专利名称：羟磷灰石粉末、多孔体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种羟磷灰石粉末的制备方法，尤其是指一种利用高温热处理方法移除鱼鳞中的有机成分以获得羟磷灰石的无机粉末，同时本发明还涉及利用该羟磷灰石粉末烧结而成的羟磷灰石多孔体。
背景技术：
羟磷灰石(又称氢氧基磷灰石，英文名称Hydroxylapatite，分子式Ca12(PO4)6(OH)2)是一种生物适应性(biocompatibility)的生物医用材料，已经被应用在齿科及骨科材料上。羟磷灰石在组成成分或结构上与骨头的无机质相类似，属于一种可植入人体的生物陶瓷(Bioceramics)，具有良好的机械性质，同时，其具有优异的生物适应性，一旦置于液体中极易与生物组织反应形成化学键，因此极适合应用于生物修补材料，现已经被应用在齿科及骨科的生物材料上。
三钙磷酸盐(Tricalcium Phosphate，Ca3(PO4)2)为可吸收的生物陶瓷，在与人体组织的接触位置，三钙磷酸盐会缓慢地溶解于组织体液中，倘若生物陶瓷羟磷灰石中含有三钙磷酸盐成分，在植入人体后，三钙磷酸盐会逐渐溶解于体液，而空出的空间则被其周围的人体组织所取代，形成具有生化活性(bio-activity)的生物陶瓷，结果使该生物陶瓷与人体组织更紧密结合。
因此，倘若能利用热处理程序加工羟磷灰石材料，令部分羟磷灰石相转变成三钙磷酸盐，使其成为兼具羟磷灰石与三钙磷酸盐优点的生物陶瓷材料，将可大大的提升此类生物材料在作为骨骼及牙齿修补材料中的实用性。
近年来，有许多研究者尝试以各种方式如共沉法、加热控制相转变化方法等，制备出兼具羟磷灰石及三钙磷酸盐等相的磷酸钙类生物陶瓷材料，试图利用羟磷灰石本身较佳的机械性质和与骨骼间易形成键结结构的特性，以及三钙磷酸盐在液体中具较高活性的特性来促进、提升磷酸钙类生物陶瓷的适用性。
羟磷灰石是骨骼主要成分，早在1976年日本青木与美国Jarcho等人即已分别以合成法制备羟磷灰石，但是当羟磷灰石植入生物体后，其骨质形成能力则受工艺温度及颗粒大小的影响。为了达到诱发骨骼形成，则必须要求磷酸盐在体液中的溶解速度和骨的生成速度之间要保持一定的比例，并且需要精确控制羟磷灰石的纯度、粒度、结晶和孔隙率。
对于被植入人体的生物材料必须符合较严格的规范要求，羟磷灰石因为可用于人体，故不纯物的控制必须非常小心，所有人工合成的羟磷灰石必须使用纯度很高的原料，然而，传统制备羟磷灰石的方法大多是由钙盐与磷酸反应而生成，其中磷酸原料容易含有重金属离子，因而合成羟磷灰石的生物陶瓷就必须选用纯度非常高的钙磷化学原料，而且化学合成方法较难有效控制羟磷灰石的粉末粒径大小，因而必须经过非常严谨的合成反应、纯化分离的工艺，此外，制造环境也必须非常洁净，这都使人工合成的羟磷灰石的生物陶瓷的生产成本非常高，价格很昂贵。
由于应用修补骨骼及牙齿的生物材料必须有足够机械强度抵抗外力的冲击，因而生物材料中也曾同时采用具有生物适应性的其它材料作为此类生物组件，例如钛合金等，然而，该生物组件通常不具有生物活性，也就是说该生物组件与生物组织无互相渗透情形，其间的结合力较差，为试图解决此问题，通常采用复合材料型的生物材料，例如以钛合金作为生医组件的基材，其外层披覆一层羟磷灰石，可以得到优异的生物活性，同时具备较佳的机械强度。
关于羟磷灰石作为齿、骨科的修补的植入材料，美国专利US 5,279,831揭示了一种多层羟磷灰石披覆的修补的植入材料，其第一层具有致密的较小结晶颗粒，随之以较粗结晶颗粒形成松散结构，诱使骨组织长入较粗结晶颗粒间，并强化其间的结合力；美国专利US 5,817,326揭示将羟磷灰石披覆在钛合金的骨骼修补植入材料表面，钛合金的骨骼修补植入材料的多层羟磷灰石披覆层以不同热处理方法形成较致密层与降低致密而有较粗结晶层，适合于骨组织的生长。中国台湾专利TW-408023揭示由天然骨材与氧化铝基材烧结而成的复合生物材料，以氧化铝为基材，于其表面烧结一层焦磷酸钙(Calcium pyrophosphate)层，将取自于猪脊椎体海绵骨部分的天然骨材含浸于包含偏磷酸钙(Calcium metaphosphate)的浆体后，再烧结于具有焦磷酸钙层的氧化铝基材表面。
虽然上述生物复合材料可以得到较佳的机械强度，其表面层的羟磷灰石/三钙磷酸盐(HAP/TCP)也具有较好的生物活性，但存在于表层与基材之间的材料性质差异，使得材料之间的匹配不易，因此传统的羟磷灰石/三钙磷酸盐披覆于表面钛合金或氧化铝的基材表面的生物复合材料，其基材表面必须经过复杂的加工处理，其表面层的羟磷灰石/三钙磷酸盐披覆材料才能有效的附着于钛合金或氧化铝基材表面。
中国台湾专利TW-438737揭示一种多孔隙陶瓷材料的制造方法，利用加热处理将牛的海绵骨去除有机质，再浸泡不同浓度磷酸盐水溶液，经干燥后，以900℃以上高温烧结，而得HAP/β-TCP的两相多孔隙陶瓷材料。由牛骨经高温热处理所得的羟磷灰石多孔体，其孔隙率约为65％，虽有其多孔体的优点，可让骨组织或血管长进多孔体的孔隙内部，但其机械强度较差，无法承受较大的外力冲击，在利用上受到限制。
另外，羟磷灰石也可混合其它材料制作成具有生物活性、适应性的填充材，中国台湾专利TW-420604揭示一种可吸收式磷酸钙生物复合材料颗粒，其主要为胶原蛋白与羟磷灰石或三钙磷酸盐的陶瓷粉末经混合及交联程序，形成网状纤维结构的生物医用复合材料。
鱼鳞是鱼类的非食用部分的生物废弃物，一般而言，除非经过特别加工处理，否则鱼鳞并无任何利用价值。关于鱼鳞的利用技术，美国专利US5,905,093揭示以酸液浸泡鱼鳞的方式，取出鱼鳞中的含钙成分作为营养补充品；中国专利CN1080929A揭示以鱼鳞为原料利用水解法将鱼鳞制成多肽(polypeptide)，再进行缩合反应制成酰化肽(acylated peptide)，可作为生产化妆品的原料；中国专利CN1098597A揭示利用高压蒸煮的方式，将鱼鳞制成含钙、磷的白色的鱼鳞原汁胶体物质，可作为营养品或护发护肤产品。
上述专利所公开的技术，都是利用低温处理方法(低于100℃)将鱼鳞制备成营养补充品或化妆品的原料，目前对于鱼鳞的加工产品，其主要目的是取其有机成分作为营养补充品，是利用低温处理方法取得，虽然尚保留其富含钙磷的无机成分，但仍因含有大量的有机成分而不具有作为生物材料的利用价值。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种羟磷灰石粉末的制备方法，取材于自然生物体废弃物鱼鳞而制备生物材料，使其获得的羟磷灰石粉末具有安全特性，且由于取材于废弃物而具有经济效益。
本发明的另一目的是提供一种具有生物适应性的羟磷灰石粉末，其原始材料是鱼鳞，可作为应用于齿、骨科的生物材料。
本发明的再一目的是提供一种具有纳米级微晶的羟磷灰石粉末，其原始材料是鱼鳞，适于混合其它材料制作成具有生物活性、适应性的生医填充材料，并可用于烧结羟磷灰石多孔体。
本发明同时还提供了一种具有较佳的机械性质、且具有相当多的纳米级的微孔隙的羟磷灰石多孔体，具有作为齿、骨科生物材料的潜力。
发明人发现鱼类的鱼鳞中含有大量的钙、磷等无机成分，且在利用一个简单的热处理过程后，可得到羟磷灰石粉末，因此，本发明选取鱼鳞这种生物体材料作为起始原料，以简单的高温加热工艺移除鱼鳞中的有机成分而制备羟磷灰石，且其粉末颗粒大小可以通过热处理的温度加以控制，同时发明人发现也可以用同样的方法使羟磷灰石中含有部分的三钙磷酸盐，强化此材料的生物适应及吸收性；除生产工艺具有较低成本的经济价值外，生物体内的一些微量元素如铁、锌等，将使得用生物体为原料所合成的羟磷灰石比极纯的人工合成羟磷灰石具有更高的生物适应性及营养。
首先，本发明提供了一种羟磷灰石粉末的制备方法，主要是利用高温热处理方法移除鱼鳞中的有机成分获取无机粉末。即，主要是以鱼类的鱼鳞为起始原料，利用高温热处理方法移除鱼鳞中的有机成分而获得无机成分的羟磷灰石粉末。本发明的制备羟磷灰石粉末的方法属于一种取材于自然生物体废弃物而制备生物材料的制备方法，其取材于自然生物体而使其获得的羟磷灰石粉末具有安全特性，其取材于废弃物而具有经济效益。
同时，本发明还提供了一种羟磷灰石粉末，是将鱼鳞利用高温热处理方法加热处理而获得的无机粉末。即，其是以鱼鳞为起始原料，主要经高温热处理方法移除鱼鳞中的有机成分，而获得羟磷灰石粉末，该羟磷灰石粉末具有生物适应性，可应用于齿、骨科的生物材料。
本发明在制备羟磷灰石粉末的过程中，可利用高温热处理的温度条件，控制羟磷灰石粉末的微晶结构成长情形，得到具有纳米级微晶的羟磷灰石，可适于混合其它材料制作成具有生物活性、适应性的生医填充材料。该具有纳米级微晶的羟磷灰石粉末还可被用于烧结羟磷灰石多孔体。
另一方面，本发明还提供了一种羟磷灰石多孔体，其是以前述的羟磷灰石粉末，利用粉末冶金方法成型，再以600℃至1500℃的烧结温度烧结而形成。该羟磷灰石多孔体是一种高温烧结成的多孔陶瓷体，因烧结结晶化而具有较佳的机械性质，此外，其除了具有“巨结构”的孔隙外，其晶粒中尚有相当多的纳米级的微孔隙，该羟磷灰石多孔体因而具有潜力成为齿、骨科的生物材料。
图1为加纳鱼的鱼鳞在700℃处理1小时的X-ray衍射图；图2为乌鱼的鱼鳞在高温下的重量损失曲线图；图3A为乌鱼的鱼鳞在900℃以上不同温度处理1小时的X-ray衍射图；图3B为乌鱼的鱼鳞在900℃以下不同温度处理1小时的X-ray衍射图；图4A显示乌鱼的鱼鳞在600℃处理下所得的羟磷灰石粉末外貌；图4B显示乌鱼的鱼鳞在900℃处理下所得的羟磷灰石粉末外貌；图4C显示乌鱼的鱼鳞在1100℃处理下所得的羟磷灰石粉末外貌；图5显示羟磷灰石多孔体的微结构。
具体实施例方式
本发明涉及一种羟磷灰石粉末的制备方法，其主要是利用高温热处理方法移除鱼鳞中的有机成分而获得羟磷灰石的无机粉末，其中所述高温热处理方法是将鱼鳞加热至600℃以上，由热分析仪(DSC)分析结果得知，鱼鳞经加热600℃以上即无残存有机成分，进而将鱼鳞加热至1300℃以上，可以将部分羟磷灰石转变成三钙磷酸盐，由X-ray分析结果得知，鱼鳞经加热1300℃以上，发现少量三钙磷酸盐。
本发明的羟磷灰石粉末，是将鱼鳞利用高温热处理方法加热处理移除有机成分而获得的羟磷灰石的无机粉末，鱼鳞经高温热处理后获得高纯度的羟磷灰石，高温的热处理后部分羟磷灰石会相转化成三钙磷酸盐，鱼鳞经过在低于1300℃以下的高温处理，其X-ray衍射分析结果显示，含有至少95％的羟磷灰石成分；鱼鳞经过1300℃以上的高温处理，其X-ray衍射分析结果显示，含有至少5％的三钙磷酸盐成分；同时，鱼鳞经高温热处理的温度愈高，所获得的羟磷灰石粉末的颗粒愈大，经600℃高温处理结果，其羟磷灰石粉末的颗粒小于0.06微米，且其粉末颗粒具有微孔隙，属于纳米级的陶瓷粉末材料；经700℃高温处理结果，其颗粒小于0.15微米；1300℃高温处理结果，其颗粒已大于数微米，属于微米级的陶瓷粉末材料。
本发明进一步尝试利用粉末冶金方法，将鱼鳞经高温热处理后获得高纯度的羟磷灰石粉末烧结成羟磷灰石多孔体，可以烧结得孔隙小于0.5微米的羟磷灰石多孔体。
本发明鉴于羟磷灰石具有优异的生物适应性，而传统化学反应合成的羟磷灰石材料仍有颗粒太大，纯度不易控制等缺点，所以开发以鱼鳞为原料，用热处理方式制备羟磷灰石，该羟磷灰石含有微量生物体内原有的无机物质如铁、锌等，可增加本发明所揭示的羟磷灰石的生物适应性。
鱼鳞是鱼类的皮肤的衍生物，具有保护鱼类身体的功能，能够防止微生物侵入机体，抵抗疾病和避免感染，一般而言，依据鳞片的构造特点，鱼鳞可分为骨鳞、硬鳞及盾鳞，其中骨鳞(Bony Ridge Scale)又可分为圆鳞(Cycloid Scale)和栉鳞(Ctenoid Scale)，骨鳞为硬骨鱼类最常见的鱼鳞。
本发明尝试将不同鱼类，包括加纳鱼、虱目鱼、乌鱼等，取其鱼鳞直接以700℃高温热处理，所得残留无机粉末则利用X-ray衍射分析其成分，分析结果显示具有羟磷灰石，实验结果说明可供作为本发明方法的鱼鳞来源并不限于鱼类种类，揭示了能自鱼身上刮下来的鱼鳞皆可作为本发明的起始材料。
本发明的实验所选用鱼鳞之一是取材于台湾常见的乌鱼的鱼鳞，乌鱼的鱼鳞属一种骨鳞，再分类于栉鳞。
实施例一取加纳鱼的鱼鳞，以每分钟5℃的升温速度加热至700℃，维持温度一小时，然后再以每分钟5℃的降温速度降至室温，所得残留物以研钵研磨成粉，再以X-ray衍射仪(XRD)分析结晶相。如图1所示，为加纳鱼的鱼鳞经过700℃高温处理所得羟磷灰石粉末的XRD分析结果，经与标准衍射图形对比，证明所得的相为羟磷灰石。
实施例二取乌鱼的鱼鳞，以0.5N的NaOH水溶液洗去油脂，再以蒸馏水清洗，烘干，以热重损失分析仪(DSC)，在每分钟5℃的升温速率加温条件下，测量鱼鳞在空气中热处理的重量的变化，结果如图2所示，从中可以看出鱼鳞在600℃以上的热处理后，其重量损失超过60％。
经多次测试，鱼鳞在600℃以上的热处理后，热重损失在55％到65％之间，分析结果显示以高温热处理方式处理鱼鳞，可得到原鱼鳞重量40％左右的无机材料。
实施例三本实施例所使用的原料及前处理方法与实施例二相同，经清洗过的鱼鳞分为十二份试样，在空气的氛围下，在高温炉中以每分钟5℃的速度加热，分别加热至指定热处理温度为300℃至1500℃，并于高温热处理温度维持1小时，然后以每分钟5℃的速率下降到室温，所得在不同温度处理后的十二份试样的鱼鳞残留物，以X-ray衍射仪分析其结晶相，其结果如图3A和图3B所示，结果发现原鱼鳞中有非结晶或极微小晶粒的羟磷灰石，在经高温热处理后，羟磷灰石的几个特征峰愈来愈明显，显示羟磷灰石的结晶性加强，且由X-ray衍射分析结果可知，鱼鳞中经300℃至1200℃热处理后，只有羟磷灰石的结晶，在1300℃以上热处理时可侦测到少量的三钙磷酸盐，因本实施例所使用的X-ray衍射仪在30KV-20mA的操作条件下，其分辨率(解析度)为5％，因而X-ray衍射分析结果显示鱼鳞在经1300℃热处理过的粉末中已有约5％的三钙磷酸盐，该三钙磷酸盐的含量随热处理的温度增高而增加，在1500℃热处理1小时之后，应约有10％。
实施例四本实施例利用实施例三试样所得的羟磷灰石试样，以扫瞄式电子显微镜(SEM)观察高温热处理后鱼鳞残留物粉末的外观，根据实施例三的X-ray衍射分析结果得知，鱼鳞经600℃以上高温热处理后，会产生较明显的羟磷灰石结晶，因此分别对指定热处理温度为600℃至1300℃的部分试样，以扫瞄式电子显微镜观察其羟磷灰石结晶，分析其颗粒大小，如图4A-图4C所示，可知在600℃热处理1小时之后，所得羟磷灰石粉末颗粒大小在50至60纳米(nanometer)之间，700℃热处理之后，其颗粒大小在100至150纳米之间，900℃热处理之后，其颗粒大小在400至500纳米之间，1100℃热处理之后，其颗粒则略大于1微米(micrometer)，所得结果如表一表一、鱼鳞在指定温度下处理1小时，其所得羟磷灰石颗粒大小
此外，以扫瞄式电子显微镜(SEM)的观察结果，不但显示鱼鳞的热处理温度愈高其所得羟磷灰石粉末颗粒愈大，同时，证明可以利用改变热处理温度的方式，控制所得羟磷灰石粉末的颗粒大小。
对于应用于烧结羟磷灰石多孔体的粉末原料，需要具有较细颗粒的羟磷灰石粉末原料，利用本发明的方法可以提供纳米级的羟磷灰石粉末；对于其它应用需要具有较大结晶颗粒的羟磷灰石粉末原料，利用本发明的方法也可以提供微米级的羟磷灰石粉末。
实施例五本实施例使用实施例三所得到的羟磷灰石粉末，选取其中将鱼鳞在600℃维持温度1个小时热处理所得的羟磷灰石粉末，将羟磷灰石粉末与适量的水调成浆料，滴于石膏板上，经干燥、成型，再移至高温炉中以700℃-30min进行烧结，得羟磷灰石多孔体，再以扫瞄式电子显微镜观察其表面微结构，如图5所示，本实施例所得到的羟磷灰石多孔体的孔隙约在10nm。
对于利用纳米级的羟磷灰石粉末的烧结研究鲜有相关文献报告，本实施例虽然初步尝试利用粉末冶金方法，将羟磷灰石粉末烧结成多孔体。至于不同的粉末冶金成型方法，例如利用石膏注浆成型、模压成型，甚至于利用陶瓷射出成型都是实用的成型方法；本发明的实验结果说明，可以利用烧结方法将纳米级的羟磷灰石粉末制备成不同规格的羟磷灰石多孔体。不同烧结实验确实可以得到孔隙小于0.5微米的多孔体结果，至于为配合该烧结的多孔体的应用，仍需修饰其烧结体的孔隙大小或机械特性则有待进一步的研究，然而，本发明的羟磷灰石多孔烧结体的起始原料是取自于生物体废弃物原料的鱼鳞，既有生物体原料的安全又因为废弃物原料廉价，最终产品将极具潜力成为新的生物材料，本发明的羟磷灰石多孔烧结体可望经加工后被应用于齿科、骨科等移植材料。
以上所揭示的实施例，证明利用适当的热处理方法可以将鱼鳞制备为羟磷灰石粉末原料，还可利用该羟磷灰石粉末加工制作成生物医药用途的羟磷灰石多孔体。
权利要求
1.一种羟磷灰石粉末的制备方法，主要是利用高温热处理方法移除鱼鳞中的有机成分获取无机粉末。
2.如权利要求1所述的羟磷灰石粉末的制备方法，其中所述高温热处理方法是将鱼鳞加热至600℃以上。
3.如权利要求1所述的羟磷灰石粉末的制备方法，其中所述高温热处理方法是将鱼鳞加热至1300℃以上。
4.如权利要求1所述的羟磷灰石粉末的制备方法，其中所述高温热处理方法是在空气的氛围中加热。
5.如权利要求1所述的羟磷灰石粉末的制备方法，其中所述鱼鳞是取自于具有骨鳞的鱼类。
6.如权利要求1所述的羟磷灰石粉末的制备方法，其中所述鱼鳞是取自于具有栉鳞或圆鳞的鱼类。
7.如权利要求1所述的羟磷灰石粉末的制备方法，其中所述鱼鳞是取自于乌鱼。
8.一种羟磷灰石粉末，是将鱼鳞利用高温热处理方法加热处理而获得的无机粉末。
9.如权利要求8所述的羟磷灰石粉末，其中含有至少95％的羟磷灰石成分。
10.如权利要求8所述的羟磷灰石粉末，其中含有至少5％的三钙磷酸盐成分。
11.如权利要求8所述的羟磷灰石粉末，其颗粒小于20微米。
12.如权利要求8所述的羟磷灰石粉末，其颗粒小于0.15微米。
13.如权利要求8所述的羟磷灰石粉末，其颗粒小于0.06微米。
14.如权利要求8所述的羟磷灰石粉末，其中所述鱼鳞是取自于具有骨鳞的鱼类。
15.如权利要求8所述的羟磷灰石粉末，其中所述鱼鳞是取自于具有栉鳞的鱼类。
16.如权利要求8所述的羟磷灰石粉末，其中所述鱼鳞是取自于乌鱼。
17.一种羟磷灰石多孔体，其是以权利要求8所述的羟磷灰石粉末利用粉末冶金方法成型，再以600℃至1500℃的烧结温度烧结而形成。
18.如权利要求17所述的羟磷灰石多孔体，其中该多孔体的孔隙小于0.5微米。
全文摘要
本发明提供了一种羟磷灰石粉末的制备方法，主要是利用高温热处理方法移除鱼鳞中的有机成分以获得羟磷灰石的无机粉末，同时本发明还提供一种利用所述的羟磷灰石粉末烧结而成的羟磷灰石多孔体。
文档编号C01B25/00GK1727304SQ20041007025
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月30日 优先权日2004年7月30日
发明者段维新, 游雅任, 陈锦毅 申请人:段维新