症的治疗剂、用于泌尿生殖器官的治疗剂、用 于肥胖症的治疗剂、酶药剂、用于消化性溃疡(peptic ulcer)的药剂、止咳药和祛痰药、用 于皮肤疾病的治疗剂、止呕剂、抗抑郁剂、抗组胺剂、退热镇痛抗炎药、激素剂、用于循环器 官的治疗剂、用于消化器官的治疗剂、心血管药剂、精神病药剂、用于勃起功能障碍的治疗 剂、用于骨质疏松症的治疗剂、用于关节炎的治疗剂、用于癫痫症的治疗剂、肌肉弛缓剂、脑 功能改善剂、用于精神分裂症的治疗剂、免疫抑制剂、抗生素剂、抗癌药物、抗癌治疗辅助 剂、疫苗剂、口腔清洁剂、用于贫血的治疗剂、用于便秘的治疗剂、维生素、营养素、乳酸菌 剂、多症状感冒药(multi-symptom cold medicine)、动物药物和健康功能食品。
[0045] 优选地药理学活性成分为选自由以下各项组成的组中的至少一种:L-薄荷醇(L- menthol )、尼古丁(nicotine)、苯佐卡因（benzocaine)、抗坏血酸(ascorbic acid)、盐酸苯 丁胺(phentermine hydrochloride)、咖啡因（caffeine)、巴氯芬(baclofen)、盐酸美金刚 胺(memantine hydrochloride)、盐酸司来吉兰（selegiline hydrochloride)、硝酸甘油 (nitroglycerin)、二甲基硅油（simethicone)、二乙胺苯丙酮（diethyl propion)、拉莫三 嗪（lamotrigine)、吡喃司特钾（pemirolast potassium)、伏格列波糖（voglibose)、吗吲噪 (mazindol )、盐酸替扎尼定(tizanidine hydrochloride)、双氯芬酸(diclofenac)、雷米普 利(ramipril )、盐酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)、阿普挫仑(alprazolam)、兰索拉挫 (lansoprazole )、左旋甲块诺酮（levonorgestrel )、盐酸甲氧氯普胺（metoclopramide hydrochloride)、法莫替丁（famotidine )、托吡酯（top iramate)、氯化十六焼吡啶 (cetylpyridinium chloride)、酒石酸苯双甲吗卩林（phendimetrazine tartrate)、三挫仑 (triazolam)、奥美拉挫（omeprazole)、盐酸雷尼替丁(ranitidine hydrochloride)、托拉 塞米（torasemide)、盐酸奥洛他定（olopatadine hydrochloride)、琥拍酸多西拉敏 (doxylamine succinate)、地塞米松（dexamethasone)、盐酸奥昔布宁（oxybutynin hydrochloride)、溴化西酿普兰（citalopram bromide)、他利那新（tarafenacin)、他索罗 辛（tamsulosin)、枸橡酸西地那非（sildenafil citrate)、西地那非（sildenafil)、他达拉 非（tadalaf il)、乌地那非(udenaf il)、盐酸米罗那非(mirodenaf il hyd:rochloride)、盐酸 伐地那非（vardenafil hydrochloride)、达泊西汀（dap oxetine)、盐酸多奈哌齐 (donepezil hydrochloride)、草酸艾司西肽普兰（escitalopram oxalate)、阿立哌挫 (aripiprazole)、盐酉射毛莫西汀（atomoxetine hydrochloride)、奥氮平（olanzapine)、维 思通(risperidone)、氯苯辛嗪(meclizine)、盐酸拉莫西隆（ramoset:ron hydrochloride)、 格雷西隆（granisetron)、盐酸奥丹西隆（ondansetron hydrochloride)、奥丹西隆 (ondansetron)、阿瑞吡坦（aprepit ant)、孟鲁司特（montelukast)、孟鲁司特钠 (montelukast sodium)、氯雷他定（loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、氯苯那敏 (chioropheniramine)、盐酸去氧肾上腺素(phenylephrine hydrochloride)、盐酸苯海拉 明（diphenhydramine hydrochloride)、盐酸伪麻黄喊（pseudoephedrine hydrochloride)、盐酸左西替利嗪（levocetirizine hydrochloride)、盐酸西替利嗪 (cetirizine hydrochloride)、漠化右美、沙芬（dextromethorphan bromide)、酉同洛芬 (ketoprofen)、布洛芬（ibuprofen)、对乙酰氨基酷（acetaminophen)、雷扎曲坦 (rizatriptan)、佐米曲坦（zolmitriptan)、舒马曲坦（sumatri p tan )、美洛昔康 (meloxicam)、挫P比坦（zolpidem)、甲横酸多沙挫嗪（doxazosin mesylate)、甲氛咪狐 (cimetidine)、芬太尼（fentanyl)、去氨加压素（desmopressin)、丁丙诺啡 (buprenorphine)、盐酸轻可待酮（oxycodone hydrochloride)、盐酸纳洛酮（naloxone hydrochloride)、噻萘普丁（tianeptine)、艾巴斯啶（ebastine)、琥I自酸索利那新 (solifenacin succinate)、尼麦角林（nicergoline)、格列美脈（glimepiride)、莫沙必利 (mosapride)、盐酸洛哌丁胺（loperamide hydrochloride)、富马酸非索罗定 (fesoterodine fumarate)、盐酸非索那丁（fexofenadine hydrochloride)、奥美沙坦酯 (olmesartan medoxomil)、阿罗地平磺酸盐(amlodipine besylate)、其药用盐或游离碱， 以及它们的混合物。
[0046] 根据需要，药理学活性成分可以适当地以结晶颗粒的形式提供，并且其尺寸优选 地落在lOOnm-lOOum的范围内。
[0047] 本发明的优选实施方案提供了口腔崩解多孔膜，所述口腔崩解多孔膜中的孔隙度 为10%-35%，所述口腔崩解多孔膜包含选自由以下各项组成的组中的至少一种的发泡剂： 非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性表面活性剂;选自由以下 各项组成的组中的至少一种的泡沫稳定剂:普鲁蓝、羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚 环氧乙烷、黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、淀粉、淀粉衍生物、果胶、果胶水解产物、藻酸和藻酸 水解产物;选自由以下各项组成的组中的至少一种的增塑剂:甘油、甘油油酸酯、中链脂肪 酸、聚乙二醇、丙二醇、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、糖类、糖醇和三醋精；以及药理学 活性成分。
[0048] 另外，本发明提供了制备口腔崩解多孔膜的方法，该口腔崩解多孔膜适合于膜制 剂并且具有改进的药物溶出度。
[0049] 更具体地，本发明提供了制备口腔崩解多孔膜的方法，该方法包括：（a)将发泡剂、 增塑剂和赋形剂溶解在溶剂中以制备发泡溶液；（b)向所述溶液中添加药理学活性成分并 使用均化器以4，000rpm-l5，OOOrpm将所述溶液均化以制备均质溶液；（c)向所述均质溶液 添加泡沫稳定剂并使用搅拌器以500rpm-l，500rpm搅拌所述均质溶液以制备泡沫稳定化的 膜溶液;和(d)干燥所述膜溶液以使膜成型。
[0050] 根据本发明的制备口腔崩解多孔膜的方法通过简单的工艺通过在膜中形成微孔 非常有效地增加药物溶出度同时保持了膜的性质。
[0051 ] 步骤(b)中的均化以4,000rpm_15，000rpm进行，并且步骤(c)中的搅拌以500rpm-1，500rpm进行。以这样的方式进行这些程序使得添加发泡剂诸如表面活性剂，以高rpm促进 泡沫产生，添加泡沫稳定剂，和以预定的rpm进行搅拌，由此保持所产生的泡沫以便适合于 形成膜制剂，同时药物溶出度也提高，这与典型的口腔膜制剂的制备不同，在典型的口腔膜 制剂的制备中以低的rpm进行消泡以便完全去除所生成的泡沫。如果搅拌器和均化器的速 率太低，则泡沫的生成少并且因此药物溶出度可能会降低。另一方面，如果其速率太高，则 泡沫生成的量太大，因此可能导致膜的脆性。
[0052]如果膜溶液的粘度太低，则泡沫稳定性可能会降低，由此使得无法制备口腔崩解 多孔膜。另一方面，如果其粘度太高，则无法使膜成型。因此，所述方法的步骤(c)中形成的 膜溶液的粘度优选地在3,000cps-50,000cps的范围内，所述粘度可以通过添加泡沫稳定剂 来实现。更优选地，膜溶液的粘度为5，000cp S-20，OOOcps。膜溶液的粘度可以通过改变成膜 剂和泡沫稳定剂的量来调整。
[0053] 在步骤(a)中，溶剂可以包括选自由以下各项组成的组中的至少一种:纯水、醇、乙 酸烷基酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、苯甲醚、乙酸、丁基甲基醚、乙醚、甲酸乙酯、甲 酸、戊烷、庚烷、甲基乙基酮和甲基异丁基酮。
[0054] 在步骤(a)中，发泡剂可以包括选自由以下各项组成的组中的至少一种:表面活性 剂、基于动物的发泡剂、聚合物发泡剂和基于矿物的发泡剂，并且步骤(b)中使用的泡沫稳 定剂可以包括选自由以下各项组成的组中的至少一种:普鲁蓝、羟丙基甲基纤维素、聚乙酸 乙烯酯、聚环氧乙烷、黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、淀粉和淀粉衍生物、果胶和果胶水解产物、 藻酸和藻酸水解产物。
[0055]在步骤(d)中，膜的干燥温度优选为50-160。
[0056] 在制备口腔崩解多孔膜的方法中，可以另外地添加组分诸如风味剂、油、着色剂、 增甜剂、赋形剂、崩解剂、酸化剂等。
[0057] 在步骤(d)中，膜可以通过下列的方法成型。
[0058] 因此，本发明的优选实施方案提供了制备口腔崩解多孔膜的方法，所述口腔崩解 多孔膜中的孔隙度为1〇%_35%，该方法包括：（a)在溶剂中溶解选自由非离子表面活性剂、 阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性表面活性剂组成的组中的至少一种的发泡 剂，选自由甘油、甘油油酸酯、中链脂肪酸、聚乙二醇、丙二醇、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛 酸酯、糖类、糖醇和三醋精组成的组中的至少一种的增塑剂，以及赋形剂，以制备发泡溶液； (b)向所述溶液中添加药理学活性成分并使用均化器以4,000rpm-15,000rpm将所述溶液均 化以制备均质溶液；（c)向所述均质溶液添加选自由以下各项组成的组中的至少一种的泡 沫稳定剂:普鲁蓝、羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆 胶、淀粉、淀粉衍生物、果胶、果胶水解产物、藻酸和藻酸水解产物，并使用搅拌器以500rpm-1，500rpm搅拌所述均质溶液以制备泡沫稳定化的膜溶液;和(d)干燥所述膜溶液以使膜成 型。
[0059]过滤所制备的膜溶液，然后将其置于成型机(molding machine)中以便使膜成型。 这样，成型机的温度优选为50-150,并且将溶液涂覆在PET膜上并且使用带式干燥机(belt dry er)制备成卷(ro 11)的形式，由此获得膜。
[0060] 将由此成型的膜在50-70%的相对湿度老化约1-10天，使得其具有适合于切开或 切割的含水量。含水量的范围优选为6-12%。将经过老化的卷切成多个小卷，切割成适宜的 尺寸，并且置于铝包装中。将包装好的铝制品进一步包装在小盒中，得到口腔崩解多孔膜。
[0061] 药理学活性成分可以包括选自由以下各项组成的组中的至少一种：用于糖尿病的 治疗剂、用于失眠症的治疗剂、用于泌尿生殖器官的治疗剂、用于肥胖症的治疗剂、酶药剂、 用于消化性溃疡的药剂、止咳药和祛痰药、用于皮肤疾病的治疗剂、止呕剂、抗抑郁剂、抗组 胺剂、退热镇痛抗炎药、激素剂、用于循环器官的治疗剂、用于消化器官的治疗剂、心血管药 剂、精神病药剂、用于勃起功能障碍的治疗剂、用于骨质疏松症的治疗剂、用于关节炎的治 疗剂、用于癫痫症的治疗剂、肌肉弛缓剂、脑功能改善剂、用于精神分裂症的治疗剂、免疫抑 制剂、抗生素剂、抗癌药物、抗癌治疗辅助剂、疫苗剂、口腔清洁剂、用于贫血的治疗剂、用于 便秘的治疗剂、维生素、营养素、乳酸菌剂、多症状感冒药、动物药物和健康功能食品。
[0062] 此外，药理学活性成分可以包括选自由以下各项组成的组中的至少一种:L-薄荷 醇、尼古丁、苯佐卡因、抗坏血酸、盐酸苯丁胺、咖啡因、巴氯芬、盐酸美金刚胺、盐酸司来吉 兰、硝酸甘油、二甲基硅油、二乙胺苯丙酮、拉莫三嗪、吡嘧司特钾、伏格列波糖、吗吲哚、盐 酸替扎尼定、双氯芬酸、雷米普利、盐酸氨溴索、阿普唑仑、兰索拉唑、左旋甲炔诺酮、盐酸甲 氧氯普胺、法莫替丁、托吡酯、氯化十六烷吡啶、酒石酸苯双甲吗啉、三唑仑、奥美拉唑、盐酸 雷尼替丁、托拉塞米、盐酸奥洛他定、琥珀酸多西拉敏、地塞米松、盐酸奥昔布宁、溴化西酞 普兰、他利那新、他索罗辛、枸橼酸西地那非、西地那非、他达拉非、乌地那非、盐酸米罗那 非、盐酸伐地那非、达泊西汀、盐酸多奈哌齐、草酸艾司西肽普兰、阿立哌唑、盐酸托莫西汀、 奥氮平、维思通、氯苯苄嗪、盐酸拉莫西隆、格雷西隆、盐酸奥丹西隆、奥丹西隆、阿瑞吡坦、 孟鲁司特、孟鲁司特钠、氯雷他定、地氯雷他定、氯苯那敏、盐酸去氧肾上腺素、盐酸苯海拉 明、盐酸伪麻黄碱、盐酸左西替利嗪、盐酸西替利嗪、溴化右美沙芬、酮洛芬、布洛芬、对乙酰 氨基酚、雷扎曲坦、佐米曲坦、舒马曲坦、美洛昔康、唑吡坦、甲磺酸多沙唑嗪、甲氰咪胍、芬 太尼、去氨加压素、丁丙诺啡、盐酸羟可待酮、盐酸纳洛酮、噻萘普丁、艾巴斯啶、琥珀酸索利 那新、尼麦角林、格列美脲、莫沙必利、盐酸洛哌丁胺、富马酸非索罗定、盐酸非索那丁、奥美 沙坦酯、阿罗地平磺酸盐、其药用盐或游离碱，以及它们的混合物。
[0063]另外，本发明提供通过上述方法制备的口腔崩解多孔膜。
[0064]所述口腔崩解多孔膜显示有孔隙度但没有脆性，并且可以有效地表现膜性质并且 还由于其中存在微孔而显著地增加了药物溶出度。特别地，这样的膜有效地使难溶于水的 药物溶解。
[0065]除非另外指定，说明书中给出的数值应当理解为包括它们的等效范围。
[0066]通过下面的实施例更好地理解本发明。然而，这样的实施例仅提出用于举例说明， 而不应当解释为限制本发明。
[0067]发明实施方式 [0068] 1.比较例1-3和实施例1
[0069] 1.1.比较例1的制备
[0070] 将2.7g聚山梨醇酯80、2.7g甘油、2.7g聚乙二醇600、10g磷酸二氢钾和lg氢氧化钠 溶解在150g纯水中。向得到的溶液进一步添加10g糊精、1.7g三氯蔗糖、3g风味剂、0.04g着 色剂和25.16g赋形剂，然后使用均化器(IKAT25digital UTRA-TURRAX)以3,000rpm均化。此 后，向得到的溶液添加31g普鲁蓝，同时使用搅拌器（IKAEUROSTAR digital)以300rpm搅拌， 得到发泡的膜溶液。
[0071] 使如此搅拌的发泡的涂覆溶液静置过夜，然后成型成膜。在膜成型过程之前，涂覆 溶液的粘度测量为12，OOOcps，且其密度为0.9。使用由Ikeda (日本)制造的连续膜成型机使 膜成型，然后将膜进行切开和切割，由此制备膜。
[0072] 1.2.比较例2的制备
[0073]根据与比较例1相同的配方和相同的方式制备涂覆溶液，然后制备膜，不同之处在 于均化器和搅拌器的速度分别设定为6,000rpm和900rpm。在膜成型过程之前，涂覆溶液的 粘度为12,000cps，密度为0.75。
[0074] 1.3.比较例3的制备
[0075]根据与比较例1相同的配方和相同的方式制备涂覆溶液，然后制备膜，不同之处在 于加入10g作为药物活性成分的阿立哌唑(Abilify片剂)和15.16g赋形剂。在膜成型过程之 前，涂覆溶液的粘度为12，OOOcps，密度为0.9。
[0076] 1.4.实施例1的制备
[0077] 根据与比较例2相同的配方和相同的方式制备涂覆溶液，然后制备膜，不同之处在 于加入10g作为药物活性成分的阿立哌唑和15.16g赋形剂。在膜成型过程之前，涂覆溶液的 粘度为12,000cps，密度为0.76。
[0078] 比较例1-3和实施例1的配方以及膜溶液的制备条件在下面的表1和2中给出。
[0079] [表1]配方
[00811 [表2]膜溶液的制备
[0083] 1.5.比较例1 -3和实施例1的膜的性质和孔隙度
[0084] 测量比较例1-3和实施例1的膜的性质和孔隙度，并且使用显微镜以1200x放大倍 数观察膜是否是多孔的。以下列方式测量耐折度(folding endurance)，即，使比较例1-3和 实施例1中的每一个的口腔崩解多孔膜在25°C和相对湿度60RH的条件下静置过夜，之后对 膜进行反复对折，并且对折叠膜的次数进行计数直至膜破裂。
[0085] 使用下列的等式计算制备的膜的孔隙度。
[0087] 结果显示在下表3以及图1和图2中。
[0088][表3]
[0090] 比较例1的膜具有良好的耐折度但具有5%的低孔隙度。尽管比较例3的膜具有良 好的耐折度(如图1的显微镜结果所见），但膜的厚度为63WH，并且在膜的表面上未清晰地观 察到孔，且其孔隙度仅为7 %。
[0091] 另一方面，比较例2和实施例1的膜的耐折度值为5，该值稍低于比较例1和比较例 3,但其性质得到保持，并且其孔隙度为20%以上。当均化器和搅拌器的速率分别增加到 6000rpm和900rpm时，在膜溶液中生成泡沫，并且得到的膜的孔隙度与比较例1和比较例3相 比增加至少约3-4倍。
[0092]使用显微镜观察实施例1的膜的横截面及其孔隙度。结果显示在图2中。
[0093]如图2中所示，由于存在孔，实施例1的膜的厚度测得为90mi，并且在膜的表面上观 察到孔。当通过增加均化器的rpm和搅拌器的rpm来促进泡沫的生成时，证实产生具有微孔 的多孔膜制剂。根据本发明的实施例1的膜制剂尽管存在孔但仍显示出良好的耐折度，并且 因此被证实可用作口腔崩解多孔膜制剂。
[0094] 1.6.比较例3和实施例1的药物溶出度的比较
[0095]由于药物的溶出被认为在口腔崩解膜制剂中很重要，因此测量制备的膜的溶出 度。使用USP Abilify崩解片溶出法测量阿立哌唑(Abilify片剂）、比较例3的非多孔阿立哌 唑口腔崩解膜和实施例1的多孔阿立哌唑口腔崩解膜的溶出度。
[0096] 结果显示在下表4和图3中。
[0097][表 4]
[0099] 如表4和图3中显然的，多孔阿立哌唑口腔崩解膜与对照相比显示出高溶出度，但 比较例3的具有低孔隙度的非多孔阿立哌唑口腔崩解膜在10分钟后表现出对应于对照水平 一半的溶出度。
[0100] 如在上述结果中可以见到的，制备根据本发明的口腔崩解膜以便拥有适合于膜的 耐折度，以及高孔隙度，由此显示出与崩解片剂相等或更高的溶出度。因此，证实本发明的 膜可用作优异的口腔崩解膜制剂。
[0101] 2.实施例2-7和比较例4-9
[0102] 2.1 ?实施例2-7和比较例4-9的制备
[0103] 以与实施例1相同的方式制备实施例2-7的膜，并且以与比较例3相同的方式制备 比较例4-9的膜，不同之处在于基于下表5的配方使用多种活性药物。
[0104] [表 5]
[0109]如从表6中显然的，实施例2-7的膜的耐折度值为4-6，该值稍小于比较例，但其性 质得到保持，且其孔隙度为约20%，这大大高于比较例4-9,比较例4-9的孔隙度被表征为约 5%。根据本发明的实施例2-7的膜是多孔的并且具有适合用于膜中的物理性能，诸如耐折 度。
[0110] 2.3.实施例2-7和比较例4-9的药物溶出度
[0111] 测量并比较实施例2-7和比较例4-9的膜的药物溶出度。使用USP多奈哌齐0DT溶出 法测量盐酸多奈哌齐的溶出度，并且根据相应的USP片剂的溶出法测量奥丹西隆、草酸艾司 西肽普兰、他达拉非、孟鲁司特和枸橼酸西地那非的溶出度。测量的药物溶出度显示在下表 7中。
[0112] [表 7]
[0114] 如从表7中显而易见的，实施例2-7的多孔膜与比较例4-9相比显著提高了所有药 物的溶出度。
[0115] 3.实施例8-14
[0116] 3.1实施例8-14的口腔崩解多孔膜的制备
[0117] 使用与实施例1-7中相同的装置在相同的构造下以相同的方式制备实施例8-14的 膜，不同之处在于膜的孔隙度调整为10%。在膜成型过程之前，膜溶液的粘度为12,00cps， 且以与上面章节1.5中相同的方式测量制备的膜的孔隙度。实施例8-14的所有膜的孔隙度 为约10 %。
[0118] 3.2测量实施例8-14的耐折度和药物溶出度
[0119] 以与上面章节1.5和1.6中相同的方式测量实施例8-14的孔隙度为10%的膜的耐 折度和药物溶出度。
[0120] 使用USP Abilify片剂溶出法测量阿立哌唑(Abilify片剂)和实施例8的多孔阿立 哌唑口腔崩解膜的溶出度。
[0121] 结果显示在下表8中。
[0122] [表 8]
[0124] 如从表8中显然的，孔隙度为10 %的实施例8的口腔崩解多孔膜的耐折度值为9,这 被认为适合用作膜，并且其显示出与对照相等或更高的药物溶出度。因此，本实施例的膜被 证实可用作优异的口腔崩解膜制剂。
[0125] 测量孔隙度为10%的实施例9-14的膜的耐折度和药物溶出度，并且各自与孔隙度 小于10%的比较例4-9的耐折度和药物溶出度比较。结果显示在下表9中。
[0126] [表 9]
[0129] 如上所述，孔隙度为10%的实施例9-14的口腔崩解多孔膜的耐折度值为8-9,其被 认为类似于孔隙度小于10%的比较例4-9的非多孔膜的耐折度值，并且其显示出优于各个 相应比较例的药物溶出度。
[0130] 因此，孔隙度为10%的实施例8-14的口腔崩解多孔膜被证实是适合于本发明的膜 制剂，其能够提高药物溶出度，同时保持了膜的性质。
[0131] 根据本发明，适用于各种药物的快速口腔崩解多孔膜制剂可以在不需要额外加工 的情况下制备，并且可以显示出高于非多孔口腔膜的溶出度。
[0132] 工业实用性
[0133] 根据本发明，适用于各种药物快速崩解多孔膜制剂可以在不需要额外加工的情况 下制备。制备的快速崩解多孔膜制剂与非多孔膜相比具有高溶出度，并且因此可以有效地 用于制备具有提高的溶出度的快速崩解膜制剂。
【主权项】
1. 口腔崩解多孔膜，其包含： 发泡剂、泡沫稳定剂、增塑剂和药理学活性成分。2. 权利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述发泡剂为选自由下列各项组成的组中 的至少一种:表面活性剂、基于动物的发泡剂、聚合物发泡剂和基于矿物的发泡剂。3. 权利要求2所述的口腔崩解多孔膜，其中所述表面活性剂为选自由以下各项组成的 组中的至少一种:非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性表面活 性剂。4. 权利要求3所述的口腔崩解多孔膜，其中所述表面活性剂为选自由以下各项组成的 组中的至少一种:甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、酶处理的卵磷脂、聚山梨醇酯、脱 水山梨醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯。5. 权利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述发泡剂的量为基于所述口腔崩解多孔 膜的总重量的0.5重量％至10重量％。6. 权利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述泡沫稳定剂为选自由以下各项组成的 组中的至少一种:普鲁蓝、羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、黄原胶、瓜尔胶、 刺槐豆胶、淀粉和淀粉衍生物、果胶和果胶水解产物、藻酸和藻酸水解产物。7. 权利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述泡沫稳定剂的量为基于所述口腔崩解 多孔膜的总重量的20重量％至90重量％。8. 权利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述增塑剂包括选自由以下各项组成的组 中的至少一种:甘油、甘油油酸酯、中链脂肪酸、聚乙二醇、丙二醇、丙二醇单辛酸酯、丙二醇 二辛酸酯、糖类、糖醇和三醋精。9. 权利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述膜中具有尺寸为10M1至150μπι的微孔。10. 权利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述膜中的孔隙度为8%至40%。11. 权利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述药理学活性成分为选自由以下各项组 成的组中的至少一种：用于糖尿病的治疗剂、用于失眠症的治疗剂、用于泌尿生殖器官的治 疗剂、用于肥胖症的治疗剂、酶药剂、用于消化性溃疡的药剂、止咳药和祛痰药、用于皮肤疾 病的治疗剂、止呕剂、抗抑郁剂、抗组胺剂、退热镇痛抗炎药、激素剂、用于循环器官的治疗 剂、用于消化器官的治疗剂、心血管药剂、精神病药剂、用于勃起功能障碍的治疗剂、用于骨 质疏松症的治疗剂、用于关节炎的治疗剂、用于癫痫症的治疗剂、肌肉弛缓剂、脑功能改善 剂、用于精神分裂症的治疗剂、免疫抑制剂、抗生素剂、抗癌药物、抗癌治疗辅助剂、疫苗剂、 口腔清洁剂、用于贫血的治疗剂、用于便秘的治疗剂、维生素、营养素、乳酸菌剂、多症状感 冒药、动物药物和健康功能食品。12. 权利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述药理学活性成分为选自由以下各项组 成的组中的至少一种：L-薄荷醇、尼古丁、苯佐卡因、抗坏血酸、盐酸苯丁胺、咖啡因、巴氯 芬、盐酸美金刚胺、盐酸司来吉兰、硝酸甘油、二甲基硅油、二乙胺苯丙酮、拉莫三嗪、吡嘧司 特钾、伏格列波糖、吗吲哚、盐酸替扎尼定、双氯芬酸、雷米普利、盐酸氨溴索、阿普唑仑、兰 索拉唑、左旋甲炔诺酮、盐酸甲氧氯普胺、法莫替丁、托吡酯、氯化十六烷吡啶、酒石酸苯双 甲吗啉、三唑仑、奥美拉唑、盐酸雷尼替丁、托拉塞米、盐酸奥洛他定、琥珀酸多西拉敏、地塞 米松、盐酸奥昔布宁、溴化西酞普兰、他利那新、他索罗辛、枸橼酸西地那非、西地那非、他达 拉非、乌地那非、盐酸米罗那非、盐酸伐地那非、达泊西汀、盐酸多奈哌齐、草酸艾司西肽普 兰、阿立哌唑、盐酸托莫西汀、奥氮平、维思通、氯苯苄嗪、盐酸拉莫西隆、格雷西隆、盐酸奥 丹西隆、奥丹西隆、阿瑞吡坦、孟鲁司特、孟鲁司特钠、氯雷他定、地氯雷他定、氯苯那敏、盐 酸去氧肾上腺素、盐酸苯海拉明、盐酸伪麻黄碱、盐酸左西替利嗪、盐酸西替利嗪、溴化右美 沙芬、酮洛芬、布洛芬、对乙酰氨基酚、雷扎曲坦、佐米曲坦、舒马曲坦、美洛昔康、唑吡坦、甲 磺酸多沙唑嗪、甲氰咪胍、芬太尼、去氨加压素、丁丙诺啡、盐酸羟可待酮、盐酸纳洛酮、噻萘 普丁、艾巴斯啶、琥珀酸索利那新、尼麦角林、格列美脲、莫沙必利、盐酸洛哌丁胺、富马酸非 索罗定、盐酸非索那丁、奥美沙坦酯、阿罗地平磺酸盐、其药用盐或游离碱，以及它们的混合 物。13. 制备口腔崩解多孔膜的方法，所述方法包括： (a) 将发泡剂、增塑剂和赋形剂溶解在溶剂中以制备发泡溶液； (b) 向所述溶液中添加药理学活性成分并使用均化器以4,000rpm至15,000rpm将所述 溶液均质化以制备均质溶液； (c) 向所述均质溶液添加泡沫稳定剂并使用搅拌器以500rpm至1，500rpm搅拌所述均质 溶液以制备泡沫稳定化的膜溶液;和 (d) 干燥所述膜溶液以使膜成型。14. 权利要求13所述的方法，其中所述膜溶液的粘度为3，OOOcps至50，OOOcps。15. 权利要求13所述的方法，其中(d)中所述膜溶液的干燥温度为50至160°C。16. 权利要求13所述的方法，其中所述发泡剂为选自由以下各项组成的组中的至少一 种:表面活性剂、基于动物的发泡剂、聚合物发泡剂和基于矿物的发泡剂。17. 权利要求13所述的方法，其中所述泡沫稳定剂为选自由以下各项组成的组中的至 少一种：普鲁蓝、羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆 胶、淀粉和淀粉衍生物、果胶和果胶水解产物、藻酸和藻酸水解产物。18. 权利要求13所述的方法，其中所述药理学活性成分为选自由以下各项组成的组中 的至少一种：用于糖尿病的治疗剂、用于失眠症的治疗剂、用于泌尿生殖器官的治疗剂、用 于肥胖症的治疗剂、酶药剂、用于消化性溃疡的药剂、止咳药和祛痰药、用于皮肤疾病的治 疗剂、止呕剂、抗抑郁剂、抗组胺剂、退热镇痛抗炎药、激素剂、用于循环器官的治疗剂、用于 消化器官的治疗剂、心血管药剂、精神病药剂、用于勃起功能障碍的治疗剂、用于骨质疏松 症的治疗剂、用于关节炎的治疗剂、用于癫痫症的治疗剂、肌肉弛缓剂、脑功能改善剂、用于 精神分裂症的治疗剂、免疫抑制剂、抗生素剂、抗癌药物、抗癌治疗辅助剂、疫苗剂、口腔清 洁剂、用于贫血的治疗剂、用于便秘的治疗剂、维生素、营养素、乳酸菌剂、多症状感冒药、动 物药物和健康功能食品。19. 权利要求13所述的方法，其中所述药理学活性成分为选自由以下各项组成的组中 的至少一种:L-薄荷醇、尼古丁、苯佐卡因、抗坏血酸、盐酸苯丁胺、咖啡因、巴氯芬、盐酸美 金刚胺、盐酸司来吉兰、硝酸甘油、二甲基硅油、二乙胺苯丙酮、拉莫三嗪、吡嘧司特钾、伏格 列波糖、吗吲哚、盐酸替扎尼定、双氯芬酸、雷米普利、盐酸氨溴索、阿普唑仑、兰索拉唑、左 旋甲炔诺酮、盐酸甲氧氯普胺、法莫替丁、托吡酯、氯化十六烷吡啶、酒石酸苯双甲吗啉、三 唑仑、奥美拉唑、盐酸雷尼替丁、托拉塞米、盐酸奥洛他定、琥珀酸多西拉敏、地塞米松、盐酸 奥昔布宁、溴化西酞普兰、他利那新、他索罗辛、枸橼酸西地那非、西地那非、他达拉非、乌地 那非、盐酸米罗那非、盐酸伐地那非、达泊西汀、盐酸多奈哌齐、草酸艾司西肽普兰、阿立哌 唑、盐酸托莫西汀、奥氮平、维思通、氯苯苄嗪、盐酸拉莫西隆、格雷西隆、盐酸奥丹西隆、奥 丹西隆、阿瑞吡坦、孟鲁司特、孟鲁司特钠、氯雷他定、地氯雷他定、氯苯那敏、盐酸去氧肾上 腺素、盐酸苯海拉明、盐酸伪麻黄碱、盐酸左西替利嗪、盐酸西替利嗪、溴化右美沙芬、酮洛 芬、布洛芬、对乙酰氨基酚、雷扎曲坦、佐米曲坦、舒马曲坦、美洛昔康、唑吡坦、甲磺酸多沙 唑嗪、甲氰咪胍、芬太尼、去氨加压素、丁丙诺啡、盐酸羟可待酮、盐酸纳洛酮、噻萘普丁、艾 巴斯啶、琥珀酸索利那新、尼麦角林、格列美脲、莫沙必利、盐酸洛哌丁胺、富马酸非索罗定、 盐酸非索那丁、奥美沙坦酯、阿罗地平磺酸盐、其药用盐或游离碱，以及它们的混合物。20.通过权利要求13至19中任一项所述的方法制备的口腔崩解多孔膜。
【文档编号】A61P3/10GK105873572SQ201480071821
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年10月30日
【发明人】朴美兰, 李素伊, 崔东云, 金铉洙, 申準浩
【申请人】首尔制药株式会社