专利名称：一种纳米级硫化铼胶体颗粒的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种纳米级硫化铼胶体颗粒的制备方法。
背景技术：
硫化铼作为治疗用放射性药物，在核医学领域得到应用，硫化铼颗粒的制备方法已有一些研究，例如Nucl.Med.Biol.，17，P 357-362，1990中报道了采用分散法制备硫化铼胶体，其方法是将高铼酸钾、硫代硫酸钠和盐酸按比例混合，加热，分离洗涤后加明胶，粉碎后制成胶体，此法易形成沉淀。
Eur.J.Nucl.Med.，22(6)，P 505-507，1995中将上述方法作了改进，即在反应前加入明胶，最后调节至中性成胶体。
专利CN1237457和专利CN1264601利用聚乙烯吡咯烷酮或明胶作为分散保护剂，制备了含有高铼酸钾、硫代硫酸钠、氯化钠、氢氧化钠和盐酸的医用药剂盒，用以制备硫化铼悬浮液，并用于恶性肿瘤和风湿性关节炎的治疗。
上述制备硫化铼颗粒的方法，利用高铼酸钾、硫代硫酸钠与盐酸反应的水溶液体系，所制得的硫化铼颗粒粒径大，属于微米级，粒径不均匀、分布宽；并且需要加入聚合物进行分散保护，否则，硫化铼颗粒易沉淀而影响使用性能。利用上述方法制备的硫化铼颗粒主要是用于固定部位注射的放射性治疗，其要求的大粒径是为了防止颗粒在生物组织内的泄漏。
近年来，对于恶性肿瘤细胞的早期诊断和靶向治疗越来越受到关注。纳米颗粒在该方面具有很大的应用前景。不同粒径的纳米颗粒在生物体内具有不同的穿透能力而导致药物的吸收量不同。小的纳米粒子可以进入很多大粒子难以进入的地方，如小于50nm的粒子能穿过肝脏内皮细胞或通过淋巴传送到脾和骨髓以及到达肿瘤组织。由于纳米颗粒的尺寸小、表面自由能大，纳米颗粒之间很容易聚集而形成大颗粒进而产生沉淀，因此，通常在纳米颗粒的制备过程中加入大分子进行分散保护，但是，纳米颗粒表面的大分子会增大颗粒的水动力学粒径，因此用通常的分散纳米颗粒的方法，会影响硫化铼颗粒在生物体内的穿透能力。综上所述，为使硫化铼颗粒能在恶性肿瘤细胞的早期诊断和靶向治疗中得到应用，首先要制备稳定的、无保护剂的纳米级小尺寸的硫化铼颗粒。
发明内容
本发明提出的制备纳米级硫化铼胶体颗粒的方法，无需使用保护剂，并且可以使硫化铼制备反应时粒径容易控制，颗粒表面具有较好的修饰性，从而得到分散性和稳定性好、可用于靶向治疗的纳米小尺寸硫化铼颗粒。
本发明的主要技术措施将浓度为10-4mol/L～10-1mol/L的高铼酸盐与硫代硫酸盐，按1∶3～1∶10的摩尔比，在多元醇溶剂中常温下混合均匀，得到前驱体溶液；加入适量的高氯酸或盐酸到前驱体溶液，其中酸与前驱体的体积比为1∶10～1∶100，搅拌反应得到棕黑色硫化铼胶体；用碱调节胶体的酸度至pH值为6～8，得到硫化铼纳米胶体颗粒，将硫化铼纳米胶体颗粒在蒸馏水或低沸点溶剂中透析，通过透析去除多元醇介质，得到分散于蒸馏水或低沸点溶剂中的硫化铼纳米胶体颗粒。
上述经过碱调节得到的硫化铼纳米胶体颗粒，可以先根据需要，加入多膦酸衍生物或医用水溶性聚合物对颗粒进行表面包覆修饰，以提高硫化铼纳米颗粒的生物适应性，然后再进行透析分散。所述多膦酸衍生物如二膦酸甘油酸、N，N-二氧膦甲基氨基乙酸、亚甲基二膦酸、亚氨基二甲膦酸等有机小分子；医用水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、单羰基聚乙二醇或葡聚糖等高分子聚合物。
上述的高铼酸盐为含有铼稳定性同位素Re-185和放射性同位素Re-188或Re-186的高铼酸钠或高铼酸钾。
上述的硫代硫酸盐为硫代硫酸钠、硫代硫酸钾或它们的五水合物。
上述的多元醇溶剂是乙二醇、丙二醇、丁二醇、二乙二醇、二缩三乙二醇、聚乙二醇200或聚乙二醇400溶剂的一种或几种混合，通过改变多醇溶剂的种类，制得具有不同粒径大小的硫化铼纳米颗粒。
上述的在常温下混合一般是在15℃～30℃。混合反应时间约为20-50分钟即可得到棕黑色硫化铼胶体。
上述使用的碱是氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
上述的低沸点溶剂为常用的甲醇、乙醇等一元醇和丙酮等有机溶剂。
本发明的效果本发明的多醇溶剂反应体系，无需加入保护剂，无需加热，在常温下反应可制得均匀、稳定的纳米硫化铼胶体颗粒，且硫化铼胶体颗粒的平均颗粒度可通过调节多元醇溶剂的种类进行调节；无保护剂的纳米硫化铼胶体颗粒易于用多种分子进行表面修饰，得到具有不同水动力学粒径的硫化铼纳米颗粒，适用于不同要求的医用治疗；制备方法操作简单、快速。由本发明制备出的纳米级小尺寸硫化铼胶体颗粒的平均粒径小于30纳米，可溶于水、醇等溶剂，在近中性条件下稳定存在，可应用于医学领域的肿瘤早期诊断及靶向治疗。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明提供的方法进一步说明，但并不因此而限制本发明，还应包括在不偏离本发明范围条件下，对公开的方法进行本领域技术人员显而易见各种改变。
实例中胶体颗粒的平均粒径是由透射电镜分析测得的；所用化学品原料均为分析纯试剂。
实施例1将11毫克高铼酸钠与70毫克硫代硫酸钠，25℃于4mL乙二醇中混合均匀，加入100μL的高氯酸到上述溶液中，搅拌反应30分钟，得到棕黑色胶体溶液，调节胶体溶液的酸度至pH值为～7，通过透析将蒸馏水取代胶体中的乙二醇介质，得到纳米硫化铼胶体颗粒。其平均粒径为5.5nm；标准偏差为1.9nm。
实施例2将11毫克高铼酸钠与70毫克硫代硫酸钠，15℃于4mL丙二醇中混合均匀，加入200μL的高氯酸到上述溶液中，搅拌反应40分钟，得到棕黑色胶体溶液，调节胶体溶液的酸度至pH值为～7，通过透析将蒸馏水取代胶体中的乙二醇介质，得到纳米硫化铼胶体颗粒。其平均粒径为6.0nm；标准偏差为2.1nm。
实施例3将110毫克高铼酸钠与700毫克硫代硫酸钠，25℃于4mL乙二醇中混合均匀，加入500μL的高氯酸到上述溶液中，搅拌反应50分钟，得到棕黑色胶体溶液，调节胶体溶液的酸度至pH值为～6，通过透析将乙醇取代胶体中的乙二醇介质，得到纳米硫化铼胶体颗粒。其平均粒径为5.0nm；标准偏差为1.8nm。
实施例4将11毫克高铼酸钠与70毫克硫代硫酸钠，30℃于4mL聚乙二醇200中混合均匀，加入400μL的高氯酸到上述溶液中，搅拌反应40分钟，得到棕黑色胶体溶液，调节胶体溶液的酸度至pH值为～7，通过透析将蒸馏水取代胶体中的聚乙二醇200介质，得到纳米硫化铼胶体颗粒。其平均粒径为9.8nm；标准偏差为2.6nm。
实施例5将11毫克高铼酸钾与80毫克硫代硫酸钾，25℃于400mL乙二醇中混合均匀，加入4mL的高氯酸到上述溶液中，搅拌反应30分钟，得到棕黑色胶体溶液，调节胶体溶液的酸度至pH值为～7，加入聚乙烯吡咯烷酮，通过透析将蒸馏水取代胶体中的乙二醇介质，得到表面修饰的纳米硫化铼胶体颗粒。其平均粒径为4.8nm；标准偏差为1.7nm。
实施例6将140毫克高铼酸钠与430毫克硫代硫酸钠，25℃于4mL乙二醇中混合均匀，加入500μL的高氯酸到上述溶液中，搅拌反应50分钟，得到棕黑色胶体溶液，调节胶体溶液的酸度至pH值为～7，加入聚乙烯醇，通过透析将蒸馏水取代胶体中的乙二醇介质，得到表面修饰的纳米硫化铼胶体颗粒。其平均粒径为5.0nm；标准偏差为1.8nm。
实施例7将11毫克高铼酸钾与70毫克硫代硫酸钠，25℃于4mL丁二醇中混合均匀，加入300μL的高氯酸到上述溶液中，搅拌反应30分钟，得到棕黑色胶体溶液，调节胶体溶液的酸度至pH值为～7，加入单羰基聚乙二醇，通过透析将蒸馏水取代胶体中的丁二醇介质，得到表面修饰的纳米硫化铼胶体颗粒。其平均粒径为6.5nm；标准偏差为2.4nm。
实施例8将11毫克高铼酸钠与70毫克硫代硫酸钠，25℃于4mL二缩三乙二醇中混合均匀，加入200μL的高氯酸到上述溶液中，搅拌反应30分钟，得到棕黑色胶体溶液，调节胶体溶液的酸度至pH值为～8，加入N，N-二氧膦甲基氨基乙酸，通过透析将蒸馏水取代胶体中的二缩三乙二醇介质，得到表面修饰的纳米硫化铼胶体颗粒。其平均粒径为7.5nm；标准偏差为2.3nm。
实施例9将11毫克高铼酸钠与70毫克硫代硫酸钠，25℃于5mL乙二醇中混合均匀，加入50μL的盐酸到上述溶液中，搅拌反应20分钟，得到棕黑色胶体溶液，调节胶体溶液的酸度至pH值为～7，通过透析将蒸馏水取代胶体中的乙二醇介质，得到纳米硫化铼胶体颗粒。其平均粒径为5.0nm；标准偏差为2.1nm。
实施例10将11毫克高铼酸钠与120毫克硫代硫酸钠，25℃于4mL乙二醇中混合均匀，加入300μL的高氯酸到上述溶液中，搅拌反应30分钟，得到棕黑色胶体溶液，调节胶体溶液的酸度至pH值为～6，通过透析将蒸馏水取代胶体中的乙二醇介质，得到纳米硫化铼胶体颗粒。其平均粒径为7.5nm；标准偏差为2.4nm。
实施例11将110毫克高铼酸钠与700毫克硫代硫酸钠，30℃于40mL乙二醇和聚乙二醇200混合液中混合均匀，加入500μL的高氯酸到上述溶液中，搅拌反应30分钟，得到棕黑色胶体溶液，调节胶体溶液的酸度至pH值为～7，通过透析将蒸馏水取代胶体中的多元醇介质，得到纳米硫化铼胶体颗粒。其平均粒径为6.8nm；标准偏差为2.1nm。
权利要求
1.一种纳米级硫化铼胶体颗粒的制备方法，其特征在于，将浓度为10-4mol/L～10-1mol/L的高铼酸盐与硫代硫酸盐，按摩尔比为1∶3～1∶10，于多元醇溶剂中在常温下混合均匀，得到前驱体溶液；加入高氯酸或盐酸到前驱体溶液中，搅拌反应得到棕黑色硫化铼胶体，其中酸与前驱体的体积比为1∶10～1∶100；用碱调节胶体的酸度至pH值为6～8，得到硫化铼纳米胶体颗粒，将硫化铼纳米胶体颗粒在蒸馏水及低沸点溶剂中透析，通过透析去除多元醇介质，得到分散于蒸馏水或低沸点溶剂中的硫化铼纳米胶体颗粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，经过碱调节得到的硫化铼纳米胶体颗粒，先加入多膦酸衍生物或医用水溶性聚合物对颗粒进行表面修饰，然后再进行透析处理。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，高铼酸盐为含有铼稳定同位素Re-185或放射性同位素Re-188或Re-186的高铼酸钠或高铼酸钾。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，硫代硫酸盐为硫代硫酸钠、硫代硫酸钾或它们的五水合物。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，多醇溶剂为乙二醇、丙二醇、丁二醇、二乙二醇、二缩三乙二醇、聚乙二醇200或聚乙二醇400溶剂中的一种或几种混合的溶剂。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，调节酸度的碱为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，低沸点溶剂为甲醇、乙醇或丙酮溶剂。
8.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，多膦酸衍生物为二膦酸甘油酸、N，N-二氧膦甲基氨基乙酸、亚甲基二膦酸、亚氨基二甲膦酸、羟基亚乙基二膦酸或8-氨基-1-萘酚二磺酸钠。
9.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，医用水溶性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、单羰基聚乙二醇或葡聚糖。
全文摘要
本发明公开了一种纳米级硫化铼胶体颗粒的制备方法，用高铼酸盐与硫代硫酸盐在多醇溶剂中混合均匀，加入高氯酸或盐酸后在常温下反应，制得硫化铼胶体，调节胶体的酸度，得到颗粒稳定的纳米级小尺寸硫化铼胶体颗粒。本发明的方法，无需加入保护剂，无需加热，在常温下反应可制得均匀、稳定的纳米硫化铼胶体颗粒，平均粒径小于30纳米，且硫化铼胶体颗粒的平均颗粒度可通过调节多元醇溶剂的种类进行调节；颗粒易于用多种分子进行表面修饰，可溶于水、醇等溶剂，在近中性条件下稳定存在，可应用于医学领域肿瘤的诊断及治疗，制备方法操作简单、快速。
文档编号C01G47/00GK101041468SQ200610065219
公开日2007年9月26日 申请日期2006年3月20日 优先权日2006年3月20日
发明者涂伟霞 申请人:北京化工大学