一种制备三羰基锝‑99m中间体的方法与流程

本发明涉及一种制备三羰基锝-99m中间体的方法，具体为一种在常压、室温下制备三羰基锝-99m中间体的方法。

背景技术：

分子影像(Molecular Imaging)可以通过无创的显像技术研究正常或病理状态下的分子过程。其中核医学的分子影像诊断技术，包括单光子发射断层显像(SPECT)和正电子发射断层显像(PET)，已在临床上得到广泛应用。它具有高特异性和灵敏性，是分子影像领域的重要研究方向。

放射性核素锝-99m(^99mTc)有着优异的核素性质、成本低、制备简便、辐射剂量负担小、价态丰富，是公认的优良的SPECT核素。在一价金属锝放射性药物中羰基锝核心([^99mTc(CO)₃]⁺)受到了科研工作者的大量关注。其中^99mTc(I)处于d⁶低自旋，处于动力学惰性，三个面式排布的CO供电子官能团填充金属的三个配位位置，剩下的三个位置可和多种配体发生取代从而形成八面体结构。[^99mTc(CO)₃]⁺核具有尺寸小、结构稳定，抗氧化，易制备的优良特性。例如应用羰基锝核心制备的羰基锝甲氧基异丁基异腈([^99mTc(CO)₃(MIBI)₃]⁺)具有优良的生物性能。

早期三羰基锝需在高温高压下多步反应合成，这些方法对于应用到临床的日常需求并不具备可行性。例如Alberto等人报道了一种在低压(约10⁵Pa)条件下制备水溶性的有机金属络合物[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺的方法。该络合物在水和空气中均比较稳定，且水配体很容易被其他的络合能力较强的配体所取代，这使得羰基络合物可作为放射性药物应用于核医学。该方法是在一氧化碳气体存在下，用硼氢化合物(如NaBH₄)在水相直接还原[^99mTcO₄]^-，一步法得到三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺。但由于制备过程使用到剧毒气体CO，他们又进一步作了改进，用固体K₂[H₃BCO₂]做为一氧化碳供体和还原剂，替代气体CO和NaBH₄，同样将Tc(Ⅶ)还原到Tc(I)得到三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺。两种方法均需要在加热条件下反应，合成条件如下反应式所示。

然而，以上两种方法均存在一些缺陷，如需要一氧化碳气体、K₂[H₃BCO₂]制备方法复杂、需要加热条件下进行标记等，影响其在临床医院的推广和使用。寻找一种能够在常压室温水相条件下制备三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺的方法，是目前本技术领域需要解决的重要课题。

技术实现要素：

为解决上述现有技术的至少一种缺陷，本发明提供了一种制备三羰基锝-99m中间体的方法，包括以羰基锰化合物作为一氧化碳供体，与高锝酸根及水反应，制得所述三羰基锝-99m中间体。

根据本发明一实施方式，所述羰基锰化合物选自十羰基二锰、五羰基卤化锰、环戊二烯三羰基锰、甲基环戊二烯三羰基锰、环戊二烯甲酸三羰基锰及1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵中的一种或多种。

根据本发明一实施方式，所述方法包括将所述高锝酸根在还原剂的作用下与所述羰基锰化合物及水反应，制得所述三羰基锝-99m中间体；其中，所述羰基锰化合物选自十羰基二锰和/或五羰基卤化锰。

根据本发明一实施方式，所述方法包括将所述高锝酸根在还原剂的作用下，通过紫外光照射与所述羰基锰化合物及水反应，制得所述三羰基锝-99m中间体；其中，所述羰基锰化合物选自环戊二烯三羰基锰、甲基环戊二烯三羰基锰及环戊二烯甲酸三羰基锰中的一种或多种。

根据本发明一实施方式，所述还原剂为硼氢化钠或氨硼烷。

根据本发明一实施方式，所述方法包括将所述羰基锰化合物、还原剂硼氢化钠、酒石酸钾钠、碳酸钠及高锝酸根水溶液混合后，在紫外光照射下反应10～30分钟，制得所述三羰基锝-99m中间体；或者

将所述羰基锰化合物、还原剂氨硼烷、浓磷酸及高锝酸根水溶液混合后，在紫外光照射下反应10～30分钟，制得所述三羰基锝-99m中间体；

其中，所述羰基锰化合物选自环戊二烯三羰基锰、甲基环戊二烯三羰基锰、环戊二烯甲酸三羰基锰中的一种或多种。

根据本发明一实施方式，所述方法包括将所述高锝酸根在紫外光照射的作用下与1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵及水反应，制得所述三羰基锝-99m中间体。

根据本发明一实施方式，所述紫外光的波长为300～400nm时，选用玻璃容器作为反应容器。

根据本发明一实施方式，所述1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵的制备方法包括：

将环戊二烯三羰基锰在正丁基锂的作用下与二甲基甲酰胺反应，制得环戊二烯甲醛三羰基锰；

将所述环戊二烯甲醛三羰基锰在二甲基甲酰胺及甲酸的作用下，反应得到1-环戊二烯三羰基锰-N,N-二甲基甲烷胺；以及

将所述1-环戊二烯三羰基锰-N,N-二甲基甲烷胺在碘甲烷及硼氢化钠的作用下，反应得到所述1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵。

根据本发明一实施方式，所述方法包括将所述1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵与高锝酸根水溶液混合后，在紫外光照射下反应10～30分钟，制得所述三羰基锝-99m中间体。

本发明一实施方式的制备三羰基锝-99m中间体的方法，在常压、室温下即可完成该中间体的制备，操作简便、原料易得、标记率高，可以用于制备各类三羰基锝标记的探针。

附图说明

图1为本发明实施例2的中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺的高效液相色谱图；

图2为对比例的中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺的高效液相色谱图；

图3为本发明应用例1的三羰基锝甲氧基异丁基异腈的高效液相色谱图；

图4为本发明应用例2的三羰基锝组氨酸的高效液相色谱图。

具体实施方式

体现本发明特征与优点的典型实施方式将在以下的说明中详细叙述。应理解的是本发明能够在不同的实施方式上具有各种的变化，其皆不脱离本发明的范围，且其中的说明及图示在本质上是当作说明之用，而非用以限制本发明。

本发明一实施方式的制备三羰基锝-99m中间体的方法，包括以羰基锰化合物作为一氧化碳供体，与高锝酸根及水反应，制得所述三羰基锝-99m中间体。其中，羰基锰化合物能够分解出CO，可作为一氧化碳供体，因此无需直接使用有毒的一氧化碳，且原料简单易得。

本发明一实施方式的制备三羰基锝-99m中间体的方法，工艺简化，在常压、室温下即可完成中间体的制备，从而避免了临床制备过程中，由于采用水浴或金属浴等加热方式，可能造成的反应容器破损、污染、放射性沾污等问题。

其中，羰基锰化合物可以为十羰基二锰Mn₂(CO)₁₀、环戊二烯类三羰基锰及五羰基卤化锰Mn(CO)₅X，X可以为Cl、Br、I等，优选为Br；环戊二烯类三羰基锰的结构式可以为：

R可以为H、CH₃、COOH或CH₂N⁺Me₃BH₄^-。具体地，环戊二烯类三羰基锰可以为环戊二烯三羰基锰(R＝H)、甲基环戊二烯三羰基锰(R＝CH₃)、环戊二烯甲酸三羰基锰(R＝COOH)、1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵(R＝CH₂N⁺Me₃BH₄^-)等。

本发明一实施方式的制备三羰基锝-99m中间体的反应式如下，其中仅示出了主要反应物的结构式，省略了反应物水的结构。

上述反应根据一氧化碳供体的不同，具体反应条件也不相同。例如，其可在不外加还原剂的条件下进行，也可在加入还原剂的条件下进行；可在不外加紫外光照射的条件下进行，也可在紫外光照射的条件下进行。

具体地，例如，1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵可同时作为一氧化碳供体和还原剂，当以1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼为一氧化碳供体时，不需外加还原剂；而以十羰基二锰、五羰基溴化锰、环戊二烯三羰基锰(R＝H)、甲基环戊二烯三羰基锰(R＝CH₃)、环戊二烯甲酸三羰基锰(R＝COOH)等作为一氧化碳供体时，需外加还原剂。又如，十羰基二锰、五羰基溴化锰作为一氧化碳供体时，不需要外加紫外光照射，而以环戊二烯三羰基锰(R＝H)、甲基环戊二烯三羰基锰(R＝CH₃)、环戊二烯甲酸三羰基锰(R＝COOH)、1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵等作为一氧化碳供体时，需在紫外光照射的条件下进行反应。

于本发明一实施方式中，可通过将环戊二烯三羰基锰在正丁基锂的作用下与干冰(CO₂)反应，制得环戊二烯甲酸三羰基锰。

于本发明一实施方式中，1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵可通过如下方法制得：

将环戊二烯三羰基锰在正丁基锂的作用下与二甲基甲酰胺(DMF)反应，制得环戊二烯甲醛三羰基锰；

将环戊二烯甲醛三羰基锰在DMF及甲酸的作用下，反应得到1-环戊二烯三羰基锰-N,N-二甲基甲烷胺；

将1-环戊二烯三羰基锰-N,N-二甲基甲烷胺在碘甲烷及硼氢化钠的作用下，反应得到1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵。

于本发明一实施方式中，高锝酸根可从医用⁹⁹Mo-^99mTc发生器中淋洗得到的高锝酸根^99mTcO₄^－淋洗液中获得。另外，由于淋洗液中高锝酸根的含量少，因此，所加入的羰基锰化合物是过量的，以使尽量多的高锝酸根参与反应。

本发明一实施方式的制备三羰基锝-99m中间体的方法中，紫外光是指波长为10～400nm的光。优选波长为250～400nm的紫外光，例如波长为254nm的紫外光；进一步优选300～400nm的紫外光，例如波长为365nm的紫外光，波长为254nm、365nm的紫外光均可通过手持式紫外灯获得。

于本发明一实施方式中，采用波长为254nm的紫外光，可选用石英瓶作为反应瓶。

于本发明另一实施方式中，采用波长为300～400nm，例如365nm的紫外光，可选用玻璃瓶或石英瓶作为反应瓶。

本发明一实施方式的制备三羰基锝-99m中间体的方法，采用普通玻璃反应瓶及手持式紫外灯即可完成中间体的制备，简化了放射性操作，有利于三羰基锝放射性药物的进一步的推广和应用。

本发明对所加入的还原剂的种类没有限定，例如可以为硼氢化钠(NaBH₄)或氨硼烷(NH₃BH₃)等。

本发明一实施方式的制备三羰基锝-99m中间体的方法，以硼氢化钠作为还原剂，具体步骤包括：

将羰基锰化合物加入反应瓶中，并将还原剂硼氢化钠加入反应瓶中；

将酒石酸钾钠、碳酸钠作为调节pH的辅剂加入反应瓶中；

将从医用⁹⁹Mo-^99mTc发生器中淋洗获得的高锝酸根^99mTcO₄^－淋洗液加入反应瓶中；

将反应瓶密封后在紫外光照射条件下反应10～30分钟；

将反应后所得溶液通过针式滤器进行纯化，以除去少量不溶物。

上述步骤中，羰基锰化合物可以为环戊二烯三羰基锰、甲基环戊二烯三羰基锰、环戊二烯甲酸三羰基锰，其用量可以为1～250mg；还原剂的用量可以为1～10mg；酒石酸钾钠的用量可以为1～40mg；碳酸钠用量可以为1～10mg；调节后的最终反应时的pH值可以为10～12；紫外光照射条件可选用手持式紫外灯，波长为365nm时可选用玻璃瓶或石英瓶作为反应瓶，波长为254nm时可选用石英瓶作为反应瓶。

本发明另一实施方式的制备三羰基锝-99m中间体的方法，以氨硼烷作为还原剂，具体步骤包括：

将羰基锰化合物加入反应瓶中，并将还原剂氨硼烷加入反应瓶中；

将浓磷酸作为调节pH的辅剂加入反应瓶中；

将从医用⁹⁹Mo-^99mTc发生器中淋洗获得的高锝酸根^99mTcO₄^－淋洗液加入反应瓶中；

将反应瓶密封后在紫外光照射条件下反应10～30分钟；

将反应后所得溶液通过针式滤器进行纯化，以除去少量不溶物。

上述步骤中，羰基锰化合物可以为环戊二烯三羰基锰、甲基环戊二烯三羰基锰、环戊二烯甲酸三羰基锰，其用量可以为1～100mg；还原剂的用量可以为1～10mg；浓磷酸的用量可以为1～40μL；调节后的最终反应时的pH值可以为2～4。

本发明另一实施方式的制备三羰基锝-99m中间体的方法，以1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵作为一氧化碳供体，不外加还原剂，具体步骤包括：

将1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵加入反应瓶中；

将从医用⁹⁹Mo-^99mTc发生器中淋洗获得的高锝酸根^99mTcO₄^－淋洗液加入步骤反应瓶中；

将反应瓶密封后在紫外光照射条件下反应10～30分钟；

将反应后所得溶液通过针式滤器进行纯化，以除去少量不溶物。

上述步骤中，1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵的用量可以为0.1～20mg。

本发明一实施方式的制备三羰基锝-99m中间体的方法，以羰基锰化合物为一氧化碳供体，外加还原剂或不加还原剂，在紫外光照射或无需紫外照射的条件下，常压、室温、水相条件下制得三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺。

本发明一实施方式的制备三羰基锝-99m中间体的方法，操作简便、原料易得、标记率高，可以用于制备各类三羰基锝标记的探针。

下面，结合具体实施例对本发明的制备三羰基锝-99m中间体的方法做进一步说明。其中，所使用的试剂均可通过市售获得。所涉及的薄层层析条件为：聚酰胺薄膜，展开剂为乙腈或生理盐水；放射性高效液相色谱(radio-HPLC)条件为：高效液相色谱仪HITACHI(D-2000)；Kromaisl C18柱250×4.6mm,5μmA相为水(0.1％TFA)，B相为甲醇(0.1％TFA)；淋洗梯度为：0-3min：5％B相；3-3.1min：5％～25％B相；3.1-9min：25％B相；9-9.1min：25％～34％B相；9.1-20min：34％～100％B相；20-25min：100％B相；25-25.1min：100％～5％B相；25.1-30min：5％B相。流速1mL·min^-1。

实施例1

以环戊二烯三羰基锰作为一氧化碳供体，以硼氢化钠为还原剂，制备三羰基锝中间体：

称取环戊二烯三羰基锰200mg、硼氢化钠10mg、酒石酸钾钠20mg、碳酸钠4mg加入石英玻璃瓶中。并向其中加入新鲜^99mTcO₄^-洗脱液1mL(37MBq)，充分振荡，密封后置于手持式紫外灯下(254nm)，室温下反应20min。反应结束后用0.1mol/L盐酸调节pH至6～7，溶液通过针式滤器即得到三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺。测得HPLC保留时间为9.2min，标记率96％。

实施例2

以甲基环戊二烯三羰基锰作为一氧化碳供体，以硼氢化钠为还原剂，制备三羰基锝中间体：

称取甲基环戊二烯三羰基锰20mg、硼氢化钠5.5mg、酒石酸钾钠20mg、碳酸钠4mg加入青霉素瓶中。并向其中加入新鲜^99mTcO₄^-洗脱液1mL(37MBq)，充分振荡，密封后置于手持式紫外灯下(365nm)，室温下反应20min。反应结束后用0.1mol/L盐酸调节pH至6～7，溶液通过针式滤器即得到三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺。测得HPLC保留时间为9.5min，标记率98％，所得谱图参见图1。

实施例3

环戊二烯甲酸三羰基锰的制备

称取环戊二烯三羰基锰1g溶于10mL无水四氢呋喃中，在-45度氩气保护下，滴加入3.37mL正丁基锂溶液(1.6mol/L己烷溶液)。滴加完毕后加入过量的干冰(CO₂)，室温下搅拌2h。反应结束后旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯充分振荡。水相加入盐酸，产生沉淀。将沉淀过滤收集干燥后，得到黄色粉末0.76g，产率62.5％。得到环戊二烯甲酸三羰基锰。

三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺的制备

以环戊二烯甲酸三羰基锰作为一氧化碳供体，以硼氢化钠为还原剂，制备三羰基锝中间体：

称取环戊二烯甲酸三羰基锰100mg、硼氢化钠6mg、酒石酸钾钠20mg、碳酸钠4mg加入青霉素瓶中。加入新鲜^99mTcO₄^-洗脱液1mL(37MBq)，充分振荡，密封后置于手持式紫外灯下(365nm)，室温下反应20min。反应结束后用0.1mol/L盐酸调节pH至6～7，溶液通过针式滤器即得到三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺。测得HPLC保留时间为8.9min，标记率98％。

实施例4

以甲基环戊二烯三羰基锰作为一氧化碳供体，以氨硼烷为还原剂，制备三羰基锝中间体：

称取甲基环戊二烯三羰基锰50mg，氨硼烷5mg加入青霉素瓶中。加入浓磷酸10μL，加入新鲜^99mTcO₄^-洗脱液1mL(37MBq)，充分振荡，密封后置于手持式紫外灯下(365nm)，室温下反应20min。反应结束后用0.1mol/L氢氧化钠调节pH至6～7，溶液通过针式滤器即得到三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺。测得HPLC保留时间为9.3min，标记率95％。

实施例5

1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵的制备

称取环戊二烯三羰基锰5g溶于60mL无水四氢呋喃中，在-78度氩气保护下，滴加入19.1mL正丁基锂溶液(1.6mol/L己烷溶液)。滴加完毕后加入4.84mL DMF，室温下搅拌2h。反应结束后加入200mL 3N盐酸，再加入200mL水。用己烷萃取，有机相用水洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋干得到棕色固体5.37g，产率94.5％。得到环戊二烯甲醛三羰基锰。

将所得环戊二烯甲醛三羰基锰1.5g加入1.75mLDMF中，加入1mL甲酸，避光加热至150～160℃反应3h。反应结束后冷却至室温，加入30mL 3N HCl，用己烷萃取。水相用6N NaOH碱化，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤后干燥，旋干，得到棕红色油状物0.73g，产率43.4％。得到1-环戊二烯三羰基锰-N,N-二甲基甲烷胺。

称取1-环戊二烯三羰基锰-N,N-二甲基甲烷胺0.73g，溶于2mL丙酮中，在零度氩气保护下，滴加0.8mL碘甲烷。在零度条件下继续搅拌半小时。旋干溶剂后，加入15mL乙腈，将浅黄色固体全部溶解。在室温氩气保护下加入0.266g硼氢化钠，搅拌反应6h。过滤除去少量不溶物，旋干溶剂后，加入二氯甲烷，过滤得到黄色固体0.7g，产率86％。得到-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵。

三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺的制备

以1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵作为一氧化碳供体，同时作为还原剂，制备三羰基锝中间体：

称取1-环戊二烯三羰基锰-N,N,N-三甲基硼氢化甲铵5mg加入青霉素瓶中。加入新鲜^99mTcO₄^-洗脱液1mL(37MBq)，充分振荡，密封后置于手持式紫外灯下(365nm)，室温下反应20min。反应结束后用0.1mol/L盐酸调节pH至6～7，溶液通过针式滤器即得到三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺。测得HPLC保留时间为9.1min，标记率96％。

实施例6

以十羰基二锰作为一氧化碳供体，以硼氢化钠为还原剂，制备三羰基锝中间体：

称取十羰基二锰5mg、硼氢化钠5.5mg、酒石酸钾钠20mg、碳酸钠4mg加入青霉素瓶中。并向其中加入新鲜^99mTcO₄^-洗脱液1mL(37MBq)，充分振荡，密封后，室温下反应20min。反应结束后用0.1mol/L盐酸调节pH至6～7，溶液通过针式滤器即得到三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺。测得HPLC保留时间为8.8min，标记率51％。

实施例7

以五羰基溴化锰作为一氧化碳供体，以硼氢化钠为还原剂，制备三羰基锝中间体：

称取五羰基溴化锰5mg、硼氢化钠5.5mg、酒石酸钾钠20mg、碳酸钠4mg加入青霉素瓶中。并向其中加入新鲜^99mTcO₄^-洗脱液1mL(37MBq)，充分振荡，密封后，室温下反应20min。反应结束后用0.1mol/L盐酸调节pH至6～7，溶液通过针式滤器即得到三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺。测得HPLC保留时间为8.9min，标记率98％。

对比例

对比例的三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺通过背景技术部分描述的湿法，即一氧化碳气体存在下，用NaBH₄在水相直接还原[^99mTcO₄]^-制得。称取硼氢化钠5.5mg、酒石酸钾钠20mg、碳酸钠4mg加入青霉素瓶中，密封并向瓶中通入CO气体10min。向其中加入新鲜^99mTcO₄^-洗脱液1mL(37MBq)，充分振荡，100度水浴下反应20min。反应结束后用0.1mol/L盐酸调节pH至6～7，溶液通过针式滤器即得到三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺。测得HPLC保留时间为9.1min，标记率98％，所得谱图参见图2。

上述实施例所得三羰基锝中间体均通过薄层层析及放射性高效液相色谱鉴定，其放射化学纯度均大于95％(除采用十羰基二锰作为一氧化碳供体时，实施例6)，且在室温下放置4小时后放化纯度无变化，有较好的稳定性。

以下，将本发明实施例所得的三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺用于制备各类三羰基锝标记物。

应用例1

三羰基锝甲氧基异丁基异腈^99mTc(CO)₃(MIBI)₃的制备

将实施例2所得的三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺，调节pH值约6～7。将甲氧基异丁基异腈(MIBI)约10mg溶于0.5mL乙醇中，加入三羰基锝中间体，密封后加热至70℃反应20分钟，制得三羰基锝甲氧基异丁基异腈，通过薄层层析及放射性高效液相色谱鉴定，其放射化学纯度大于98％，在HPLC的保留时间为19.3min，所得谱图参见图3。

应用例2

三羰基锝组氨酸^99mTc(CO)₃His的制备

将实施例5所得的三羰基锝中间体[^99mTc(H₂O)₃(CO)₃]⁺，调节pH值约6～7。将L-组氨酸约5mg溶于0.5mL水中，加入三羰基锝中间体，密封后加热70度反应20分钟。通过薄层层析及放射性高效液相色谱鉴定，其放射化学纯度大于98％，在HPLC的保留时间为12.4min，所得谱图参见图4。

除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。

本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。