专利名称：聚乙二醇液相合成肟菌酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种有机化合物农药的制备方法，尤其涉及一种用聚乙二醇负载液相合成肟菌酯((E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-0-甲酮肟)的合成方法。
背景技术：
肟菌酯类广谱杀菌剂是从天然产物Strobilurins作为杀菌剂先导化合物成功地开发的一类新的含氟杀菌剂。其特点是高效、广谱、保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性、耐雨水冲刷，持效期长等特性。对1，4-脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效，与目前已有杀菌剂无交互抗性。对几乎所有真菌纲(子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类)病害如白粉病、锈病、颍枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性。除对白粉病、叶斑病有特效外，对锈病、霜霉病、立枯病、苹果黑腥病有良好的活性。对作物安全，因其在土壤、水中可快速降解，故对环境安全。
聚乙二醇上进行液相合成被大量用于合成多肽核苷酸和低聚糖以及小分子组合库，但还没有用于肟菌酯的合成。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乙二醇负载液相合成肟菌酯的方法。
本发明是通过如下技术方案实现的1、2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯聚乙二醇上的羟基与邻甲基苯乙酮酸缩合反应得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯，本合成的反应介质为甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，温度为0-40℃，优选的温度为20℃，缩合剂为DCC(二环己基碳二亚胺)、HOBt(1-羟基苯并三氮唑)或将酸与酰氯反应，再与聚乙二醇缩合。
2、2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟的合成2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯在碱性条件下与甲氧基胺盐酸盐反应，本合成所用的反应介质为甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，碱性试剂为三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾等，温度为10-80℃，优选温度为60℃，pH值为8-13，优选的pH值为10。
3、2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟的合成2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟经溴化得到2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟，本合成所用的反应介质为甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，溴化试剂为溴、NBS(N-溴丁二酰亚胺)，反应温度为10-70℃，优选温度为50℃。
4、2-[1’-{[(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺]氧}-O-甲苯基]-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟的合成2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟在碱性条件下与间三氟甲基苯乙酮肟缩合，得2-[1’-{[(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺]氧}-O-甲苯基]-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟。反应用碱为氢化钠、氢化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠等。反应温度为20-70℃，优选温度为60℃。反应介质为甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。碱与三氟甲基苯乙酮肟的摩尔比为0.8-2.5∶1，优选摩尔比为1.2∶1。
5、肟菌酯的合成2-[1’-{[(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺]氧}-O-甲苯基]-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟在强酸性树脂和浓硫酸催化下与甲醇进行酯交换反应得肟菌酯，催化剂的量为0.1-1％，甲醇与2-[1’-{[(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺]氧}-O-甲苯基]-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟的摩尔比为1-20∶1，反应温度为20-65℃。
本发明用聚乙二醇负载液相合成肟菌酯，在不改变产物性能的基础上，简化了反应过程中分离提纯的步骤，为聚乙二醇用于有机合成提供了较宽广的思路。
具体实施例方式
1、2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯在装有搅拌和回流冷凝管的100ml圆底烧瓶中加入2g(0.01mol)2-(2，-甲基苯基)-2-羰基乙酸和5ml二氯亚砜，室温搅拌5小时，旋转蒸去过量的二氯亚砜，加少量干燥的正庚烷，旋转蒸去正庚烷，在烧瓶中加入20ml二氯甲烷和10g聚乙二醇，室温反应8小时，蒸去二氯甲烷，加入乙醚，沉淀出2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯，用二氯甲烷溶解，蒸去二氯甲烷，加入乙醚，得9.8g较纯的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯。
2、2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟的合成在100ml三颈瓶中加入9.8g 2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯、0.8g(0.01mol)甲氧基胺盐酸盐和20ml95％乙醇，加入1ml三乙胺调节pH为10，温度为60℃，搅拌回流10小时之后，蒸去溶剂，加入乙醚，沉淀出2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟，加入二氯甲烷使沉淀溶解，加入乙醚，析出沉淀，得9.5g 2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟。
3、2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟的合成9.5g 2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟溶于20ml四氯化碳置于100ml三颈瓶中，加入1.5g(0.012mol)NBS(N-溴丁二酰亚胺)和0.2g BPO(过氧化苯甲酰)，用250W汞灯照射。反应温度为50℃，反应8小时，蒸出溶剂，加入乙醚，析出沉淀，沉淀溶于二氯甲烷，加入乙醚，得9.3g 2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟。
4、2-[1′-{[(3′-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺]氧}-O-甲苯基]-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟的合成将1g(0.04mol)NaH加入到50ml四氢呋喃中，在室温下，加入2g(0.01mol)间三氟甲基苯乙酮肟，加热搅拌1小时后，加入9g 2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟和20ml四氢呋喃，继续加热搅拌反应5小时，反应温度控制在60℃左右，蒸出溶剂，加入乙醚，析出沉淀，沉淀溶于二氯甲烷，加入乙醚，得到8.9g 2-[1’-{[(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺]氧}-O-甲苯基]-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟固体。
5、肟菌酯的合成将9g 2-[1’-{[(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺]氧}-O-甲苯基]-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟和20ml甲醇置于三颈瓶中，加热回流8小时，蒸去溶剂，用乙酸乙酯溶解出产物，蒸出溶剂，用石油醚重结晶得0.6g肟菌酯，熔点70℃1HNMR(CDCl3)δ＝2.21(s，3H)，3.82(s，3H)，3.93(s，3H)，5.13(s，2H)，7.1-7.8(m，7H).
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。
权利要求
1.一种聚乙二醇液相合成式(I)肟菌酯((E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟)的方法，该方法包括如下步骤 肟菌酮(I)(a)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯借助聚乙二醇上的羟基与邻甲基苯乙酮酸缩合反应，将邻甲基苯乙酮酸负载到聚乙二醇上，得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯；(b)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟的合成2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯在碱性条件下与甲氧基胺盐酸盐反应，得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟的合成；(c)2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟的合成2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟经溴化得到2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟；(d)2-[1’-{[(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺]氧}-O-甲苯基]-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟的合成2-(2’-溴甲基苯基)-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟在碱性条件下与间三氟甲基苯乙酮肟缩合，得2-[1’-{[(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺]氧}-O-甲苯基]-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟；(e)肟菌酯的合成2-[1’-{[(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺]氧}-O-甲苯基]-2-羰基乙酸聚乙二醇酯-O-甲基酮肟与甲醇进行酯交换得肟菌酯。
2.根据权利要求1所述聚乙二醇液相合成肟菌酯的方法，其特征在于所述(a)、(b)、(c)步骤中的反应介质为有机溶剂甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
3.根据权利要求1所述聚乙二醇液相合成肟菌酯的方法，其特征在于所述(a)步骤中所用缩合剂为二环己基碳二亚胺或1-羟基苯并三氮唑或将酸转换成酰氯，再与聚乙二醇缩合。
4.根据权利要求1所述聚乙二醇液相合成肟菌酯的方法，其特征在于反应(b)用的碱为三乙胺、吡啶、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
5.根据权利要求1所述聚乙二醇液相合成肟菌酯的方法，其特征在于所述步骤(c)中所用的溴化试剂为溴或N-溴丁二酰亚胺中的一种。
6.根据权利要求1所述聚乙二醇液相合成肟菌酯的方法，其特征在于反应(d)所用的碱为氢化钠、氢化钙、氨基钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种用聚乙二醇液相合成肟菌酯的方法，(a)借助聚乙二醇上的羟基与邻甲基苯乙酮酸缩合反应，将邻甲基苯乙酮酸负载到聚乙二醇上，得2－(2’－甲基苯基)－2－羰基乙酸聚乙二醇酯；(b)上步所得酯与甲氧基胺盐酸盐反应，得2－(2’－甲基苯基)－2－羰基乙酸聚乙二醇酯－O－甲基酮肟；(c)上步所得化合物经溴化得到2－(2’－溴甲基苯基)－2－羰基乙酸聚乙二醇酯－O－甲基酮肟；(d)上步所得化合物在碱性条件下与间三氟甲基苯乙酮肟缩合，得2－[1’－{[(3’－三氟甲基苯基)－乙基－亚胺]氧}－O－甲苯基]－2－羰基乙酸聚乙二醇酯－O－甲基酮肟；(e)上步所得化合物与甲醇进行酯交换得肟菌酯。本发明方法在不改变产物肟菌酯性能的基础上，简化了反应过程中分离提纯的步骤，降低成本。
文档编号C07C249/00GK1560028SQ200410016750
公开日2005年1月5日 申请日期2004年3月5日 优先权日2004年3月5日
发明者张荣华, 朱志良 申请人:同济大学