专利名称：用作雄激素受体调节剂的2－(喹诺酮基)－稠合杂环的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型2-(喹诺酮基)-稠合杂环基衍生物、包含所述衍生物的药用组合物以及它们通过雄激素受体调节性治疗疾病和病症的用途。更具体地说，本发明化合物可用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症(hisiutism)、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、爱滋病、恶病质，也用作男性避孕药以及用作男性功能增强剂。
背景技术：
雄激素是动物合成代谢性类固醇激素，其控制肌肉及骨骼量、生殖系统的成熟、第二性征的发育以及维持男性生育力。对女性来说，睾丸激素在大多数靶组织中转化为雌激素，但雄激素本身在正常女性生理机能(例如大脑)中起一定作用。血清中的主要雄激素是睾丸激素，其对睾丸和垂体等组织产生有效作用。在前列腺和皮肤中，睾丸激素通过5α-还原酶作用转化为二氢睾丸激素(DHT)。DHT是比睾丸激素作用更强的雄激素，因为它与雄激素受体更强烈地结合。
正如所有的类固醇激素一样，雄激素与靶组织细胞中的特异性受体即雄激素受体结合。雄激素受体属于核受体转录因子家族成员。雄激素与受体结合活化受体并导致受体结合到与目标基因相邻的DNA结合位点。然后其与辅激活蛋白和基本转录因子相互作用来调节基因表达。因此，通过雄激素受体，雄激素可引起细胞基因表达变化。这些变化最终表现为代谢产物变化和可见的靶组织生理学改变(细胞分化或增殖)。
尽管临床上应用雄激素受体功能调节剂的时间并不长，但是甾体(Basaria，S.，Wahistrom，J.T.，Dobs，A.S.，J.Clin EndocrinolMetab(2001)，86，pp5108-5117；Shahidi，N.T.，Clin Therapeutics，(2001)，23，pp1355-1390)和非甾体(Newling，D.W.，Br.J.Urol.，1996，77(6)，pp 776-784)化合物具有药理学副作用，包括男子女性型乳房、乳房触痛和肝毒性。另外，在使用香豆素抗凝治疗的患者中还观测到药物与药物之间的相互作用。最后，苯胺敏感有效患者可因为非甾体性抗雄激素代谢物而疗效降低。
可用非甾体雄激素受体激动剂和拮抗剂治疗多种病症和疾病。更具体地说，可用雄激素受体激动剂治疗前列腺癌、良性前列腺增生、女性多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌和痤疮。雄激素受体拮抗剂可用于男性避孕、增强男性性功能以及用于治疗癌症、爱滋病、恶病质和其它病症。
Edwards等在WIPO公开申请WO97/49709和美国专利号6,017,924中公开了对雄激素受体具有高亲合力、高选择性的非甾体调节剂化合物。
Jones等在美国专利号5,696,130中公开了对雄激素受体具有高亲合力、高选择性的三环型非甾体调节剂化合物。
Jones等在WIPO公开申请WO95/11215和美国专利号5,677,336中公开了非甾体雄激素受体拮抗剂。
Friebe等在WIPO公开申请WO95/02588和美国专利号5,716,983中公开了用作PLA2抑制剂的香豆素和喹诺酮。
Gaster等在WIPO公开申请WO99/31086中公开了喹啉哌嗪和喹啉哌啶衍生物以及它们作为综合型5-HT1A、5-HT1b和5-HT1D受体拮抗剂的用途，其用于治疗CNS疾病。
最近，Higuchi等在WIPO公开申请WO01/16139中公开了作为雄激素受体调节剂的非甾体化合物。
尽管如此，仍然需要小分子、非甾体雄激素受体拮抗剂。本文介绍用作雄激素受体调节剂的新型系列的(2-喹诺酮基)-稠合杂环衍生物。
发明概述本发明涉及式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前体药物， 其中R1选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和烷氧基羰基；R2选自氢、卤素和烷基；R3选自氢和氟代烷基；R3a不存在或为羟基； 为任选双键；(即R3a不存在时，双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子)；R4和R5与其连接的碳原子一起形成5-8元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中杂环基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氧代；前提条件是所述取代基为氧代时，则该取代基与杂环基的S原子结合；R6和R7各自独立选自氢、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基-C(O)-O-、烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-、甲酰胺、甲酰基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；前提条件是当R1为氢、R2为氢、R3为氢、R3a不存在、 为双键、R6为氢、R7为氢且R4和R5与其连接的碳原子一起构成杂环基时，所述杂环基不为3，5-二噁英-1-基，其中3，5-二噁英-1-基任选被1-2个烷基取代；进一步的前提条件是当R1为氢、R2为氢、R3为氢、R3a不存在， 为双键、R6为氢、R7为氢且R4和R5与其连接的碳原子一起构成杂环基时，则所述杂环基不为4H-咪唑基，其中所述4H-咪唑基任选被1-2个烷基取代。
本发明还涉及式(Ib)化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前体药物， 其中R1选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和烷氧基羰基；R2选自氢、卤素和烷基；R3选自氢和氟代烷基；R3a不存在或为羟基； 为任选双键；(即当R3a不存在时，双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子)；R4和R5各自独立选自氢、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基-C(O)-O-、烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-、甲酰胺、甲酰基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R6和R7与其连接的碳原子一起构成5-8元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中所述杂环基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氧代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与所述杂环基的S原子结合；前提条件是当R1为氢、R2为氢、R3为三氟甲基、R3a不存在， 为双键、R4为氢、R5为烷氧基且R6和R7与其连接的碳原子一起构成杂环基时，所述杂环基不为2，4-二氧杂环戊烯-1-基。
本发明还涉及式(Ic)化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前体药物， 其中R2选自氢、卤素和烷基；R3选自氢和氟代烷基；R3a不存在或为羟基； 为任选双键；(即R3a不存在时，双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子)；R4、R5和R6各自独立选自氢、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基-C(O)-O-、烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-、甲酰胺、甲酰基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R7和R1与其连接的碳原子一起构成5-8元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中杂环基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氧代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与杂环基的S原子结合。
本发明的一个方面为一种药用组合物，该药用组合物包含药物学上可接受的载体和上述任何化合物。本发明的一个方面为通过混合上述任何化合物和药物学上可接受载体制备的药用组合物。本发明再一方面为一种制备药用组合物的方法，该方法将上述任何化合物和药物学上可接受载体混合。
本发明的一个方面为一种治疗需要患者雄激素受体调节性紊乱和病症的方法，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的上述任何化合物或药用组合物。
本发明的一个方面为一种治疗需要患者的以下雄激素受体调节性疾病的方法前列腺癌、良性前列腺增生、多毛症或者用于男性避孕，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的上述任何化合物或药用组合物。
本发明的另一个方面为用本文介绍的任何化合物的药物制备用于治疗以下疾病或病症需要患者的药物的用途(a)前列腺癌，(b)良性前列腺增生，(c)多毛症，(d)脱发，(e)神经性厌食症，(f)乳腺癌，(g)痤疮，(h)爱滋病，(i)恶病质，(J)用于男性避孕，或(k)用于增强男性性功能。
发明详述本发明涉及式(I)化合物，
其中R1、R2、R3、R3aR4、R5、R6和R7见本文定义，其中可用于治疗雄激素受体调节性紊乱或病症。
更具体地说，本发明涉及式(I)化合物，其中(R4和R5)或(R6和R7)或(R7和R1)之一与其连接的碳原子一起构成5-8元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中杂环基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氧代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与杂环基的S原子结合。
更具体地说，本发明为式(Ia)化合物， 其中R1、R2、R3、R3aR6和R7同前文定义，且其中R4和R5与其连接的原子一起构成5-8元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中杂环基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氧代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与杂环基的S原子结合。
本发明一个实施方案为式(Iaa)化合物，
其中 与其连接的原子一起为5-6元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中该杂环基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氧代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与杂环基的S原子结合；其中X和Y各自独立选自O、N和S；其中R1、R2、R3、R3aR6和R7同前文定义。
本发明进一式涉及式(Ib)化合物， 其中R1、R2、R3、R3aR4和R5同前文定义，且其中R6和R7与其连接的原子一起构成5-8元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中所述杂环基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氧代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与杂环基的S原子结合。
本发明一个实施方案为式(Iba)化合物，
其中 与其连接的原子一起为5-6元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中所述杂环基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氧代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与杂环基的S原子结合；其中X和Y各自独立选自O、N和S；其中R1、R2、R3、R3aR4和R5同前文定义。
本发明还涉及以下式(Ic)化合物 其中R2、R3、R3aR4、R5和R6同前文定义，且其中R7和R1与其连接的原子一起构成5-8元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中该杂环基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氧代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与杂环基的S原子结合。
本发明的一个实施方案为式(Ica)化合物，
其中 与其连接的原子一起为5-6元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中该杂环基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氧代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与杂环基的S原子结合；其中X选自O、N和S；且其中R2、R3、R3aR4、R5和R6同前文定义。
在本发明一个实施方案中，R1为氢。在本发明另一个实施方案中，R2为氢。在本发明再一个实施方案中，R5为氢。在本发明另外一个实施方案中，R6为氢。
在本发明一个实施方案中，R3为卤代低级烷基，优选R3为三氟甲基。在本发明一个实施方案中，R3a不存在。在另一个实施方案中，R3a为羟基。在本发明一个实施方案中，R3a不存在且 代表双键，该双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子。在本发明另一个实施方案中，R3a为羟基且 为一个双键，该双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子。
在本发明一个实施方案中，R4选自氢、氨基、低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基。优选R4为氨基。在本发明另一个实施方案中，R7选自氢和低级烷基。优选R7选自氢和甲基。
在本发明一个实施方案中，R4和R5与其连接的原子一起构成6元杂环基，该杂环基包含2个选自O、N和S的杂原子；其中该杂环基任选被1-4个独立选自卤素或氧代的取代基取代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与杂环基的S原子结合。优选R4和R5与其连接的原子一起形成选自以下的杂环基[1，4]-二噁烷基、2，2，3，3，-四氟-[1，4]-二噁烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-1，1-二氧化物、硫代吗啉基-1-氧化物和吗啉基。
在本发明一个实施方案中，R7和R1与其连接的原子一起构成6元杂环基，该杂环基包含2个选自O、N和S的杂原子。优选R1和R7与其连接的原子一起构成硫代吗啉基或吗啉基。
在本发明一个实施方案中，R6和R7与其连接的碳原子一起构成杂环基，其中所述杂环基不为2，4-二氧杂环戊烯-1-基。
在本发明另一个实施方案中，R4和R5与其连接的碳原子一起构成杂环基，其中所述杂环基不为3，5-二噁英-1-基，该杂环基任选被1-2个烷基取代。
在本发明再一个实施方案中，R4和R5与其连接的碳原子一起构成杂环基，其中所述杂环基不为4H-咪唑基，该杂环基任选被1-2个烷基取代。
表1和表2中的式(Ia)和(Ic)化合物为本发明代表性化合物。符号“-”表示R3a不存在，符号 表示存在的双键从与R2结合的碳原子延伸至与R3结合的碳原子。
表1
表2 本文使用的术语“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
本文使用的术语“烷基”(无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用)，包括1-6个碳原子的直链和支链烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有说明，否则当“低级”和烷基一起使用时，是指1-4个碳原子的碳链。
除非另有说明，否则本文使用的术语“烷氧基”是指上述直链或支链烷基的氧醚基。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另有说明，否则本文使用的术语“芳基”是指非取代碳环芳基，例如苯基、萘基等。
除非另有说明，否则本文使用的术语“芳烷基”是指任何被芳基(例如苯基、萘基等)取代的低级烷基，例如苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基等。
除非另有说明，否则本文使用的术语“环烷基”是指任何稳定的3-8元单环饱和环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
除非另有说明，否则本文使用的术语“杂芳基”是指任何5或6元单环芳族环结构，该结构包含至少1个选自O、N和S的杂原子，另外还任选包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；或者是指9或10元双环芳族环结构，该结构包含至少1个选自O、N和S的杂原子，另外还任选包含1-4个独立选自O、N和S的杂原子。杂芳基可于任何产生稳定结构的环杂原子或环碳原子结合。
合适的杂芳基实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡唑基(purazolyl)、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、肉啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。
本文使用的术语“杂环烷基”是指任何5-7元单环饱和、部分不饱和或者部分芳族环的结构，该结构包含至少1个选自O、N和S的杂原子，另外还任选包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；或者是指9-10元饱和、部分不饱和或部分芳族的双环系，其包含至少1个选自O、N和S的杂原子，另外还任选包含1-4个独立选自O、N和S的杂原子。该杂环烷基可于任何产生稳定结构的环杂原子或碳原子结合。
合适的杂环烷基的实例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲哚基、苯并吡喃基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、[1，4]-二噁烷基等。杂环烷基优选包括[1，4]-二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基和piperadinyl。
除非另有说明，否则本文使用的术语“杂环”或“杂环基”是指本文定义的任何杂芳基环或杂环烷基环。
本文使用的、尤其是在以下流程中使用的符号 是指5-8元环结构，其中X和Y独立选自O、N和S。适当的实例包括咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、1，3-硫杂环戊烷、1，3-氧杂硫杂环戊烷、1，3-二氧杂环戊烷、哌嗪、吗啉、硫吗啉、1，4-二噁烷、1，4-二噻烷、1，4-氧硫杂环己烷、[1，4]二噁环庚烷、[1，4]氧氮杂环庚烷、[1，4]氧硫杂环庚烷、[1，4]二氮杂环庚烷、[1，4]硫氮杂环庚烷、[1，4]二硫杂环庚烷、[1，4]二噁环辛烷、[1，4]氧氮杂环辛烷、[1，4]氧硫杂环辛烷、[1，4]二氮杂环辛烷、[1，4]硫氮杂环辛烷、[1，4]二硫杂环辛烷等。
本文使用的符号“*”是指存在产生立体异构体的中心。
当一个特定基团为被“取代”的基团(例如芳基、杂芳基、杂环烷基)时，则该基团可包含一个或多个独立选自上述取代基的取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基。
提及取代基时的术语“独立”是指当可能存在一个以上所述取代基时，所述取代基可以彼此相同或不同。
按照本公开技术全文使用的标准命名法，首先描述指定侧链的终端部分，然后再描述与其连接的相邻功能团。因此，例如“苯基烷基氨基羰基烷基”取代基指下式基团
除非另有说明，否则其中R4和R5或R6和R7或R7和R1与其连接的原子一起构成环结构，该环结构这样命名分别将与R4、R5、R6和R7的连接点编号为1位，按顺时针方向对环结构的其余部分编号。例如下式化合物
R6和R7与其连接的原子一起构成2-硫代吗啉基，其编号如图所示。
说明书、尤其是流程和实施例中使用的缩写如下
本文使用的术语“患者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文使用的术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生确定的活性化合物或药物对组织系统、动物或人引起生物学或药用反应的剂量，所述反应包括减轻疾病或病症的症状。
本文使用的术语“组合物”包括含特定量的特定成分的产品、以及特定量的特定成分直接或间组合获得的任何产品。
本发明化合物可由已知化合物或者根据已知方法制备的化合物制备。例如，本发明式(I)化合物(其中2个相邻R基团(即R4和R5；R6和R7；或者R7和R1)一起构成6元杂环)可用标号为(S1)-(S9)的原料制备。
式(S1)、(S2)和(S3)化合物为已知化合物。
式(S4)、(S5)和(S6)化合物可用已知方法从已知化合物制备。例如，(S4)和(S6)化合物可用已知方法分别从7-氨基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮和6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮制备。式(S5)化合物可用已知方法从7-氨基-2-甲基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮制备。
式(S7)、(S8)和(S9)化合物可由已知化合物制备。例如式(S7)、(S8)和(S9)化合物可分别从相应的2，3-二氢-苯并[1，4]二硫杂环己烯和2，3-二氢-苯并[1，4]氧氮杂环己烯制备，其方法是首先硝化，然后将硝基还原为相应的胺。
本领域技术人员应知道，可任选将任何式(Ia)、(Ib)和/或(Ic)化合物的杂环部分取代基引入，然后用已知方法对杂环基部分环化。
可根据流程1介绍的方法制备式(Ia)和(Ic)化合物。
流程1更具体地说，在有机溶剂(例如甲苯、二甲苯、十氢萘等)中、在有机碱(例如吡啶、DBU、DIEA、K2CO3等)存在下，将适当取代的式(II)化合物(一种已知化合物或用已知方法制备的化合物)与1，1，1-三氟-庚烷-2，4-二酮反应，获得式(III)、(IV)和(V)化合物的混合物，并且当Y为N时，混合物中还存在式(VI)化合物。(其中式(V)化合物是制备其中R4和R5一起构成杂环的式(I)化合物(即式(Ia)化合物)的中间体；且当其中Y为N时，式(VI)化合物是制备式(I)化合物(即其中R7和R1一起构成杂环的式(Ic)化合物)的中间体。)优选将式(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物的混合物分离获得所需组分。
本领域技术人员知道，通过式(Ia)或(Ic)的相应化合物(其中R3a为羟基)与酸(例如硫酸、盐酸等)反应，可制备式(Ia)和(Ic)化合物(其中R3a不存在)。另外，当R3a为羟基时，用已知的脱水方法可除去羟基。
本领域技术人员还知道，相似的是，式(Ia)和(Ic)化合物(其中R3a为三氟甲基以外的卤代烷基)可用上述方法制备，只是使用合适的取代试剂代替1，1，1-三氟-庚烷-2，4-二酮。
本领域技术人员还知道，用已知方法(例如使用适当取代的原料或试剂)可制备式(Ia)化合物(其中R1、R6和/或R7不为氢)和/或式(Ic)化合物(其中R4、R5和/或R6不为氢)。另外，在式(I)的相应化合物(其中R1为氢)形成后，通过已知方法可将R1非氢基团加入到式(I)化合物中。
根据流程2介绍的方法可制备式(Ib)化合物(其中R6和R7一起构成六元杂环)。
流程2因此，在有机溶剂(例如DMF、DMSO等)中、碱(例如NaH、K2CO3等)存在下，将已知化合物2-氟-1，3-二硝基-5-三氟甲基-苯与适当取代的式(VII)化合物(已知化合物或用已知方法制备的化合物)反应，获得式(VIII)的相应化合物。
在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等)中、催化剂(例如碳载钯)存在下，用已知方法(例如氢化)将式(VIII)化合物还原，获得相应的式(IX)化合物。
在有机溶剂(例如THF、二乙醚等)中，用合适的还原剂(例如硼烷、LiAH等)将式(IX)化合物选择性还原，获得相应的式(X)化合物。
在有机溶剂(例如甲苯、二甲苯、十氢萘等)中、有机碱(例如吡啶、DBU、DIEA、K2CO3等)存在下，使式(X)化合物与1，1，1-三氟-庚烷-2，4-二酮反应，获得相应式(XI)化合物和相应式(XII)化合物的混合物。(其中式(XII)化合物为式(Ib)化合物或者为形成式(Ib)化合物的中间体。)优选用已知方法分离式(XI)化合物和式(XII)化合物。
本领域的技术人员知道，相似的是，式(Ib)化合物(其中R6和R7一起构成不同于前的六元杂环)还可用已知方法制备用下式(XIII)的合适取代试剂 其中X和Y独立选自O、N和S，代替流程2中的式(X)化合物。
式(Ib)化合物(R3a不存在)可用已知方法(例如与酸(如硫酸、盐酸等)反应)从相应的式(Ib)化合物(R3a为羟基)制备。另外，当R3a为羟基时，可用已知的脱水方法除去羟基。
本领域技术人员还知道，式(Ib)化合物(其中R3为三氟甲基以外的卤代烷基)可用上述方法的类似方法制备用合适取代试剂代替1，1，1-三氟-庚烷-2，4-二酮。
本领域技术人员还知道，式(Ib)化合物(其中R1、R4和/或R5不为氢)可用已知方法制备，例如使用合适取代的原料或试剂。另外，在形成相应的式(I)化合物(其中R1为氢)后，通过已知方法可将R1非氢基团加入到式(I)化合物中。
本领域技术人员知道，式(Ia)、(Ib)和/或(Ic)化合物(其中2个相邻R基团(即R4和R5；R6和R7或者R7和R1)一起构成5元、7元或8元杂环)可根据流程1和2介绍的方法制备分别适当选择取代式(II)化合物和式(VII)化合物。例如式(II)化合物可这样选择式(II)化合物的 为4-6个原子的链。同样，式(VII)化合物可这样选择式(VII)化合物的X和CO2之间的-CH2-被-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-置换，分别获得7元或8元基团。
本领域技术人员进一步知道，式(Ia)、(Ib)和/或(Ic)化合物(其中R4和R5、R6和R7或者R7和R1一起构成5元杂环基)可用相似方法从适当取代的已知原料(例如胺取代的苯并咪唑、苯并噻唑等)制备。
用下面的实施例帮助理解本发明，不应理解为是在以任何方式限制其后的权利要求书中阐述的本发明。
实施例16-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮 2-氨基-4-硝基苯酚(7.7g，50mmol)在125mL氯仿中形成悬浮液。向该悬浮液加入氯化苄基三乙铵(11.4g，50mmol)和碳酸氢钠(16.80g，200mmol)，冰浴冷却该悬浮液。加入氯乙酰氯(4.8mL，60mmol)的氯仿(10mL)溶液。于室温搅拌该溶液过夜，然后回流3小时，于室温放置过夜。真空除去溶剂，向残余物加入水。过滤固体，用水洗涤，用乙醇重结晶。过滤重结晶固体，用冷乙醇洗涤后干燥，获得固体产物6-硝基-4-H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。第二批从乙醇滤液沉淀获得部分产物，过滤回收。
产率5.5g，57％实施例26-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 向6-硝基-4-H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(7.84g，40.38mmol)的四氢呋喃(100mL)悬浮液加入2.0M硼烷二甲硫醚络合物/四氢呋喃(91mL，181mmol)溶液。将混合物加热至回流4.5小时，然后于室温搅拌过夜。缓慢加入甲醇与未反应的二甲硫醚络合物反应，大量气体逸出。气体放出减少后，加入过量甲醇，加热溶液至回流。2小时后冷却溶液，真空蒸发溶剂，用乙酸乙酯/己烷研磨残余物，滤出橙色固体，用己烷清洗，获得固体产物6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。作为第二批再从滤液回收获得固体产物。
产率5.6g，77％实施例33，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基胺 用10％碳载钯(1.06g)作为催化剂，将6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(1.8g，10.0mmol)的甲醇溶液(150mL)在Parr氢化器上氢化6小时。用赛力特硅藻土过滤反应混合物以除去催化剂，用甲醇清洗赛力特硅藻土。真空蒸发滤液，获得固体产物3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基胺。
产率1.48g，99％实施例45-羟基-5-三氟甲基-3，4，5，8-四氢-2H，6H-1-氧杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮7-氨基-6-羟基-6-三氟甲基-2，3，5，6-四氢-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-4-酮6-乙氧基-8-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-蒽 向3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基胺(0.56g，3.73mmol)的甲苯溶液(20mL)加入4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.55mL，3.73mmol)和4滴吡啶。将溶液加热至回流6小时，然后于室温搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物用乙醚研磨，滤出固体后用二乙醚洗涤，获得灰色固体产物，通过1HNMR确定含有粗产物N-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4，4，4-三氟-3-氧代-丁酰胺。对滤液中的其余物质通过1HNMR也确定为粗产物N-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4，4，4-三氟-3-氧代-丁酰胺，但其纯度不及滤出的灰色固体物质。蒸发二乙醚以回收混合物。于室温在浓硫酸(8mL)中将该混合物(0.8g)搅拌过夜。然后将反应混合物倒入冰中，加入1N碳酸钠中和。所得溶液用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸镁干燥萃取物，过滤后真空蒸发获得棕色油。棕色油(粗产物)经柱色谱法在Biotage仪器上提纯、用4％甲醇/乙酸乙酯洗脱，获得主要产物8-三氟甲基-3，4-二氢-2H，5H-1-氧杂-4，5-二氮杂-蒽-6-酮。
产率67mg，9％(RWJ-392715)线性，MH+＝289对前面的不纯部分再用色谱法提纯、20％乙酸乙酯/己烷洗脱获得(a)6-乙氧基-8-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂-蒽产率24.3mg，3％，MH+＝299(b)5-羟基-5-三氟甲基-3，4，5，8-四氢-2H，6H-1-氧杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮产率230mg，29％(c)7-氨基-6-羟基-6-三氟甲基-2，3，5，6-四氢-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-4-酮和5-羟基-5-三氟甲基-3，4，5，8-四氢-2H，6H-1-氧杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮的混合物产率0.2g，25％实施例55-三氟甲基-3，4-二氢-2H，8H-1-氧杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮
将5-羟基-5-三氟甲基-3，4，5，8-四氢-2H，6H-1-氧杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮化合物溶于浓硫酸(3mL)的溶液搅拌过夜，然后加热至140℃2小时。将溶液加入冰中，用1M碳酸钠中和，用乙酸乙酯萃取3次。有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤后真空蒸发滤液，获得黄色固体5-三氟甲基-3，4-二氢-2H，8H-1-氧杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮。
产率0.16g，84％MH+＝271实施例67-氨基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-4-酮5-三氟甲基-3，4-二氢-2H，8H-1-氧杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮 将不纯的7-氨基-6-羟基-6-三氟甲基-2，3，5，6-四氢-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-4-酮(0.2g)加热至140℃1.5小时，然后于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰中，用1M碳酸钠碱化，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸镁干燥有机萃取液，过滤，蒸发至黄色固体。该黄色固体(粗产物)用Biotage 40S系提纯、30％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得7-氨基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1-氧杂-3a-氮杂-非那烯-4-酮。
产率37.2mg，20％MH+＝271用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得5-三氟甲基-3，4-二氢-2H，8H-1-氧杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮产率80mg，42％
实施例7(2，4-二硝基-苯基硫基)-乙酸乙酯 向2，4-二硝基氟苯(15.7mL，124.8mmol)溶于四氢呋喃(32mL)的溶液加入三乙胺(17.4mL，124.8mmol)，将该溶液冰浴冷却。然后向该溶液缓慢滴加入2-巯基乙酸乙酯(15g，124.8mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。于氮气氛下，将反应混合物升温至室温过夜。然后将溶液倒入200mL冰中搅拌，直到冰融化。所得溶液用乙酸乙酯萃取两次，有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。滤出硫酸镁，真空蒸发滤液获得棕色油。将该油状物用己烷和少量二乙醚研磨，滤出粘性固体，然后用己烷洗涤，获得(2，4-二硝基-苯基硫基)-乙酸乙酯。
产量37.2g实施例86-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 在一个500mL 3-颈圆底烧瓶(装备有滴液漏斗和顶置式搅拌器)中，将铁(30.2g，540mmol)、冰乙酸(2mL)和水(40mL)混合。滴加入(2，4-二硝基-苯基硫基)-乙酸乙酯(11.79g，41.2mmol)的冰乙酸(40mL)溶液和乙酸乙酯(40mL)溶液。然后用冷凝器代替滴液漏斗，将溶液于80℃加热3.5小时，然后于室温搅拌过夜。用赛力特硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯和水洗涤赛力特硅藻土。用分液漏斗分离溶液层，用乙酸乙酯萃取水层两次。有机层用水洗涤，用饱和碳酸氢钠洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤后真空蒸发，获得棕色固体6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。
产率3.9g，52％实施例93，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基胺 向6-氨基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(1.95g，10.82mmol)溶于50mL四氢呋喃(50mL)的溶液加入2M硼烷/二甲基硫醚络合物(24mL)的四氢呋喃(24mL，48.69mmol)溶液。氮气氛下回流加热该溶液5小时，然后冷却至室温过夜。分批加入甲醇猝灭未反应的硼烷二甲基硫醚络合物。然后回流该溶液0.5小时。真空除去溶剂，残余物用柱色谱法提纯，用20％、40％和60％乙酸乙酯/己烷洗脱。收集含产物的纯净部分，获得绿色油状物3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基胺。
产率1.0g，58％实施例105-羟基-5-三氟甲基-3，4，5，8-四氢-2H，6H-1-硫杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮8-羟基-8-三氟甲基-3，4，7，8-四氢-2H，5H-1-硫杂-4，5-二氮杂-蒽-6-酮 将3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基胺(0.95g，5.72mmol)、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.84mL，5.72mmol)和4滴吡啶溶于20mL甲苯的溶液加热至回流。溶液中可见部分固体沉淀。5小时后，冷却反应混合物，真空蒸发溶剂。所得物质用Biotage仪器提纯、50％和75％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得两种产物5-羟基-5-三氟甲基-3，4，5，8-四氢-2H，6H-1-硫杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮产量0.72gMH+＝305以及8-羟基-8-三氟甲基-3，4，7，8-四氢-2H，5H-1-硫杂-4，5-二氮杂-蒽-6-酮产量80mgMH+＝305实施例115-三氟甲基-3，4-二氢-2H，8H-1-硫杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮 将5-羟基-5-三氟甲基-3，4，5，8-四氢-2H，6H-1-硫杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮(69mg，0.23mmol)在浓硫酸中于150℃脱水。冷却溶液至室温左右，加入冰水中，用1M碳酸钠碱化，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发滤液，获得绿色固体5-三氟甲基-3，4-二氢-2H，8H-1-硫杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮。
产率定量产率MNa+＝309
实施例125-羟基-1，1-二氧代-5-三氟甲基-1，3，4，5，6，8-六氢-2H-1λ6-硫杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮 将5-三氟甲基-3，4-二氢-2H，8H-1-硫杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮(0.16g，0.559mmol)溶于甲醇(20mL)和二氯甲烷(2mL)中。向该溶液加入溶于最少量水中的过硫酸氢钾制剂(1.03g，1.677mmol)。向变混浊的溶液加入少量THF，于室温搅拌混合物过夜。减压蒸发溶液。然后向残余物加入乙酸乙酯。用水洗涤溶液两次，硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩。产物用Biotage 40S系提纯、60％和70％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得黄色固体5-羟基-1，1-二氧代-5-三氟甲基-1，3，4，5，6，8-六氢-2H-1λ6-硫杂-4，8-二氮杂-菲-7-酮。
产率0.11g，61％MH+＝319。
实施例13体外测试-雄激素受体过滤结合测试在每孔装有总反应体积150μL溶液的96孔板上进行测试，该溶液含5pmol雄激素受体LBD(Panvera)或30L新制备的大鼠cytosollic、0.5nM[3H]R1881示踪剂(NEN)、1.5μL(10μM)受试化合物或溶媒(以30％DMSO稀释，DMSO最终浓度为0.75％)和150μL的TED缓冲液。(TED缓冲液含10mM Tris.HCl(pH值7.4)、1mM钼酸钠(60mg/250mL)、1.5mM EDTA、1mM DTT和10％(v/v)甘油)。
第一天，将含受体、示踪剂和TED缓冲液的溶液分配到96孔板。然后向每孔加入稀释的受试化合物或对照溶媒，将板于4℃孵育过夜。
第二天，向每孔加入20μL人γ-球蛋白(ICN 823102)(以25mg/ml在TE(pH8.0)中制成)和55μL 40％聚乙二醇8000(JT Baker U222-08)(在TE(pH8.0)中制成)。将板于4℃孵育60分钟。在孵育的时候，用10％的PEG 8000清洗收获仪(在TE(pH8.0)中制成)，用10％的PEG预湿GF/C Unifilter-96。过滤结合反应物，用10％PEG洗涤过滤保留物3次，真空干燥约四分钟后于50℃干燥5分钟，然后密封底部。向过滤孔加入25μL Microscint-20(Packard)后密封顶部。然后在TopCount(Packard)上计数板孔。
根据上述方法进行的本发明代表性化合物对雄激素受体的结合测试，结果见表3。小于0％的％抑制值表示在1μM水平上没有结合。负数为实验检测到的计数值低的误差。
表3-雄激素受体结合结果
*Panvera受体数据*Cytosollic受体数据尽管前述说明书讲授了本发明原理，并用实施例加以说明，但应了解本发明实施包含所有常规变更、修改和/或改进，它们属于下面的权利要求及其等同实施方案范畴。
权利要求
1.一种式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前体药物， 其中R1选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和烷氧基羰基；R2选自氢、卤素和烷基；R3选自氢和氟代烷基；R3a不存在或为羟基； 为任选双键；这样当R3a不存在时，双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子；R4和R5与其连接的碳原子一起构成5-8元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中杂环基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氧代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与杂环基的S原子结合；R6和R7各自独立选自氢、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基-C(O)-O-、烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-、甲酰胺、甲酰基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；前提条件是当R1为氢、R2为氢、R3为氢、R3a不存在、 为双键、R6为氢、R7为氢且R4和R5与其连接的碳原子一起构成杂环基时，所述杂环基不为3，5-二噁英-1-基，其中3，5-二噁英-1-基任选被1-2个烷基取代；进一步的前提条件是当R1为氢、R2为氢、R3为氢、R3a不存在、 为双键，R6为氢、R7为氢且R4和R5与其连接的碳原子一起构成杂环基时，所述杂环基不为4H-咪唑基，其中4H-咪唑基任选被1-2个烷基取代。
2.权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前体药物，其中R1选自氢、低级烷基、低级烷基羰基、低级烷基磺酰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、二(低级烷基)氨基羰基和低级烷氧基羰基；R2选自氢、卤素和低级烷基；R3选自氢和氟代低级烷基；R3a不存在或为羟基； 代表任选双键；这样当R3a不存在时，该双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子；R4和R5与其连接的碳原子一起构成5-6元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中该杂环基任选被1-4个独立选自以下的取代基取代；卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、低级烷基羰基、低级烷基磺酰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、二(低级烷基)氨基羰基、低级烷氧基羰基或氧代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与所述杂环基的S原子结合；R6和R7各自独立选自氢、卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基-C(O)-O-、低级烷基-C(O)-、低级烷基-C(O)-NH-、甲酰胺、甲酰基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、氨基、低级烷基氨基和二(低级烷基)氨基；前提条件是当R1为氢、R2为氢、R3为氢、R3a不存在、 代表双键、R6为氢、R7为氢且R4和R5与其连接的碳原子一起构成杂环基时，所述杂环基不为3，5-二噁英-1-基，其中3，5-二噁英-1-基任选被1-2个烷基取代；进一步的前提条件是当R1为氢、R2为氢、R3为氢、R3a不存在、 代表双键、R6为氢、R7为氢且R4和R5与其连接的碳原子一起构成杂环基时，所述杂环基不为4H-咪唑基，其中4H-咪唑基任选被1-2个烷基取代。
3.权利要求2的化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前体药物，其中R1为氢；R2为氢；R3为卤代低级烷基；R3a不存在或为羟基； 代表任选双键；这样当R3a不存在时，该双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子；R4和R5与其连接的碳原子一起构成6元杂环基，该杂环基包含2个选自O、N和S的杂原子；其中该杂环基任选被1-4个独立选自卤素或氧代的取代基取代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与所述杂环基的S原子结合；R6为氢；R7选自氢和低级烷基。
4.权利要求3的化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前体药物，其中R1为氢；R2为氢；R3为三氟甲基；R3a不存在或为OH； 代表任选双键；即当R3a不存在时，该双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子；R4和R5与其连接的原子一起构成杂环基，该杂环基选自[1，4]-二噁烷基、2，2，3，3，-四氟-[1，4]-二噁烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-1，1-二氧化物、硫代吗啉基-1-氧化物和吗啉基；R6为氢；R7选自氢和甲基。
5.一种式(Ib)化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前体药物， 其中R1选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和烷氧基羰基；R2选自氢、卤素和烷基；R3选自氢和氟代烷基；R3a不存在或为羟基； 代表任选双键；即当R3a不存在时，该双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子；R4和R5各自独立选自氢、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基-C(O)-O-、烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-、甲酰胺、甲酰基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R6和R7与其连接的碳原子一起构成5-8元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中该杂环基任选被1-4个独立选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氧代的取代基取代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与所述杂环基的S原子结合；前提条件是当R1为氢、R2为氢、R3为三氟甲基、R3a不存在、 代表双键、R4为氢、R5为烷氧基且R6和R7与其连接的碳原子一起构成杂环基时，所述杂环基不为2，4-二氧杂环戊烯-1-基。
6.权利要求5的化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前体药物，其中R1选自氢、低级烷基、低级烷基羰基、低级烷基磺酰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、二(低级烷基)氨基羰基和低级烷氧基羰基；R2选自氢、卤素和低级烷基；R3选自氢和氟代低级烷基；R3a不存在或为羟基； 代表任选双键；即R3a不存在时，该双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子；R4和R5各自独立选自氢、卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基-C(O)-O-、低级烷基-C(O)-、低级烷基-C(O)-NH-、甲酰胺、甲酰基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、氨基、低级烷基氨基和二(低级烷基)氨基；R6和R7与其连接的碳原子一起构成5-6元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中该杂环基任选被1-4个独立选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、低级烷基羰基、低级烷基磺酰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、二(低级烷基)氨基羰基、低级烷氧基羰基或氧代的取代基取代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与所述杂环基的S原子结合；前提条件是当R1为氢、R2为氢、R3为三氟甲基、R3a不存在、 代表双键、R4为氢、R5为烷氧基且R6和R7与其连接的碳原子一起构成杂环基时，所述杂环基不为2，4-二氧杂环戊烯-1-基。
7.一种式(Ic)化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前体药物， 其中R2选自氢、卤素和烷基；R3选自氢和氟代烷基；R3a不存在或为羟基； 代表任选双键；即当R3a不存在时，该双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子；R4、R5和R6各自独立选自氢、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基-C(O)-O-、烷基-C(O)-、烷基-C(O)-NH-、甲酰胺、甲酰基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R7和R1与其连接的碳原子一起构成5-8元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中该杂环基任选被1-4个独立选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、烷基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基或氧代的取代基取代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与所述杂环基的S原子结合。
8.权利要求7的化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前体药物，其中R2选自氢、卤素和低级烷基；R3选自氢和氟代低级烷基；R3a不存在或为羟基； 代表任选双键；即当R3a不存在时，该双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子；R4、R5和R6各自独立选自氢、卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基-C(O)-O-、低级烷基-C(O)-、低级烷基-C(O)-NH-、甲酰胺、甲酰基、氰基、巯基、硫烷基、硝基、氨基、低级烷基氨基和二(低级烷基)氨基；R7和R1与其连接的碳原子一起构成5-6元杂环基，该杂环基包含至少2个选自O、N和S的杂原子；其中该杂环基任选被1-4个独立选自卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、低级烷基羰基、低级烷基磺酰基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、二(低级烷基)氨基羰基、低级烷氧基羰基或氧代的取代基取代；前提条件是当所述取代基为氧代时，则该取代基与所述杂环基的S原子结合。
9.权利要求8的化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前体药物，其中R2为氢；R3为卤代低级烷基；R3a不存在或为羟基； 代表任选双键；即当R3a不存在时，所述双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子；R4为氨基；R5为氢；R6为氢；R7和R1与其连接的碳原子一起构成6元杂环基，该杂环基包含2个选自O、N和S的杂原子。
10.权利要求9的化合物或其药物学上可接受的盐、酯或者前体药物，其中R2为氢；R3为三氟甲基；R3a不存在或为OH； 代表任选双键；即当R3a不存在时，该双键从与R2结合的环碳原子延伸至与R3结合的环碳原子；R4为氨基；R5为氢；R6为氢；R7和R1与其连接的碳原子一起构成硫代吗啉基或吗啉基。
11.一种药用组合物，其包含药物学上可接受载体和权利要求1化合物。
12.一种治疗需要患者雄激素受体介导性疾病的方法，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求1化合物。
13.一种治疗以下疾病需要患者的方法前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、爱滋病、恶病质、男性避孕和男性功能障碍，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求1化合物。
14.一种药用组合物，其包含药物学上可接受载体和权利要求5化合物。
15.一种治疗需要患者雄激素受体介导性疾病的方法，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求5化合物。
16.一种治疗以下疾病需要患者的方法前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、爱滋病、恶病质、男性避孕和男性功能障碍，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求5化合物。
17.一种药用组合物，其包含药物学上可接受载体和权利要求7化合物。
18.一种治疗需要患者雄激素受体介导性疾病的方法，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求7化合物。
19.一种治疗以下疾病需要患者的方法前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、爱滋病、恶病质、男性避孕和男性功能障碍，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求7化合物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新型2－(喹诺酮基)－稠合杂环基衍生物(其中R
文档编号C07D215/22GK1662540SQ03814464
公开日2005年8月31日 申请日期2003年4月11日 优先权日2002年4月26日
发明者J·C·兰特, Z·隋, J·J·菲奥尔德利索 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司