噻吩并吡唑类化合物的制作方法

专利名称：噻吩并吡唑类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的噻吩并吡唑类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及其在治疗可以通过抑制蛋白激酶(尤其是白细胞介素-2诱导型酪氨酸激酶(ITK)而得到缓解的疾病状态中的药物用途。
背景技术：
蛋白激酶这类酶的作用在于参与信号传导，以此来控制应胞外介质和环境改变而发生的细胞活化、生长和分化。通常，这些激酶可归为几组主要催化丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基磷酸化激酶和主要催化酪氨酸残基的羟基磷酸化的激酶[S.K.Hanks和T.Hunter，FASEB.J.，1995，9 576-596页]。这些磷酸化可能会极大地影响蛋白质的功能，因此，蛋白激酶在调节一系列细胞进程，尤其是在代谢、细胞增殖、细胞分化或细胞存活等进程中起着重要的作用。
许多因细胞功能异常而引起的疾病与蛋白激酶活性高于正常有关。其中的原因分直接或间接两种如与酶的突变、过度表达或活性失常有关的激酶正常控制机制失效，或参与激酶上游或下游信号转导的细胞因子或生长因子的生产过盛或不足。在所有这些情况下，对激酶的活性进行有选择的抑制预期会产生良好效果。
ITK是Tec家族中的T细胞特异性酪氨酸激酶，其为正常Th2功能所必需。哮喘是一种特征在于包括IL-4在内的Th2细胞因子生产增加的疾病。因此ITK抑制剂应该能够通过抑制Th2细胞因子生产而影响哮喘的疾病进展。
我们现已发现了一组新的噻吩并吡唑类化合物，它们具有有价值的药物特性，尤其是能够抑制蛋白激酶，更确切地说，它们具有抑制蛋白激酶ITK的效能。
发明概述因此，一方面，本发明涉及式I化合物， 式I其中X是N或C-R7；X1是N或C-R1；R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的酰基氨基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的烷氧基烷基、(Y1)(Y2)NC(＝O)-、(Y1)(Y2)N-、未取代的或取代的烷氧基羰基、未取代的或取代的烷基亚磺酰基、未取代的或取代的烷基磺酰基、未取代的或取代的烷基磺酰基氨基甲酰基、未取代的或取代的烷硫基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳酰基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳酰基氨基、未取代的或取代的芳基烷基、未取代的或取代的芳基烷氧基、未取代的或取代的芳基烷氧基烷基、未取代的或取代的芳基烷氧基羰基、未取代的或取代的芳氧基烷基、未取代的或取代的芳基烷硫基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的芳氧基羰基、未取代的或取代的芳基亚磺酰基、未取代的或取代的芳基磺酰基、未取代的或取代的芳基磺酰基氨基甲酰基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的环烯基、未取代的或取代的环烷氧基烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的环烷基烷基、未取代的或取代的环烷氧基、未取代的或取代的杂芳酰基、未取代的或取代的杂芳酰基氨基、未取代的或取代的杂芳基烷基、未取代的或取代的杂芳基烷氧基、未取代的或取代的杂芳基烷氧基烷基、未取代的或取代的杂芳氧基、未取代的或取代的杂芳氧基烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的杂芳基磺酰基氨基甲酰基、未取代的或取代的杂环烷基烷基、未取代的或取代的杂环烷基氧基、未取代的或取代的杂环烷基氧基烷基、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、未取代的或取代的羟基烷基、羧基或氰基；R5和R6还可以与它们所连接的两个双键碳原子一起形成未取代的或取代的苯环；R7是氢、卤素或未取代的或取代的烷基；Y1和Y2彼此独立地是氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基，或者Y1和Y2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的杂环烷基；或者该化合物的前药、酸性生物电子等排体、可药用盐或溶剂化物；或者该盐或溶剂化物的前药或酸性生物电子等排体。
本发明的优选化合物是其中的X为N的式I化合物。
本发明的进一步优选的化合物是其中的X为C-R7、尤其是C-H或C-卤素的式I化合物。
还优选其中的X1为N的式I化合物。
还优选其中的X1为C-R1、尤其是C-H的式I化合物。
还优选其中的R2和R3之一为氢，另一个为氢、未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的烷氧基羰基、未取代的或取代的烷基、卤素或(Y1)(Y2)NC(＝O)-的式I化合物。
还优选其中的R4为氢的式I化合物。
还优选其中的R5是氢、未取代的或取代的烷氧基羰基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、羧基或(Y1)(Y2)NC(＝O)-的式I化合物。
还优选其中的R6为氢的式I化合物。
还优选其中的R5和R6与它们所连接的两个双键碳原子一起形成未取代的或取代的苯环的式I化合物。
应该理解，本发明包括本文所提到的特定和优选基团的所有适当的组合。
本发明的一组特定的化合物为式(Ia)化合物或该化合物的前药、酸性生物电子等排体、可药用盐或溶剂化物，或该盐或溶剂化物的前药或酸性生物电子等排体 式(Ia)其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文所定义。
优选其中的X代表如下基团的式(Ia)化合物(i)N；(ii)C-Br；(iii)C-H。
优选其中的R1代表氢的式(Ia)化合物。
优选其中的R2和R3之一代表氢且另一个代表如下基团的式(Ia)化合物(i)氢；(ii)未取代的或取代的酰基[如 和 ]；(iii)未取代的或取代的烷氧基[如CH3-O-
和 ]；(iv)未取代的或取代的烷氧基羰基[如 ]；或(v)未取代的或取代的烷基[如HO-CH2-、 和 ]；(vi)卤素[如溴]；或(vii)(Y1)(Y2)NC(＝O)-[如 和 ]。
优选其中的R4为氢的式(Ia)化合物。
优选其中的R5代表如下基团的式(Ia)化合物(i)氢；(ii)未取代的或取代的烷氧基羰基[如 ]；(iii)未取代的或取代的烷基[如HO-CH2-、 和 ]；(iv)未取代的或取代的芳基[如 ]；(v)羧基；或(vi)(Y1)(Y2)NC(＝O)-[如 和 ]。
优选其中的R6为氢的式(Ia)化合物。
本发明的另一组特定的化合物是式(Ib)化合物 其中R2、R3、R4、R5和R6如上文所定义。
命名法式I化合物、中间产物以及在它们的制备过程中所用原料的命名都基于IUPAC命名法，其中的特征性基团作为主要基团被引述的递减优先级如下酸、酯、胺等。或者，还可通过AutoNom 4.0(Beilstein InformationSystems，InC.)对化合物命名。例如，将其中的X1为C-H、X为C-H、R2为氢、R3为3-(4-羟基哌啶-1-基)-丙氧基( )、R4为氢、R5为二甲基氨基甲基( )、R6为氢的式I化合物；即具有如下结构的化合物 命名为1-{3-[2-(5-二甲基氨基乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑)-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇。
本发明的特定实施方案包括以下式I化合物2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑，实施例1；6-甲氧基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑，实施例2；3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡唑，实施例3；6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑，实施例4；5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚，实施例5；1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，实施例6；6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，实施例7；1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇，实施例8；(1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-基)-甲醇，实施例9；6-[3-(4-乙基-哌嗪)-1-基)-丙氧基]-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，实施例10；
二甲基-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺，实施例11；二乙基-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺，实施例12；二烯丙基-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺，实施例13；1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-吡咯烷-3-醇，实施例14；2-(甲基-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-氨基)-乙醇，实施例15；1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，实施例16；1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇，实施例17；(1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-3-基)-甲醇，实施例18；1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-吡咯烷-3-醇，实施例19；3-(5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡唑，实施例20；2-{1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，实施例21；1-{3-[2-(5-二甲基氨基乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，实施例22；2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯；2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
2-(1-叔丁氧基羰基-5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯；2-(1-叔丁氧基羰基-5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯；2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇，实施例23；苯基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇，实施例24；苯基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮，实施例25；1-苯基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇，实施例26；(S)-1-苯基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇，实施例27；1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丙-1-酮，实施例28；1-环己基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丙-1-醇，实施例29；1-环己基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丙-1-醇，对映体1，实施例30；(1-吡啶-2-基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丙-1-醇，实施例31；2-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丁-2-醇，实施例32；(R)-2-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丁-2-醇，实施例33A；(S)-2-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丁-2-醇，实施例33B；1-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]丙-1-醇，实施例34；3-(5-乙酰基-1-叔丁氧基羰基-1H-吲哚-2-基)-噻吩并[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯，实施例35；3-(5-乙酰基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯，实施例36；3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸，实施例37；-[3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基]-甲酮，实施例38；3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸(3-乙氧基-丙基)-酰胺，实施例39；3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯，实施例40；3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，实施例41；5-溴-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，实施例42；2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，实施例43；二环丙基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇，实施例44；(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮，实施例45；[4-(2-环己基-乙基)-哌嗪-1-基]-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮，实施例46；2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-羟基-2-苯基乙基)-酰胺，实施例47；2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-环己-1-烯基-乙基)-酰胺，实施例48；2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，实施例49；(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮，实施例50；2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺，实施例51；环己基甲基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-胺，实施例52；5-[4-(4-氯苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，实施例53；-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-胺，实施例54；3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡唑，实施例55；1-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇，实施例56；1-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，实施例57；2-(5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚，实施例58；1-(3-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-丙基)-哌啶-4-醇，实施例59；5-甲氧基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，实施例60；3-溴-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，实施例61；{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基}-甲醇，实施例62；1-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇，实施例63；2-{5-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基}-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚，实施例64；甲基-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-吡啶-2-基-胺，实施例65；苄基-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-胺，实施例66；6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-[5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚，实施例67；吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇，实施例68；1-{3-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，实施例69；3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例70；3-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例71；[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-二-吡啶-2-基-甲醇，实施例72；1-{3-[6-(1-乙基-1-羟基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇，实施例73；3-[2-(5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例74；3-(2-{5-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基}-1H-吲哚-6-基)-戊-3-醇，实施例75；3-[2-(5-哌嗪-1-基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例76；3-[2-(5-哌嗪-1-基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例77；3-{2-[5-(3-环丙基-[1，2，4]_二唑-5-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-戊-3-醇，实施例78；3-[2-(5-吡啶-4-基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例79；二-(1-甲基-哌啶-4-基]-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇，实施例80；3-[2-(5-二氟甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例81；4-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-4-醇，实施例82；
6-(4-氟哌啶-4-基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，实施例83；2-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-丁-2-醇，实施例84；1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-乙酮，实施例85；3-[(3-哌啶-4-基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例86；3-[3-吡啶-4-基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例87；3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例88；3-[3-吗啉-4-基甲基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例89；4-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基]-四氢吡喃-4-醇，实施例90；3-{2-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-戊-3-醇，实施例91；3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-(3-吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例92；4-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-四氢吡喃-4-醇，实施例93；3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-3-哌嗪-1-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例94；3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例95；2-{3-[6-(1-乙基-1-羟基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基}-四氢呋喃-3-腈，实施例96；3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例97；3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-3-哌啶-4-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，实施例98；以及这些化合物的前药、酸性生物电子等排体、可药用盐或溶剂化物，或所述盐或溶剂化物的酸性生物电子等排体。这些特定化合物的性质概括在下表1中。
附图简述

图1是描述制备本发明化合物的方法的化学合成流程图。
优选实施方案的详述在本说明书中，术语“本发明的化合物”和等同的表述均包括上文所述的式I化合物，当上下文允许时，该表述还包括前药、可药用盐及溶剂化物例如水合物。同样，当提及中间产物时，不管它们本身是否被要求保护，也均包括它们的盐和溶剂化物。为了清楚起见，有时候在本文中会给出特定的实例，但这些实例纯粹是说明性的，并不排除未述及的其它实例。
正如以上所用的那样，在本发明的整个说明书内，应理解成以下术语具有下面的含义，除非另有说明“患者”包括人类和其它哺乳动物。
“药物有效量”是指产生所需疗效的化合物、组合物、药物或其它活性成分的用量。
“酸性生物电子等排体”是指可产生大体类似于羧基的生物学性质的化学和物理性质与羧基相似的基团(参见Lipinski，Annual Reports InMedicinal Chemistry，1986，21，第283页“药物设计中的生物电子等排现象”；Yun，Hwahak Sekye，1993，33，第576-579页“生物电子等排现象在新药设计中的应用”；Zhao，化学通报，1995，第34-38页“药物设计中生物电子等排替换和先导化合物的开发”；Graham，Theochem，1995，343，第105-109页“Theoretical Studies Applied To Drug Designabinitio ElectronicDistributions In Bioisosteres″)。适当的酸性生物电子等排体的例子包括-C(＝O)-NHOH、-C(＝O)-CH2OH、-C(＝O)-CH2SH、-C(＝O)-NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-_二唑烷基或杂环酚类例如3-羟基异_唑基和3-羟基-1-甲基吡唑基。
“酰基”是H-CO-或其中的烷基如下所述的烷基-CO-。示例性的酰基包括 和 “未取代的或取代的酰基”是指在其烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的酰基。示例性的取代的酰基包括 “酰基氨基”是其中的酰基如上所述的酰基-NH-基团。“未取代的或取代的酰基氨基”是指其烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的酰基氨基。
“链烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键并且在链中含有约2至约15个碳原子的直链或支链脂肪烃基。优选的链烯基在链中含有2至约12个碳原子，更优选在链中含有约2至约4个碳原子。在此和全文中所用的“支链的”是指有一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接到直链(在此是直链链烯基链)上。“低级链烯基”是指在直链或支链中含有约2到约4个碳原子。示例性的链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和癸烯基。“未取代的或取代的烯基”是指可以被一个或多个烷基取代基所取代的链烯基。
“烷氧基”是指其中的烷基如下所述的烷基-O-基团。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。“未取代的或取代的烷氧基”是指在其烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的烷氧基。示例性的取代的烷氧基包括 和
“烷氧基烷基”指其中的烷基如下所述的烷基-O-烷基-基团。示例性的烷氧基甲基包括甲氧基甲基和乙氧基甲基。“未取代的或取代的烷氧基烷基”是指在烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的烷氧基烷基。
“烷氧基羰基”是指其中的烷基如下所述的烷基-O-CO-基团。示例性的烷氧基羰基包括甲氧基-和乙氧基羰基。“未取代的或取代的烷氧基羰基”是指烷基部分可以被一个或多个烷基取代基取代的烷氧基羰基。
“烷基”是指在链中含有约1至约15个碳原子的直链或支链脂肪烃基，除非另外说明。特定的烷基含有1至约6个碳原子。示例性的烷基包括C1-6烷基诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。“未取代的或取代的烷基”是指可以被一个或多个被烷基取代基所取代的烷基，其中“烷基取代基”包括例如酰基、酰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、亚烷基二氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、未取代的或取代的芳酰基、未取代的或取代的芳酰基氨基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基烷基、未取代的或取代的芳基烷氧基、未取代的或取代的芳基烷氧基羰基、未取代的或取代的芳基烷硫基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的芳氧基羰基、未取代的或取代的芳基亚磺酰基、未取代的或取代的芳基磺酰基、未取代的或取代的芳硫基、羧基、氰基、环烯基、卤素、未取代的或取代的杂芳酰基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的杂芳基烷基、未取代的或取代的杂芳基烷氧基、未取代的或取代的杂芳酰基氨基、未取代的或取代的杂芳氧基、未取代的或取代的杂环烷基、羟基、硝基、氧代、三氟甲基、Y7Y8N-、Y7Y8NCO-、Y7Y8NSO2-，其中Y7和Y8彼此独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。示例性的取代的烷基包括HO-CH2-、
和 “亚烷基”是指含有1至约15个碳原子的直链或支链的二价烃基。特定的亚烷基是含有1至约6个碳原子的低级亚烷基。示例性的基团包括亚甲基和亚乙基。
“烷基亚磺酰基”是指其中的烷基如上所述的烷基-SO-基团。优选的基团是其中的烷基为C1-6烷基的烷基亚磺酰基。“未取代的或取代的烷基亚磺酰基”是指烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的烷基亚磺酰基。
“烷基磺酰基”是指其中的烷基如上所述的烷基-SO2-基团。优选的基团是其中的烷基为C1-6烷基的烷基磺酰基。“未取代的或取代的烷基磺酰基”是指烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的烷基磺酰基。
“烷基磺酰基氨基甲酰基”是指其中的烷基如上所述的烷基-SO2-NH-C(＝O)-基团。优选的烷基磺酰基氨基甲酰基是其中的烷基为C1-6烷基的烷基磺酰基氨基甲酰基。“未取代的或取代的烷基磺酰基氨基甲酰基”是指烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的烷基磺酰基氨基甲酰基。
“烷硫基”是指其中的烷基如上所述的烷基-S-基团。示例性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。“未取代的或取代的烷硫基”是指烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的烷硫基。
“炔基”是指含有碳碳三键并且在链中含有约2至约15个碳原子的直链或支链脂肪烃基。优选的炔基在链中含有2至约12个碳原子；更优选在链中含有约2至约6个碳原子。示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、3-甲基丁炔-2-基和正戊炔基。“未取代的或取代的炔基”是指烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的炔基。
“芳酰基”是指其中的芳基如下所述的芳基-CO-基团。示例性的基团包括苯甲酰基、1-和2-萘甲酰基。“未取代的或取代的芳酰基”是指其芳基部分可以被一个或多个如下所定义的芳基取代基所取代的芳酰基。
“芳酰基氨基”是指其中的芳酰基如上所述的芳酰基-NH-基团。“未取代的或取代的芳基酰胺基”是指芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代的芳酰基氨基。
“芳基”作为基团或基团的一部分是指(i)含有约6至约14个碳原子的单环或多环芳族碳环部分，例如苯基或萘基；或者(ii)其中芳基和环烷基或环烯基稠合在一起形成环状结构的部分饱和的多环芳族碳环部分，例如四氢萘基、茚基或茚满基环。“未取代的或取代的芳基”可被一个或多个相同或不同的芳基取代基所取代，其中“芳基取代基”包括例如酰基、酰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、亚烷基二氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、芳酰基、芳酰基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳基烷硫基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、羧基、氰基、卤素、杂芳酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳酰基氨基、杂芳氧基、杂环烷基烷基、羟基、硝基、三氟甲基、Y5Y6N-、Y5Y6NCO-、Y5Y6NSO2-，其中Y5和Y6彼此独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或者Y5和Y6与它们所连接的氮原子一起形成3到7元的含氮饱和脂环。
“未取代的或取代的苯环”是指可以被一个或多个芳基取代基所取代的苯环。
“芳基烷基”是指其中的芳基和烷基如上所述的芳基-烷基-基团。优选的芳基烷基含有C1-6烷基部分。示例性的芳基烷基包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。“未取代的或取代的芳基烷基”是指芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代并且烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的芳基烷基。示例性的取代的芳基烷基包括 和 “芳基烷氧基”是指其中的芳基烷基如上所述的芳基烷基-O-基团。示例性的芳基烷氧基包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。“未取代的或取代的芳基烷氧基”是指芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代并且烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的芳基烷氧基。
“芳基烷氧基烷基”是指其中的芳基烷基和烷基的定义如上所述的芳基烷基-O-烷基-基团。示例性的芳基烷氧基烷基包括苄氧基甲基和1-或2-萘甲氧基甲基。“未取代的或取代的芳基烷氧基烷基”是指芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代并且烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的芳基烷氧基烷基。
“芳基烷氧基羰基”是指其中的芳基烷基如其所述的芳基烷基-O-CO-基团。示例性的芳基烷氧基羰基是苄氧基羰基。“未取代的或取代的芳基烷基氧基羰基”是指芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代并且烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的芳基烷氧基羰基。
“芳氧基烷基”是指芳基-O-烷基-基团。示例性的芳氧基烷基是苯氧基甲基。“未取代的或取代的芳氧基烷基”是指芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代并且烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的芳氧基烷基。
“芳基烷硫基”是指其中的芳基烷基如上所述的芳基烷基-S-基团。示例性的芳基烷硫基是苄硫基。“未取代的或取代的芳基烷硫基”是指芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代并且烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的芳基烷硫基。
“芳氧基”是指其中的芳基如上所述的芳基-O-基团。示例性的芳氧基包括未取代的或取代的苯氧基和萘氧基。“未取代的或取代的芳氧基”是指芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代的芳氧基。
“芳氧基羰基”是指其中的芳基如上所述的芳基-O-CO-基团。示例性的芳氧基羰基包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。“未取代的或取代的芳氧基羰基”是指芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代的芳氧基羰基。
“芳基亚磺酰基”是指其中的芳基如上所述的芳基-SO-基团。“未取代的或取代的芳基亚磺酰基”是指芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代的芳基亚磺酰基。
“芳基磺酰基”是指其中的芳基如上所述的芳基-SO2-基团。“未取代的或取代的芳基磺酰基”是指芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代的芳基磺酰基。
“芳基磺酰基氨基甲酰基”是指其中的芳基如上所述的芳基-SO2-NH-C(＝O)-基团。“未取代的或取代的芳基磺酰基氨基甲酰基”是指芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代的芳基磺酰基氨基甲酰基。
“芳硫基”是指其中的芳基如上所述的芳基-S-基团。示例性的芳硫基包括苯硫基和萘硫基。“未取代的或取代的芳硫基”是指芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代的芳硫基。
“环烯基”是指含有至少一个碳碳双键并且含有约5至约10个碳原子的非芳香族单环或多环环系。示例性的单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。示例性的多环环烯基包括降冰片烯基。“未取代的或取代的环烯基”是指可以被一个或多个烷基取代基所取代的环烯基。
“环烷氧基烷基”是指其中的环烷基如下所述的环烷基-O-烷基-基团。示例性的环烷氧基烷基包括环丙氧基甲基和环戊氧基甲基。“未取代的或取代的环烷氧基烷基”是指可以被一个或多个烷基取代基所取代的环烷氧基烷基。
“环烷基”是指含有约3至约10个碳原子的非芳香族的单环或多环环系。示例性的单环环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基。示例性的多环环烷基包括十氢萘、金刚烷-(1-或2-)基和降冰片烷基以及螺环基团如螺[4，4]壬-2-基。“未取代的或取代的环烷基”是指可以被烷基或一个或多个烷基取代基所取代的环烷基。
“环烷基烷基”是指其中的环烷基和烷基如上所述的环烷基-烷基-基团。示例性的单环环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。“未取代的或取代的环烷基烷基”是指可以被烷基或一个或多个烷基取代基所取代的环烷基烷基。
“环烷氧基”是指其中的环烷基如上所述的环烷基-O-基团。示例性的环烷氧基包括环丙氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基。“未取代的或取代的环烷氧基”是指烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的环烷氧基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“杂芳酰基”是指其中的杂芳基如下所述的杂芳基-CO-基团。示例性的杂芳酰基包括吡啶基酰基。“未取代的或取代的杂芳酰基”是指可以被一个或多个芳基取代基所取代的杂芳酰基。
“杂芳酰基氨基”是指其中的杂芳酰基如上所述的杂芳酰基-NH-基团。“未取代的或取代的杂芳酰基氨基”是指可以被一个或多个芳基取代基所取代的杂芳酰基氨基。
“杂芳基”作为基团或基团的一部分表示约5至约14元的芳香族单环或多环的有机部分，其中有一个或多个环原子是与碳不同的元素例如氮、氧或硫。适当的杂芳基的例子包括苯并咪唑基、呋喃基、咪唑基、异_唑基、异喹啉基、异噻唑基、_二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基类。“未取代的或取代的杂芳基”是指可以被一个或多个芳基取代基所取代的杂芳基。
“杂芳基烷基”是指其中的杂芳基和烷基如上所述的杂芳基-烷基-基团。优选的杂芳基烷基含有C1-4烷基部分。示例性的杂芳基烷基包括吡啶基甲基。“未取代的或取代的杂芳基烷基”是指杂芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代并且烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的杂芳基烷基。
“杂芳基烷氧基”是指其中的杂芳基烷基如上所述的杂芳基烷基-O-基团。示例性的杂芳基烷氧基包括吡啶基甲氧基。“未取代的或取代的杂芳基烷氧基”是指杂芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代并且烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的杂芳基烷氧基。
“杂芳基烷氧基烷基”是指其中的杂芳基烷基和烷基的定义如上所述的杂芳基烷基-O-烷基-基团。示例性的杂芳基烷氧基烷基包括4-吡啶基甲氧基甲基和3-或4-喹啉甲氧基甲基。“未取代的或取代的杂芳基烷氧基烷基”是指杂芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代并且烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的杂芳基烷氧基烷基。
“杂芳氧基”是指其中的杂芳基如上所述的杂芳基-O-基团。示例性的杂芳氧基包括吡啶氧基。“未取代的或取代的杂芳氧基”是指杂芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代的杂芳氧基。
“杂芳氧基烷基”是指其中的杂芳基和烷基如上所述的杂芳基-O-烷基基团。“未取代的或取代的杂芳氧基烷基”是指杂芳基部分可以被一个或多个芳基取代基所取代并且烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的杂芳氧基烷基。
“杂芳基磺酰基氨基甲酰基”是指其中的杂芳基如上所述的杂芳基-SO2-NH-C(＝O)-基团。“未取代的或取代的杂芳基磺酰基氨基甲酰基”是指可以被一个或多个芳基取代基所取代的杂芳基磺酰基氨基甲酰基。
“杂环烷基”是指含有约5至约14个环原子的非芳香族或部分芳香族的单环或多环有机部分，所述环原子含有一个或多个选自O、S或NY9的杂原子，其中Y9是氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基烷基、环烷基烷基、未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的杂芳基烷基。示例性的杂环烷基包括吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、四氢呋喃和全氢化吡喃。“未取代的或取代的杂环烷基”是指可以被烷基或一个或多个烷基取代基所取代的杂环烷基。
“杂环烷基烷基”是指其中的杂环烷基和烷基部分如上所述的杂环烷基-烷基-基团。“未取代的或取代的杂环烷基烷基”是指可以被烷基或一个或多个烷基取代基所取代的杂环烷基烷基。
“杂环烷基氧基”是指其中的杂环烷基如上所述的杂环烷基-O-基团。“未取代的或取代的杂环烷基氧基”是指可以被烷基或一个或多个烷基取代基所取代的杂环烷基氧基。
“杂环烷基氧基烷基”是指其中的杂环烷基如上所述的杂环烷基-O-烷基-基团。“未取代的或取代的杂环烷基氧基烷基”是指可以在杂环烷基氧基部分或烷基部分被一个或多个烷基取代基所取代的杂环烷基氧基烷基。
“羟基烷基”是指其中的烷基如上所述的HO-烷基-基团。优选的羟基烷基含有C1-4烷基。示例性的羟基烷基包括羟基甲基和2-羟基乙基。“未取代的或取代的羟基烷基”是指烷基部分可以被一个或多个烷基取代基所取代的羟基烷基。
“Y7Y8N-”是指取代的或未取代的氨基，其中Y7和Y8如上所述。示例性的基团包括氨基(H2N-)、甲基氨基、乙基甲基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
“Y7Y8NCO-”是指取代的或未取代的氨基甲酰基，其中Y7和Y8如上所述。示例性的基团是氨基甲酰基(H2NCO-)和二甲基氨基甲酰基(Me2NCO-)。
“Y7Y8NSO2-”是指取代的或未取代的氨磺酰基，其中Y7和Y8如上所述。示例性的基团是氨磺酰基(H2NSO2)和二甲基氨磺酰基(Me2NSO2-)。
“前药”是指可通过代谢方式例如水解在体内转化为式I化合物的化合物，包括其N-氧化物。例如，含羟基的式I化合物的酯在体内通过水解可转化为母体分子。另外，含羧基的式I化合物的酯在体内通过水解可转化为母体分子。
“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子物理结合。这种物理结合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子进入晶体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。
含羟基的式I化合物的适当的酯是例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙磺酸酯、二-对甲苯甲酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
含羧基的式I化合物的适当的酯是例如F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，第379页所述的那些。
含羟基的式I化合物的特别有用的酯可以从选自Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，第2503-2507页所描述的酸部分形成，并且包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯例如二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中两个烷基可连接在一起和/或被氧原子或者未取代的或取代的氮原子例如烷基化的氮原子间隔，更具体地是(吗啉-4-基甲基)苯甲酸酯例如3-或4-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酸酯，和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
本发明的某些化合物为碱性的，这些化合物可以以游离碱的形式或者以其可药用酸加成盐的形式使用。
酸加成盐是一种更便于使用的形式；在实际应用中，使用盐的形式与使用游离碱的形式相当。可用于制备酸加成盐的酸优选包括当与游离碱结合时可生成可药用盐的那些，即在所述盐的药用剂量下其盐的阴离子对患者无毒的盐，所以游离碱固有的有益的抑制效果不会因阴离子的副作用而受到损害。尽管优选所述碱性化合物的可药用盐，但所有的酸加成盐均可作为游离碱形式的来源而使用，即使该特定的盐本身只适于作为中间产物，例如，当该盐只是为了纯化和鉴定的目的来形成时，或者在通过离子交换方法制备可药用盐的过程中将该盐用作中间体时。在本发明的范围内，可药用盐包括衍生自无机酸和有机酸的那些盐，并且包括氢卤酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、草酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、亚甲基-2-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二-对甲苯甲酰基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对苯甲磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。
在本发明的化合物被酸性部分取代的情况下，可形成碱加成盐并且该碱加成盐同样是一种更为方便的使用形式。在实际应用中，使用盐的形式与使用游离酸的形式相当。可用于制备碱加成盐的碱优选包括当与游离酸结合时可生成可药用盐的那些碱，即在所述盐的药用剂量下其盐的阳离子对患者无毒的盐，所以游离酸固有的有益的抑制效果不会因阳离子的副作用而受到损害。在本发明范围内的可药用盐(包括衍生自碱和碱土金属盐的那些)包括衍生自以下碱的盐氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等。
本发明化合物的盐不仅可用作活性化合物，而且还可用于化合物提纯的目的，例如利用盐与母体化合物、副产物和/或原料溶解度的差异通过本领域技术人员已知的技术进行纯化。
本发明的化合物是ITK抑制剂，因而具有有用的药理学活性。因此，可将它们混入药物组合物中并且用于治疗患有某些疾病的患者。另一方面，本发明提供了用于治疗的本发明的化合物以及含有本发明化合物的药物组合物。
根据文献和下文所述的试验的结果，本发明的化合物是ITK抑制剂，这些试验结果被认为与人类和其它哺乳动物中的药理学活性有关。因此，在进一步的实施方案中，本发明提供了用于对那些患有可通过施用ITK抑制剂而改善的病情的患者进行治疗的本发明化合物以及含有本发明化合物的药物组合物。例如，本发明的化合物可用于治疗哮喘。
需要明确指出的是，本文所提及的治疗应包括预防性治疗和已发病症的治疗。
本发明在其范围内还包括含有至少一种本发明化合物以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的化合物可通过任何适宜的方法给药。在实际应用中，本发明化合物可以通过胃肠外、局部、直肠、口服或吸入方式给药，尤其是通过口服给药。
本发明的组合物可利用一种或多种可药用辅剂或赋形剂按照常规方法制得。辅剂包括稀释剂、无菌水溶液和各种无毒有机溶剂。这些组合物可制成片剂、丸剂、颗粒、粉剂、水溶液或混悬液、注射液、酏剂或糖浆的形式，并且可包含一种或多种选自下列的试剂甜味剂、调味剂、着色剂或稳定剂，以得到可药用制剂。赋形剂的选择以及赋形剂中活性化合物的含量通常按照活性化合物的溶解度和化学性质、具体的给药方式、制药过程中应遵守的规定来确定。例如，赋形剂如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和崩解剂如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐等以及润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉等可用于制备片剂。胶囊的制备则优选使用乳糖和高分子量聚乙二醇。水混悬液可含有乳化剂或助悬剂。还可以使用稀释剂如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或它们的混合物。
对于胃肠外给药，可以采用本发明化合物在植物油(诸如芝麻油、花生油或橄榄油)或水-有机溶液(如水与聚乙二醇)或可注射用有机酯(如油酸乙酯)中的乳液、混悬液或溶液，以及可药用盐的无菌水液。本发明产物的盐溶液特别适用于肌肉或皮下注射。水溶液、包括以纯蒸馏水为溶剂的盐溶液，在pH值得到适当调节、适当缓冲、使用足量的葡萄糖或氯化钠制成等渗形式并通过加热、辐射或微孔过滤法灭菌后，可用于静脉注射。
对于局部给药，可使用含有本发明化合物的凝胶(以水或酒精为基质)、霜剂或软膏。也可将本发明的化合物掺入用于贴剂的凝胶或基质中制成贴剂，以使化合物经透皮屏障缓慢释放。
对于吸入方式给药，可将本发明的化合物溶解或悬浮于合适的载体中而装入喷雾器中，或制成悬浮液或溶液气雾剂，也可将化合物吸附在合适的固相载体上用于干粉吸入器。
用于直肠给药的固体组合物包括根据已知方法配制的含有至少一种本发明化合物的栓剂。
本发明组合物中活性成分的百分比含量可以变化，只要所构成的比例能够获得合适的剂量即可。显然，几种剂型可以同时使用。使用多少剂量应由医生根据所期望的疗效、给药方式、疗程和患者的情况而定。对于成人，吸入给药的剂量一般为每日约0.001至约50mg/kg体重，优选约0.001至5mg/kg体重；口服给药为每日约0.01至约100mg/kg体重，优选0.1至70mg/kg体重，更优选0.5至10mg/kg体重；静脉给药为每日约0.001至约10mg/kg体重，优选0.01到1mg/kg体重。对于每个特定的病例，剂量大小取决于每个患者的具体情况，比如年龄、体重、整体健康状况以及影响药效的其它因素。
为了达到预期的疗效，可以必要的频率施用本发明的化合物。某些患者可能会对较高或较低的剂量做出迅速反应，且服用小剂量的维持剂量就足够了。而对另一些患者，则有可能需要进行长期治疗，每天服药1-4次(服药次数因个人的生理需要而异)。一般来说，活性药物可每天口服1-4次。当然，对于某些患者来说，每天用药不能超过1-2次。
本发明的化合物可通过已知方法或改进的已知方法、即目前采用的方法或文献中描述的方法来制备。
在下文描述的反应中，当在最终产品中需要含有反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基时，可能需要对这些基团进行保护以避免它们参与不需要的反应。可按照标准操作使用常规的保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups In Organic Chemistry”John Wiley和Sons，1991。
可以理解，本发明的化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以彼此独立地以R或S构型存在。本领域技术人员可以理解，本发明的某些化合物还可能存在几何异构现象。应当理解，本发明包括上述式I化合物的单独的几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。所述异构体可采用已知方法或改进的已知方法从混合物中分离(例如使用色谱技术、重结晶技术)，或者从它们的中间体的适当异构体单独地制备。此外，在式I化合物存在互变异构体的情况下，本发明还包括该化合物的所有互变异构形式。
根据本发明的另一个特点，本发明化合物的酸加成盐可用已知方法或改进的已知方法通过将游离碱与合适的酸反应来制得。例如，本发明化合物的酸加成盐可通过以下方法制得将游离碱溶于含有适宜酸的水或含水醇溶液或其它适宜的溶剂中，然后通过蒸发溶液将盐分离出来；或者将游离碱和酸在有机溶剂如四氢呋喃中反应，在这种情况下盐直接分离出来或者可通过浓缩溶液得到。
本发明的化合物可通过应用已知方法或改进的已知方法从其酸加成盐再生。例如，本发明的母体化合物可以从其酸加成盐通过用碱例如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理来再生。
根据本发明的另一个特点，本发明化合物的碱加成盐可用已知方法或改进的已知方法通过将游离酸与合适的碱反应来制得。例如，本发明化合物的碱加成盐可通过以下方法制得将游离酸溶于含有适宜碱的水或含水醇溶液或其它适宜的溶剂中，然后通过蒸发溶液将盐分离出来；或者将游离酸和碱在有机溶剂中反应，在这种情况下盐直接分离出来或者可通过浓缩溶液得到。
本发明的化合物可通过应用已知方法或改进的已知方法从其碱加成盐再生。例如，本发明的母体化合物可以从其碱加成盐通过用酸如盐酸处理来再生。
在本发明的制备过程中，本发明的化合物可很方便地制备或形成其溶剂化物(如水合物)。本发明化合物的水合物可方便地通过在水中重结晶来制得。
不可购买的原料和中间产物可通过已知方法或改进的已知方法制得，例如按照实施例所述的方法或化学上明显等同的方法进行制备。
以下实施例进一步解释了本发明，当然本发明并不限于下面的解释性实施例。
本发明的2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑通常按照方案I所示的历程进行制备。
方案I 本发明的3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-[苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡唑通常按照方案II所示的历程制备。
方案II 本发明的2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚通常按照方案III所示的历程制备。
方案III 在方案I、II、III、V、VI、VII和VIII中，R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′和R7′分别是本文所定义的R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7或是它们的保护形式或者是它们的中间基团。
本发明的氨基烷氧基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚通常按照方案IV所示的历程制备。
方案IV 在方案IV中，HN(Y3)(Y4)是未取代的或取代的杂环烷基-H，其中杂环烷基-H表示在杂环烷基环的一个饱和氮上有一个氢，或Y3和Y4分别是Y7和Y8，或是它们的保护的衍生物，或者是它们的中间基团。
本发明式(Ia)的2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚(其中R1、R2、R3和R4之一是式 的未取代的或取代的烷基[其中Ra是烷基、环烷基、未取代的或取代的芳基或杂芳基]，其它的是氢)通常按照方案V所示的历程制备。
方案V
的实例包括 和 本发明的式(Ia)的2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚(其中R1、R2、R3和R4之一是式 的未取代的或取代的烷基[其中Ra和Rb是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的杂芳基]，其它的是氢)通常可按照方案VI所示的历程制备。
方案VI 的实例包括
和 本发明的式(Ia)的2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚(其中R1、R2、R3和R4之一是式 的未取代的或取代的烷基[其中Ra是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的杂芳基]，其它的是氢)通常可按照图VII所示的历程制备。
方案VII 方案VII中 的例子包括 和 本发明的式(Ia)的2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚(其中R1、R2、R3和R4之一是氢，另一个是未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的芳酰基或未取代的或取代的杂芳酰基，其它的是氢)通常可按照方案VIII所示的历程制备。
方案VIII 本发明的式(Ia)的2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚(其中R1、R2、R3和R4之一是(Y1)(Y2)NC(＝O)-，其它的是氢)通常可按照方案IX所示的历程制备。
方案IX
在方案IX中，(Y1)(Y2)NC(＝O)-的实例包括 和 本发明的式(Ia)的2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚(其中R1、R2、R3和R4之一是被Y7Y8N-取代的甲基(其中Y7和Y8彼此独立地是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)，其它的是氢)通常可按照方案X所示的历程制备。
方案X 在方案X中，被Y7Y8N-取代的甲基的实例包括 和 本发明的化合物也可通过本发明的其它化合物转化而成。
例如，含羧基的式(I)化合物可通过相应酯的水解得到。水解可方便地通过碱水解利用碱诸如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或碱金属碳酸盐如碳酸钾在水/有机溶剂混合物(使用有机溶剂诸如二_烷、四氢呋喃或甲醇)的存在下于室温至回流温度下进行。酯类的水解也可通过酸水解利用无机酸诸如盐酸在水/惰性有机溶剂混合物(使用有机溶剂如二_烷或四氢呋喃等)的存在下于约50℃至约80℃下进行。
在另一个例子中，含羧基的式(I)化合物可通过酸催化脱去相应叔丁基酯的叔丁基而制得，该反应使用标准的反应条件，例如与三氟乙酸在室温下反应。
在另一个例子中，含羧基的式(I)化合物还可通过相应的苄基酯的加氢作用制得。该反应可以在甲酸铵和适当的金属催化剂例如负载到惰性载体例如碳上的钯的存在下、优选在溶剂诸如甲醇或乙醇中于回流温度下进行。该反应还可以在适当的金属催化剂例如任选地负载到惰性载体例如碳上的铂或钯的存在下、优选在溶剂诸如甲醇或乙醇中进行。
作为互换反应的另一个例子，含Y1Y2N-C(＝O)-基团的式(I)化合物可利用标准的肽偶联方法将含羧基的式(I)化合物与式Y1Y2NH的胺偶联形成酰胺键而制得。实例包括(i)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐与三乙基胺(或二异丙基乙基胺)的存在下于室温下在四氢呋喃(或二甲基甲酰胺)中偶联，(ii)在碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺)和三乙胺的存在下偶联，(iii)于室温下在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺)中用1-羟基苯并三唑和碳二亚胺(如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)处理。因此，例如将3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸(实施例37)与1-(4-氟苯基)哌嗪在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和1-羟基苯并三唑的存在下反应得到[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基]-甲酮(实施例38)。
将以下条件用于本文所述的实施例，除非另有说明。
用ChiralPak AD 20μm柱(250×20mm ID)进行手性分离，恒溶剂洗脱条件是采用庚烷∶乙醇∶二乙胺＝80∶20∶0.1的混合物，以1.0mL/分钟的流速总共洗脱30分钟并以254nm的波长检测。
采用ChiralPak AD 10μm柱(250×4.6mm ID)进行手性拆分和级分分析，恒溶剂洗脱条件是采用庚烷∶乙醇∶二乙胺＝70∶30∶0.2的混合物，以1.0mL/分钟的流速总共洗脱30分钟并以254nm的波长检测。
LC/MS分析采用以下方式进行Agilent 1100系列HPLC，YMCCombiScreen Pro C18 5.5μm 4.6mm×33mm反相色谱柱，以1.2mL/分钟的流速用(A)乙腈/0.1％三氟乙酸和(B)水/0.1％三氟乙酸的混合物进行梯度洗脱(经5.1分钟从5％A∶95％B到95％A∶5％B)；Agilent 1100系列自动进样器注射2μL样品；Agilent 1100系列二极管阵列检测器，可进行215、254和320nm波长检测；Hewlett Packard 1100系列质谱仪，采用电喷雾和正性电离法。
1H核磁共振光谱(NMR)用300MHz Varian Mercury谱仪记录。在核磁共振光谱(NMR)中化学位移(δ)以四甲基硅烷为参照，用ppm表示。缩写形式具有以下含义s＝单峰；d＝二重峰；t＝三重峰；m＝多重峰；q＝四重峰；dd＝双二重峰；ddd＝双组双二重峰。
在Büchi 535熔点仪上进行熔点的测定并以摄氏度为单位记录结果。
使用硅胶60F254预涂薄层色谱板进行Rf的确定。
实施例12-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑实施例1A 在室温及氮气下于20分钟内将草酰氯(0.601mL，6.99mmol，1.2当量)加入到3-溴噻吩-2-甲酸(1.20g，5.80mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(几滴，催化量)和无水二氯甲烷(25mL)的混合物中。将反应液搅拌17小时，用氮气净化，然后减压浓缩得到黄褐色固体。将粗品3-溴噻吩-2-碳酰氯溶于二氯甲烷(25mL)并在10分钟内将其滴加到0℃的N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(843mg，8.64mmol)、二异丙基乙基胺(2.50mL，14.3mmol)和二氯甲烷(25mL)的溶液中。将反应液逐渐升温至室温过夜。将反应液用水洗涤，用硫酸镁干燥，随后减压浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯/庚烷洗脱得到白色固体状的3-溴-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺TLC Rf0.33(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)；LC/MS(M+H 249.94，RT＝2.18分钟)；1H NMR[(CD3)2SO]，300MHz]δ7.85(d，1H，J＝5.3Hz)，7.17(d，1H，5.3Hz)，3.62(s，3H)，3.24(s，3H)。
实施例1B 将苯并咪唑(10.0g，84.6mmol)、苄基氯甲基醚(5.9mL，42mmol)和乙腈的混合物加热回流6小时。减压除去溶剂，向所形成的浆液中加入二氯甲烷，然后用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物进行硅胶色谱，用9∶1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到橙色固体。将该产物再次进行硅胶色谱，用8∶2乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到橙色固体。将该固体用乙醚研制得到米色固体状的1-苄氧基甲基-1H-苯并咪唑。
实施例1C 在-78℃及氮气下于5分钟向搅拌中的1-苄氧基甲基-1H-苯并咪唑(648mg，2.72mmol，实施例1B)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入正丁基锂(1.30mL的2.5M己烷溶液，3.25mmol)，然后将形成的黄色溶液在-78℃下搅拌。25分钟后，在15分钟内加入3-溴-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(680mg，2.72mmol，实施例1A)的四氢呋喃(10mL)溶液并将反应液在-78℃下搅拌。1小时后，将反应液升温至室温并继续搅拌2小时。用饱和氯化铵终止反应并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得黄色油。将该粗产物进行硅胶色谱，用40％乙酸乙酯/庚烷洗脱得到产物。用乙醚/庚烷研制得到米白色粉末状的(1-苄氧基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-溴噻吩-2-基)甲酮；TLC Rf0.52(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)；LC/MS(M+H 427.0，RT＝3.84分钟)；1H NMR[(CD3)2SO]，300MHz]δ8.18(d，1H，5.2Hz)，7.90-7.82(m，2H)，7.55-7.50(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.25-7.17(m，5H)，6.13(s，2H)，4.58(s，2H)。
实施例1D 将(1-苄氧基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-溴噻吩-2-基)甲酮(500mg，1.06mmol，实施例1C)、二苯甲酮腙(276mg，1.41mmol)、乙酸钯(II)(13.4mg，0.06mmol)、1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁(57.5mg，0.104mmol)、碳酸铯(570mg，1.75mmol)和甲苯(10mL)的混合物在氮气及90℃下搅拌15小时。将深色反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，将不溶物用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤液依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得黄色油。将粗产物进行硅胶色谱，用80％乙酸乙酯/庚烷洗脱得到橙黄色粉末状的[3-(N’-二苯亚甲基-肼)-噻吩-2-基]-(1-苄氧基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮TLC Rf0.30(硅胶，80％二氯甲烷/庚烷)；LC/MS(M+H 543.1，RT＝4.68分钟)；1H NMR [(CD3)2SO)，300MHz]δ11.64(s，1H)，8.08(d，1H，5.5Hz)，7.84-7.13(m，20H)，6.00(s，2H)，4.46(s，2H)。
将[3-(N’-二苯亚甲基-肼)-噻吩-2-基]-(1-苄氧基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮(300mg，0.553mmol，实施例1D)、浓盐酸(4mL)和乙醇(12mL)的混合物于75℃下加热260分钟。将反应液冷却至室温，用水(40mL)稀释并用5％的碳酸钾水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取该混合物，将合并的萃取液依次用水和盐水洗涤。将有机层用碳酸钾干燥，然后减压浓缩得到棕色固体。将该固体进行硅胶色谱。用70％乙酸乙酯/庚烷、80％乙酸乙酯/庚烷、90％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱得到橙色固体。用乙酸乙酯/庚烷研制得到米色粉末状的2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑TLC Rf0.28(硅胶，75％乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS(M+H 241.0，RT＝2.15分钟)；1H NMR[(CD3)2SO)，300MHz]δ13.56(s，1H)，12.94(2，1h)，7.78(d，1H，5.3Hz)，7.69(d，1H，7.3Hz)，7.48(d，1H，7.0Hz)，7.22-7.15(m，3H)。
实施例26-甲氧基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑实施例2A 在氮气下向室温下的5-甲氧基苯并咪唑(6.18g，41.7mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中分两批加入氢化钠(1.84g 60％的油分散液，46.0mmol)，然后将该反应液在室温下搅拌。0.5小时后，在15分钟内滴加苄基氯甲基醚(7.83g，50mmol的二甲基甲酰胺(40mL)溶液，然后将该反应液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(500mL)中，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取三次。将合并的萃取液依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到黄色油。将该油进行硅胶色谱。用乙酸乙酯、5％甲醇/乙酸乙酯、10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱得到3.02g(27％)蜡状固体1-苄氧基甲基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑TLC Rf0.23主斑点(硅胶，乙酸乙酯)；LC/MS(M+H 269.1，RT＝2.49分钟)和3.83g(34％)油状的1-苄氧基甲基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑TLCRf0.15主斑点(硅胶，乙酸乙酯)；LC/MS(M+H 269.1 RT＝2.34分钟)。
实施例2B 在-78℃及氮气下于8分钟内向搅拌中的1-苄氧基甲基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑(1.00g，3.72mmol，实施例2A)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中加入正丁基锂(1.80mL的2.5M己烷溶液，4.5mmol)，然后将形成的黄色溶液于-78℃下搅拌。25分钟后，在-78℃下于20分钟内向该反应液中加入3-溴-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(1.03g，4.12mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将该反应液逐渐升温至室温过夜。将反应液倒入10％的氯化铵水溶液(75mL)中并将混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。将有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩得到黄色油。将该粗物质进行硅胶色谱，先后用30％乙酸乙酯/庚烷和40％乙酸乙酯/庚烷洗脱得到蜡状固体。用25％乙酸乙酯/庚烷研制得到粉末状的546mg(32％)(1-苄氧基甲基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-溴-噻吩-2-基)-甲酮TLC Rf0.43(硅胶，40％乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS(M+H 457，RT＝3.85分钟)；1H NMR[(CD3)2SO)，300MHz]δ8.14(d，5.2Hz，1H)，7.76(d，9.0Hz，1H)，7.36(d，5.0Hz，1H)，7.29-7.20(m，6H)，7.04(dd，2.5，9.0Hz，1H)，6.13(s，2H)，4.59(s，2H)，3.87(s，3H)。
实施例2C 在90℃及氮气下，将(1-苄氧基甲基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-溴-噻吩-2-基)-甲酮(680mg，1.49mmol，实施例2B)、二苯甲酮腙(408mg，2.08mmol)、乙酸钯(II)(17.0mg，0.05mmol)、1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁(82.0mg，0.148mmol)、碳酸铯(775mg，2.38mmol)和甲苯(15mL)的混合物搅拌20小时。将深色反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(25mL)稀释，过滤然后用乙酸乙酯(25mL)洗涤不溶物。将滤液依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩得到黑色粘性物质。将该粗物质进行硅胶色谱，用二氯甲烷洗脱得到红色脆泡沫状的605mg(70％)[3-(N’-二苯亚甲基-肼)-噻吩-2-基]-(1-苄氧基甲基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮TLC Rf0.27(硅胶，二氯甲烷)；LC/MSM+H 573.2，RT＝4.62分钟。
将[3-(N’-二苯亚甲基-肼)-噻吩-2-基]-(1-苄氧基甲基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮(300mg，0.553mmol，实施例2C)、浓盐酸(4mL)和乙醇(12mL)的混合物于75℃及搅拌下加热260分钟。将该反应液冷却至室温，用水(40mL)稀释并用5％的碳酸钾水溶液碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取液依次用水和盐水洗涤。将有机层用碳酸钾干燥后减压浓缩得到棕色固体。将该固体进行硅胶色谱，用70％乙酸乙酯/庚烷、80％乙酸乙酯/庚烷、90％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱得到橙色固体。用乙酸乙酯/庚烷研制得到米色粉末状的6-甲氧基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑TLC Rf0.28(硅胶，75％乙酸乙酯/庚烷)；LC/MSM+H 241.0，RT＝2.15分钟；1H NMR[(CD3)2SO]，300MHz]观察到两种物质(约60∶40)，按推测，其应是缓慢互变的咪唑互变异构体，将区分出的共振的化学位移报道为主(次)；δ13.48(13.51)brs(1H；苯并咪唑的NH)，12.79 brs(1H；吡唑的NH)，7.77d(1H，J＝5Hz；噻吩的H-α)，7.57(7.35)d(1H，J＝8.5Hz；苯并咪唑的H-7)，7.20d(1H，J＝5Hz；噻吩的H-β)，6.96(7.25)d(1H，J＝2Hz；苯并咪唑的H-4)，6.82m(1H；苯并咪唑的H-6)，3.80(3.32)s(3H；甲氧基)。化学位移参照内标二甲基亚砜-D5(δ 2.50)。
实施例33-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡唑 该化合物(LC/MSM+H 321.07，RT＝2.47分钟)按照与实施例2相类似的方法制得，只是在实施例2B的偶联步骤中用3-溴-苯并噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺 代替3-溴-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺。
实施例46-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑 该化合物(LC/MSM+H 382.1，RT＝2.02分钟)按照与实施例2相类似的方法制得，只是在实施例2A中用6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1H-苯并咪唑
代替5-甲氧基苯并咪唑。
实施例55-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚步骤1.实施例5A 向1H-噻吩并[3，2-c]吡唑(160mg，1.29mmol)和碘(490mg，1.94mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氢氧化钾(220mg，3.87mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入亚硫酸氢钠(200mg)的水(2mL)溶液。用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥后浓缩。将残余物进行色谱分离(正庚烷-乙酸乙酯，90∶100)得米色粉末状的195mg(60％)3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑。LC/MSRT＝2.50分钟，250.90m/e(M+1)。
步骤2.实施例5B 向3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑(195mg，0.78mmol，实施例5A)的二氯甲烷(5mL)悬浮液中加入三乙基胺(110mL，0.86mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(205mg，0.94mmol)和4-二甲基氨基吡啶(20mg，0.16mmol)。将形成的溶液于室温下搅拌30分钟。然后用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥后浓缩。将残余物进行硅胶色谱(正庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10作为洗脱剂)得到黄色粉末状的220mg(81％)3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯。LC/MSRT＝3.45分钟，372.94m/e(M+Na)。
步骤3.实施例5C 向3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸-叔丁酯(200mg，0.57mmol，实施例5B)和二-(二苯基膦二茂铁)-二氯化钯(与二氯甲烷的络合物1∶1，21mg，0.03mmoL的1，4-二_烷(5mL)溶液中加入5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-硼酸(335mg，0.86mmol，其可按照国际专利申请公开号WO02/32861的实施例4-6描述的方法制得)，然后加入碳酸铯(741mg，2.28mmol)的水(2mL)溶液。将该混合物在回流下搅拌15分钟。然后用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥后浓缩。将残余物进行硅胶色谱(正庚烷∶乙酸乙酯＝95∶05作为洗脱剂)得到白色泡沫状的200mg(61％)2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯。LC/MSRT＝4.29分钟，570.1m/e。
步骤4.实施例5D 在0℃下向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.56mmol，实施例5C)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入TBAF(1.0M四氢呋喃溶液，0.67mL，0.67mmol)。将溶液在0℃下搅拌30分钟。除去溶剂，将残余物进行硅胶色谱(二氯甲烷∶乙酸乙酯，95∶05至90∶10作为洗脱剂)得到205mg(80％)橙色泡沫状的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯。LC/MSRT＝3.74分钟，456.0m/e。
步骤5.实施例5E 向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(195mg，0.43mmol，实施例5D)的1，3-二溴丙烷(2mL)溶液中加入碳酸铯(350mg，1.08mmol)。将形成的悬浮液于100℃下加热30分钟。然后过滤，浓缩。将残余物进行硅胶色谱(乙酸乙酯∶正庚烷，05∶95至20∶80作为洗脱剂)得到103mg(42％)黄色玻璃状的5-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯。LC/MSRT＝4.38分钟，576.11m/e。
步骤6.5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚 向5-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol，实施例5E)的乙腈(4mL)溶液中加入哌啶(33μL，0.34mmol)和PS-DIEA(聚合物负载的DIEA，3.86mmol/g，45mg，0.34mmol)。将该混合物于70℃下加热2小时。将PS-DIEA过滤，减压去除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(DCM)(1mL)。加入苯甲醚(0.4mL)，然后加入三氟乙酸(TFA)(0.5mL)。将形成的亮橙色溶液于50℃下搅拌1小时，然后直接装入到用甲醇洗涤过的离子交换柱上(VARIAN，mega bond elutSCX，5g)，然后用1.0M氨的甲醇溶液洗脱。收集适当的级分然后浓缩。将残余物进行色谱(正庚烷∶乙酸乙酯＝95∶05到90∶10作为洗脱剂)得到44mg粗产物。将该米色粉末在二氯甲烷中研制得到白色粉末状的5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚[12mg，18％，实施例5]。LC/MSRT＝2.20分钟，381.18m/e。1H NMR[(CD3)2SO]，300MHz]δ13.25(brs，1H)和11.39(brs，1H)[吲哚和吡唑的NH质子]，7.74(d，J＝5Hz，1H)和7.19(d，J＝5Hz，1H)[噻吩质子]，7.29(brd，J＝8.5Hz，1H)[吲哚的H-7]，7.07(d，J＝2Hz，1H)[吲哚的H-4]，6.74(dd，J＝8.5，2Hz，1H)[吲哚的H-6]，6.56(brd，J＝1.5Hz，1H)[吲哚的H-3]，3.96(t，J＝6Hz，2H)[-OCH2-]，2.50(m，6H)，1.91(m，2H)，1.53(m，4H)，1.40(m，3H)。
下面的实施例6到22按照与前述实施例相类似的方法制得。
实施例61-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇 LC/MSRT＝2.17分钟，实测值M+H＝397.18实施例76-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚 LC/MSRT＝2.35分钟，实测值M+H＝381.18
实施例81-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇 LC/MSRT＝2.45分钟，实测值M+H＝397.4实施例9(1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-基)-甲醇 LC/MSRT＝2.49分钟，实测值M+H＝411.2实施例106-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚
LC/MSRT＝2.27分钟，实测值M+H＝410.4实施例11二甲基-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺 LC/MSRT＝2.23分钟，实测值M+H＝341.16实施例12二乙基-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺 LC/MSRT＝2.35分钟，实测值M+H＝369.19
实施例13二烯丙基-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺 LC/MSRT＝2.48分钟，实测值M+H＝393.14实施例141-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-吡咯烷-3-醇 LC/MSRT＝2.2分钟，实测值M+H＝383.17实施例152-(甲基-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-氨基)-乙醇
LC/MSRT＝2.13分钟，实测值M+H＝371.25实施例161-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇 LC/MSRT＝2.03分钟，实测值M+H＝397.17实施例171-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇 LC/MSRT＝1.87分钟，实测值M+H＝397.2实施例18(1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-3-基)-甲醇 LC/MSRT＝2.07分钟，实测值M+H＝411.18
实施例191-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-吡咯烷-3-醇 LC/MSRT＝2.48分钟，实测值M+H＝383.2实施例203-(5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡唑盐酸盐 LC/MSRT＝2.49分钟，实测值M+H＝432.18实施例212-{1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺 LC/MSRT＝3.22分钟，实测值M+H＝393.2实施例221-{3-[2-(5-二甲基氨基乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇
LC/MSRT＝1.87分钟，M+H＝454实施例23[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇 步骤1.将5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯[3.82g，9.42mmol，中间体(8)，按照国际专利申请公开号WO 02/32861的实施例1-4所述的方法制得]、3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[4.0g，11.42mmol，上述实施例5B]、四(三苯基膦)钯(0)(544mg，0.470mmol)、碳酸钾(2M水溶液，12mL)的四氢呋喃(60mL)混合物用氮气净化10分钟，然后在55-60℃下加热7.5小时。将反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(20mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL)反萃取。将合并的乙酸乙酯相用硫酸钠干燥。将残余物在35g硅胶柱上进行色谱分离(5-30％乙酸乙酯梯度的庚烷溶液)得到2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[3.8g，69％，中间体(9)]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ8.08(2H，m)，7.64(1H，s)，7.38(2H，m)，7.14(1H，s)，4.81(2H，s，-OCH2)，1.65(9H，s)，1.32(9H，s)，0.92(9H，s，Si(CH3)3)，0.10(6H，s，Si(CH2))；LC/MS584(M+H)。
步骤2.将2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[3.8g，6.51mmol，中间体(9)]的无水四氢呋喃(40mL)溶液冷却至0℃。向其中滴加四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，10mL)。在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌20分钟。加入水(20mL)并用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。将残余物在35g硅胶柱上进行色谱分离(10-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到白色固体状的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羟基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[2.63g，85％，中间体(10)]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ8.05(2H，m)，7.62(1H，s)，7.38(2H，m)，7.02(1H，s)，5.21(1H，t)，4.6(2H，d)，1.64(9H，s)，1.25(9H，s)；LC/MS470(M+H)。
步骤3.向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羟基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[200mg，0.426mmol，中间体(10)]的四氢呋喃(5mL)溶液中加入KOH(1M水溶液，2.5mL)并在60℃下加热20小时。除去溶剂，将粗产物溶于水。将水层用3N盐酸中和，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。用10g硅胶柱通过色谱纯化(先用50％乙酸乙酯的庚烷溶液，然后用乙酸乙酯)得到浅黄色固体状的[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇[84mg，74％，实施例23]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.22(1H，s)，11.43(1H，s)，7.77(1H)，7.56(1H)，7.38(1H)，7.20(1H)，7.04(1H)，6.61(1H)，5.02(1H，OH)，4.57(2H，-CH2OH)；LC/MS270(M+H)。
实施例24苯基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇
步骤1.向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羟基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[373mg，0.794mmol中间体(10)]的二氯甲烷(20mL)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(407mg，0.959mmol)。于室温下搅拌30分钟。加入水(10mL)并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物溶于乙酸乙酯(30mL)，然后用10％Na2S2O3/饱和NaHCO3溶液的混合物(4mL)洗涤两次。将乙酸乙酯相用水、NaHCO3、盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。将残余物在10g硅胶柱上进行色谱分离，用30％至40％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-甲酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[300mg，81％，中间体(11)]；1H NMR[(CD3)2SO]]δ10.079(1H，s，CHO)，8.323(1H，s)，8.318(1H，d)，8.017(1H，s)，7.978(1H，d)，7.391(1H，d)，7.345(1H，s)，1.660(9H，s)，1.341(9H，s)；TLC数据Rf＝0.37(30％乙酸乙酯的庚烷溶液)。
步骤2.在-78℃下向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-甲酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[100mg，0.214mmol，中间体(11)]的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入苯基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液，1mL)。将形成的反应混合物在相同的温度下搅拌1小时，然后通过在0℃下加入水(4mL)来终止反应。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥并过滤。真空蒸除溶剂得到白色泡沫状的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(羟基-苯基-甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[99mg，85％，中间体(12)]。LC/MS(M+H，546)。
步骤3.将2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(羟基-苯基-甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[99mg，0.181mmol，中间体(12)]的四氢呋喃(2mL)溶液和KOH(1M的水溶液，1mL)的混合物在60℃及氮气下搅拌22小时。真空除去溶剂。向该浆状混合物中加入水(2mL)并通过加入2N的盐酸将pH调节至6。将产物用二氯甲烷(20mL)萃取3次，将合并的萃取液用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。将残余物在10g硅胶柱上进行色谱分离，用50％至100％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱得到米白色固体状的苯基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇[56mg，89％，实施例24]；LC/MS346(M+H)，328[(M-18)+H]；TLC数据Rf＝0.14(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)。
实施例25苯基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮 步骤1.向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(羟基-苯基-甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[640mg，1.17mmol，中间体(12)]的二氯甲烷(25mL)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(677mg 1.69mmol)并在室温下搅拌。30分钟后加入水(5mL)并搅拌10分钟。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用10％的Na2S2O3/饱和NaHCO3(5mL)、NaHCO3(10mL)、水(10mL)、盐水的混合物洗涤两次然后用硫酸钠干燥。将残余物在35g硅胶柱上进行色谱分离，用30％乙酸乙酯/庚烷洗脱得到白色固体状的5-苯甲酰基-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[440mg，69％，中间体(13)]；LC/MS544(M+H)。
步骤2.将5-苯甲酰基-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[122mg，0.224mmol，中间体(13)]在四氢呋喃(9mL)和1M KOH(水溶液，2mL)中的混合物在60℃油浴中加热过夜。除去溶剂并加入水(5mL)。将水层用3N盐酸中和，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取3次。将合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。将残余物在10g硅胶柱上进行色谱分离，用50％到100％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱得到浅黄色固体状的苯基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮[58mg，75％，实施例25]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.38(1H，s)，12.09(1H，s)，8.05(1H)，7.78(8H，m)，7.23(1H，d，J＝5.2Hz)，6.87(1H)；LC/MS344(M+H)。
实施例261-苯基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇 在-78℃下，向5-苯甲酰基-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中间体(13)]的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入甲基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液，0.8mL)。在氮气下搅拌30分钟。补加0.88mL甲基溴化镁并将反应液缓慢升温至室温。反应过夜后，在0℃下加入水/饱和氯化铵(2mL)并用乙酸乙酯(25mL)萃取2次。将合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。将残余物在10g硅胶柱上进行色谱分离，用30％到50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱得到米色固体状的1-苯基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇(56mg，71％，实施例26)；LC/MS360(M+H)；1H NMR[(CD3)2SO]]δ13.20(1H，s)，11.45(1H，s)，7.73(1H，d)，7.62(1H，s)，7.43(2H，m)，7.25(6H，m)，6.59(1H，s)，5.53(1H，s)，1.86(3H，s)。
实施例27(S)-1-苯基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇 将外消旋混合物1-苯基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇(45mg，实施例26)用手性HPLC纯化(柱Chiralcel OD，4.6mml ID×250mm，10微米。流动相55％含1mmol三氟乙酸铵的乙醇和45％含1mmol三氟乙酸铵的庚烷)，浓缩所需要的洗脱级分然后冷冻干燥得到白色固体状的1-苯基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇的对映体之一(11mg)；手性HPLC的保留时间为10.96分钟(215nm)。
实施例281-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-酮 步骤1.按照与实施例24的步骤2所述的相类似的方式，但是用乙基溴化镁代替苯基溴化镁制得白色固体状的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(1-羟基-丙基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[73％，中间体(14)]。
步骤2.按照与实施例25的步骤1所述的相类似的方式，但是用2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(1-羟基-丙基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中间体(14)]代替2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(羟基-苯基-甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中间体(12)]制得白色固体状的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-丙酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[73％，中间体(15)]。
步骤3.按照与实施例25的步骤2所述的相类似的方式，但是用2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-丙酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中间体(15)]代替5-苯甲酰基-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中间体(13)]制得白色固体状的1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-酮[94％，实施例28]；1H NMR[(CD3)2SO]]δ13.34(1H，s)，11.98(1H，s)，8.31(1H，s)，7.77(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.21(1H，d，J＝5.2Hz)，6.79(1H，s)，3.07(2H，q，-CH2CH3)，1.13(3H，t，-CH3)；LC/MS296(M+H)。
实施例291-环己基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇 将2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-丙酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[400mg，0.807mmol，中间体(15)]的无水四氢呋喃(20mL)溶液在氮气下冷却至-78℃。向其中加入环己基溴化镁(2M的四氢呋喃溶液，1mL)。搅拌20分钟后，移走冷却浴，使反应温度在20分钟内达到室温。将反应混合物冷却到0℃，依次加入饱和氯化铵(6mL)和水(20mL)终止反应。将水层用乙酸乙酯(40mL)萃取三次。将合并的萃取液用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥，用5g硅胶柱过滤，然后用乙酸乙酯(20mL)洗涤硅胶柱。真空蒸发滤液得到橙色泡沫状的醇产物(520mg)。
将橙色泡沫状物(520mg，0.862mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，用1M KOH(水溶液，15mL)处理，然后在70℃的油浴中加热过夜。除去溶剂，加入水并用3N盐酸中和。将产物用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(10g硅胶柱，50％乙酸乙酯/庚烷)得到乳白色固体状的1-环己基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇(150mg，46％，实施例29)；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.21(1H，s)，11.41(1H，s)，7.75(1H，d)，7.53(1H)，7.29(1H)，7.20(1H)，7.11(1H)，6.59(1H)，4.21(1H，OH)，1.91(3H，brm)，1.78(1H，brd)，1.68(3H，br t)，1.39(1H，brd)，1.25-0.87(5H，m)，0.63(3H，t)；LC/MS380(M+H)。
实施例301-环己基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇，对映体1将1-环己基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇的外消旋混合物(145mg，实施例29)用手性HPLC纯化(柱Chiralcel OJ，流动相40％庚烷/60％乙醇/0.05％DEA)，将所需要的洗脱级分浓缩并冷冻干燥得到白色固体状手性醇1-环己基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇，对映体1[51mg，实施例30]；手性HPLC的保留时间(215nm)为12.57分钟；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.22(1H，s)，11.39(1H，s)，7.75(1H，d，J＝5Hz)，7.53(1H，s)，7.32(1H，J＝8.7Hz)，7.20(1H，d，J＝5.2Hz)，7.11(1H，dd)，6.60(1H，s)，4.21(1H，s，OH)，1.87(3H，br m)，1.71(1H，br d)，1.59(3H，br t)，1.18(1H，br d)，1.18-0.87(5H，m)，0.63(3H，t)；LC/MS380(M+H)。
实施例311-吡啶-2-基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇 在-78℃及氮气下，向2-溴吡啶(224mg，1.42mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，0.95mL，1.52mmol)。搅拌20分钟后，向其中滴加1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)-丙-1-酮(140mg，0.473mmol，实施例28)的无水四氢呋喃(4mL)溶液。30分钟后，移走冷却浴并在室温下继续搅拌30分钟。通过依次加入饱和氯化铵(4mL)和水(4mL)来终止反应。将反应混合物用乙酸乙酯(120mL)萃取。将乙酸乙酯相用水、盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(10g硅胶柱，用30％-60％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱)得到产物。随后将其溶于最小量的甲醇，用水研制得到米色固体状的1-吡啶-2-基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇(171mg，31％，实施例31)；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.195(1H，s)，11.417(1H，s)，8.472(1H，d)，7.742-7.661(4H，m)7.259-7.166(4H，m)，6.59(1H，s)，5.697(1H，s，OH)，2.361(2H，m)，0.785(3H，t)；LC/MS375(M+H)。
实施例322-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇 将冷却到-78℃的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-丙酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[450mg，0.908mmol，中间体(15)]的无水四氢呋喃(25mL)溶液在氮气下通过注射器加入到甲基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液，3mL)中。搅拌30分钟后，移走冷却浴并将反应液升温至室温。将反应液冷却到-78℃，然后补加5mL甲基溴化镁。30分钟后，移走冷却浴并将反应温度达到室温。4小时后，通过加入饱和氯化铵(6mL)终止反应。搅拌10分钟后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取3次。将合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(35g硅胶柱，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)得到白色固体状的2-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇[148mg，52％，实施例32]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.204(1H，s)，11.402(1H，s)，7.743(1H，d)，7.595(1H，s)，7.333-7.192(3H，m)，6.598(1H，s)，4.658(1H，s，OH)，1.728(2H，q)，1.461(3H，s)，0.702(3H，t)；LC/MS312(M+H)。
实施例33A&实施例33B(R)-2-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇和(S)-2-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇
和 实施例33A实施例33B将外消旋混合物2-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇[实施例32]通过手性HPLC纯化(柱Chiralcel OJ，流动相40％庚烷/60％乙醇/0.05％DEA)，将所需要的洗脱级分浓缩并冷冻干燥得到(R)-2-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇和(S)-2-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇异构体。一种异构体的手性HPLC的保留时间(254nm)为11.52分钟；1H NMR[(CD3)2SO]]δ13.21(1H，s)，11.40(1H，s)，7.73(1H，d，J＝5.2Hz)，7.58(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(2H，m)，6.59(1H，s)，4.65(1H，s)，1.73(2H，q)，1.44(3H，s)，0.70(3H，t)；LC/MS 312(M+H)]，另一种异构体的手性HPLC的保留时间(254nm)为14.35分钟；1H NMR[(CD3)2SO]δ13.23(1H，s)，11.41(1H，s)，7.75(1H，d，J＝5.2Hz)，7.60(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，m)，6.61(1H，s)，4.67(1H，s)，1.77(2H，q)，1.46(3H，s)，0.72(3H，t)；LC/MS 312(M+H)]。
实施例341-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇 在氮气下，向冷却的(-40℃)1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基)-丙-1-酮(110mg，0.372mmol，实施例28)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中加入(2-(1-吡咯烷基甲基)苯基)溴化镁(0.25M的四氢呋喃溶液)。1小时后，移走冷却浴并将反应温度达到室温。反应过夜后，通过加入饱和氯化铵(2mL)终止反应。将生成的沉淀物用水溶解，用乙酸乙酯(2mL)萃取3次。将合并的萃取液用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(10g硅胶柱，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)得到白色粉末状的1-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇(50mg，实施例34)；1H NMR[(CD3)2SO]]δ13.22(1H，s)，11.48(1H，s)，8.73(1H，s)，7.74(2H，m)，7.45(1H，s)，7.41(1H，t)，7.39-7.25(4H，m)，6.93(1H，d)，6.59(1H，s)，2.68(1H，d)，2.45(2H)，2.25(4H)，2.08(1H)，1.74(4H，m)，0.75(3H，t)；LC/MS457(M+H)。
实施例353-(5-乙酰基-1-叔丁氧基羰基-1H-吲哚-2-基)-噻吩并[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯 步骤1.在60分钟内向吲哚-5-甲酸[10g，62.05mmol，中间体(16)]的无水四氢呋喃(1000mL)溶液中逐滴加入甲基锂(1.6M的二乙醚溶液，150mL)。将生成的沉淀物在室温下搅拌40小时。将反应液冷却至0℃，然后通过小心加入水(5mL)终止反应，直到沸腾停止。真空除去溶剂，将浆状混合物在二氯甲烷(500mL)与水(100mL)之间进行分配。将二氯甲烷层用1N的盐酸(20mL)、饱和NaHCO3(20mL)、盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。将残余物在110g硅胶柱上进行色谱分离(30％到50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱)得到无色油状的1-(1H-吲哚-5-基)-乙酮[5.0g，50.6％，中间体(17)]。油状物静置时固化；1H NMR(CDCl3)δ8.846(1H，br s)，8.356(1H，s)，7.917(1H，d)，7.449-7.297(2H，m)，6.690(1H)，2.713(3H，s)；LC/MS160(M+H)。
步骤2.在0℃下于55分钟内向1-(1H-吲哚-5-基)-乙酮[5g，31.41mmol，中间体(17)]与4-(二甲氨基)吡啶(39.4mg)的四氢呋喃(60mL)溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(1M的四氢呋喃溶液，32mL)。搅拌10分钟然后加入水(30mL)，将产物用乙酸乙酯(50mL)萃取3次。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。将残余物在110g硅胶柱上进行色谱分离(15-20％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱)得到无色油状的5-乙酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.28g，81％，中间体(18)]。油状物静置时固化；1H NMR(CDCl3)δ8.201(2H)，7.966(1H)，7.657(1H)，6.661(1H)，2.672(3H)，1.701(9H)；LC/MS260(M+H)。
步骤3.将5-乙酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[4.85g，18.70mmol，中间体(18)]、乙二醇(5.0g)和对甲苯磺酸吡啶(100mg)在苯(35mL)中的混合物于氮气下用Dean-Stark分水器回流24小时。向所形成的深色反应混合物中加入固体NaHCO3(2.5g)。搅拌15分钟后，抽吸过滤并用乙酸乙酯(30mL)洗涤3次。将滤液用水(10mL)洗涤两次然后用硫酸钠干燥。将粗产物在10g硅胶柱上进行色谱分离(庚烷，然后是10％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到无色油状的5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中间体(19)]；1H NMR(CDCl3)δ8.128(1H，d)，7.706(1H，s)，7.625(1H)，7.475(1H，dd)，6.591(1H，d)，4.106(2H，m)，3.843(2H，m)，1.742(3H，s)，1.703(9H，s)；LC/MS304(M+H)。
步骤4.向5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[4.96g，16.35mmol，中间体(19)]的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入硼酸三异丙酯(4.61g，24.51mmol)并在氮气下冷却至0℃。在0℃下于40分钟内向其中逐滴加入LDA(1.8M的庚烷/四氢呋喃/乙苯溶液，14mL)。35分钟后，在0℃下通过加入2N盐酸水溶液终止反应。用3N盐酸缓慢酸化沉淀出的白色固体，直到pH＝3。该混合物变成溶液，将其用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的乙酸乙酯相用硫酸钠干燥并过滤。将固体粗产物用乙腈和水研制得到浅黄色固体状的5-乙酰基-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4.76g，96％，中间体(20)]；1H NMR(CDCl3)δ8.30(2.67，3H)，8.18(1H，d)，7.90(1H，d)，6.78(1H，s)，2.61(3H，s)，1.62(9H，s)；LC/MSESI+304(M+H)。也可将粗产物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱。
步骤5.在Smith反应瓶(容量10-20mL)中加入5-乙酰基-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(436mg，1.44mmol，中间体(20)]、3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯[392mg，0.960mmol，中间体(21)]、[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯与二氯甲烷的加合物(78mg，0.0955mmol)、碳酸铯(938mg，2.88mmol)与1，4-二_烷/水的混合物(10∶2mL)。将反应试管中充满N2并用加盖装置密封。将反应混合物用微波(个人微波合成仪)在90℃下加热10分钟。将水抽出并加入固体硫酸钠。将有机相直接装入10g硅胶柱中并用35g硅胶柱进行色谱分离(20-30％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱)得到白色固体状的3-(5-乙酰基-1-叔丁氧基羰基-1H-吲哚-2-基)-噻吩并[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯(230mg，实施例35)；1H NMR[(CD3)2SO)]δ8.388(1H，s)，8.199(1H)，8.055(1H)，7.901(1H，s)，7.339(1H，s)，3.914(3H，s)，2.662(3H，s)，1.671(9H，s)，1.365(9H，s)；LC/MS540(M+H)。
中间体(21)用于实施例35的步骤5的3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯通过如下方法制备
步骤1.5-甲基-4-硝基-噻吩-2-甲酸根据Snider等(H.R.Snider和L.A.Carpino，J.F.ZaCk，Jr.，J.F.Mills，J.Am.Chem.SoC.，1951，79，2556-2559)的方法用可购买的5-甲基噻吩-2-甲酸制得并按照已知的方法(P.Cogolli，F.Maiolo，L.Testaferri，M.TieCCo，M.Tingoli，J.Chem.SoC.，PerkinI，1980，1331-1335；V.M.Colburn，B.Iddon，H.ShusChitzky，J.Chem.SoC.，PerkinI，1977，2436-2441)酯化得到5-甲基-4-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯[中间体(23)]。
步骤2.将5-甲基-4-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯[15.09g，75.0mM，中间体(23)]溶于乙酸乙酯(200mL)，向其中加入10％的钯碳(1.03g)，然后将混合物在50psi的氢气下震荡。滤除催化剂，除去溶剂得到黄色固体状的4-氨基-5-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯[12.82g，99.8％，中间体(24)]；MS 171.9(100％，M+1)。
步骤3.将磁力搅拌的乙酸钾(4.52g，46.1mM)在含有4-氨基5-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯[12.8g，74.7mM，中间体(24)]的甲苯(100mL)中的混合物加热以溶解胺。向该混合物中加入乙酸酐(13.8mL，124.9mM)并将其在油浴中加热。在30分钟内加入亚硝酸异戊酯(9.73mL，72.4mM)。在93℃下继续加热过夜。将冷却的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤，将滤液浓缩得到黑色固体，将此黑色固体通过色谱纯化，用庚烷-25％乙酸乙酯、庚烷-35％乙酸乙酯、庚烷-40％乙酸乙酯、庚烷-50％乙酸乙酯、庚烷-60％乙酸乙酯洗脱。将含有纯产物的级分合并，浓缩得到1-乙酰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[9.74g，49.3％，中间体(25)]。
步骤4.向1-乙酰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[1.3g，5.79mmol，中间体(25)]的甲醇(30mL)悬浮液中加入甲醇钠(25重量％的甲醇溶液)。将生成的溶液混合物在60℃油浴中搅拌20分钟。移走油浴后再搅拌5分钟。向其中加入碘(1.76g，6.93mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液。然后将反应混合物在60℃下加热1小时。真空除去溶剂。将粗产物在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间进行分配，将水层进一步用乙酸乙酯(25mL)萃取两次。将合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂得到浅黄色固体状的3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[1.58g，89％，中间体(26)]；1H NMR[(CD3)2SO]]δ13.80(1H，brs，NH)，7.947(1H，s)，3.870(3H，s)。
步骤5.在室温下向3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[1.5g，4.87mmol，中间体(26)]在四氢呋喃(120mL)中的混合物中逐滴加入4-(二甲基氨基)吡啶(8mg)和二碳酸二叔丁酯(1M的四氢呋喃溶液，5.3mL)。搅拌30分钟后真空除去溶剂。将固体在乙酸乙酯、庚烷与甲醇的混合物中形成悬浮液并搅拌片刻。将固体过滤，真空干燥得到米白色固体状的3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯[1.72g，87％，中间体(21)]；1H NMR[(CD3)2SO]]δ6.880(1H，s)，3.900(3H，s)，1.633(9H，s)；LC/MS409(M+H)。
实施例363-(5-乙酰基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯 将3-(5-乙酰基-1-叔丁氧基羰基-1H-吲哚-2-基)-噻吩并[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯(115mg，0.213mmol，实施例35)的四氢呋喃(5mL)溶液用2N盐酸(水溶液，3mL)处理并于70℃加热17小时。将反应液冷却至室温并用Na2CO3(水溶液)中和。将水相用乙醚(10mL)萃取3次。将合并的乙醚相用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。在10g硅胶柱上进行色谱分离(用50％-70％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱)得到白色固体状的3-(5-乙酰基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯(15mg，实施例36)；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.82(1H，s)，12.13(1H，s)，8.34(1H，s)，7.97(1H，s)，7.78(1H，d)，7.50(1H，d)，6.90(1H，s)，3.91(3H，s)，2.61(3H，s)；LC/MS340(M+H)。
实施例373-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸 步骤1.分别在两个Smith反应瓶(容量10-20mL)中加入3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[420mg，1.36mmol，中间体(26)]、5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯[912mg，2.25mmol，中间体(8)，按照国际专利申请公开号WO 02/32861的1-4实施例所述的方法制得]、碳酸钾(2M水溶液，2.25mL)、四(三苯基膦)钯(0)(87mg，0.0752mmol)与甲苯/乙醇(9∶3mL)的混合物。将反应试管充满N2并用加盖装置密封。用微波炉(个人微波合成仪)将反应混合物在120℃下加热900秒钟。反应结束后，将两瓶反应物合并到一个烧瓶中，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(10mL)、盐水洗涤两次后用硫酸钠干燥。用35g硅胶柱进行色谱纯化(用30％-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱)得到两个主要级分。合并Rf高的级分，真空蒸发溶剂得到浅黄色固体状的5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-(-5-甲氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[653mg，中间体(27)]。LC/MS542(M+H)。合并Rf低的级分，真空蒸发溶剂得到浅黄色固体状的3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[253mg，中间体(28)]；LC/MS442(M+H)。
步骤2.向3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯(1.0g，2.26mmol，中间体28)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢氧化钠(500mg)和水(7mL)并在60℃油浴中加热16小时。加入水，用2N盐酸调节pH至4。将产物用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯和10％甲醇的乙酸乙酯溶液)得到油状物。将该油状物溶于甲醇，用水研制得到米色固体状的3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸(286mg，91％，实施例37)；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.572(2H，br s)，11.570(1H，s)，7.817(1H)，7.509(1H，s)，7.381(1H，d)，7.104(1H，d)，6.677(1H，s)，5.004(1H，OH)，4.550(2H，CH2OH)；LC/MS313(M+H)。
实施例38[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基]-甲酮 向3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸[124mg，0.396mmol，实施例(37)]的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(91mg，0.474mmol)和1-羟基苯并三唑(54mg，0.399mmol)。搅拌10分钟后，向其中加入二异丙基乙基胺(0.138mL)与1-(4-氟-苯基)哌嗪(79mg，0.438mmol)。将生成的黄色溶液混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(3×10mL)、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。通过硅胶色谱纯化(50％乙酸乙酯/庚烷，然后是乙酸乙酯)得到固体。将该固体重新溶于甲醇，用水研制得到乳白色固体状的[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基]-甲酮[110mg，56％，实施例(38)，mp＝156-158℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ13.490(1H，s)，11.59(1H，s)，7.563(2H)，7.356(1H)，7.109-6.985(5H，m)，6.648(1H)，5.004(1H，t，OH)，4.553(2H，d，OCH2)，3.856(4H，br s)，3.208(4H，br峰)；LC/MS476(M+H)。
实施例393-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸(3-乙氧基-丙基)-酰胺 将3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸[159mg，0.507mmol，实施例37]、1-羟基苯并三唑(116mg，0.858mmol)、PS-碳二亚胺(1.2mmol/g，845mg)在二氯甲烷(8mL)与二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌25分钟，然后加入3-乙氧基丙基胺(45mg，0.436mmol)。4小时后，加入PS-三胺(4.03mmol/g，500mg)并搅拌6小时。将反应混合物过滤，用二氯甲烷(3×15mL)抽洗树脂。真空蒸发滤液。将粗产物用10g硅胶柱通过色谱纯化(乙酸乙酯，然后是1％甲醇的乙酸乙酯溶液)得到粘稠的半固体。将其重新溶于甲醇，用水研制得到浅黄色固体状的3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸(3-乙氧基-丙基)-酰胺[30mg，实施例39]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.490(1H，s，NH)，11.56(1H，NH，s)，8.70(1H，t)，7.88(1H，s)，7.51(1H，s)，7.38(1H，d)，7.10(1H，s)，6.66(1H，s)，5.01(1H，t，OH)，4.55(2H，HOCH2-)，3.44(6H，m)，1.80(2H)，1.12(3H，t)；LC/MS399(M+H)。
实施例403-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯 将3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[192mg，0.435mmol，中间体(28)]溶于四氢呋喃(10mL)，然后用四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，0.52mL)处理并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将残余物用10g硅胶柱进行色谱分离(50％乙酸乙酯的庚烷溶液，然后是乙酸乙酯)得到固体。用乙酸乙酯和庚烷重结晶得到米色固体状的3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[90mg，73％，实施例40]；1HNMR[(CD3)2SO)]δ13.66(1H，s)，11.60(1H，s)，7.92(1H，s)，7.51(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)，6.68(1H，s)，5.75(1H，brs，OH)，4.54(2H，s，-CH2OH)，3.90(3H，s，-CO2CH3)；LC/MS 328(M++H)。
实施例413-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基-)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺
步骤1.向3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯[4.5g，14.60mmol，中间体(26)]的四氢呋喃(90mL)溶液中加入氢氧化钾(2.83g，50.44mmol)和水(20mL)。将形成的反应混合物在60℃油浴中加热2小时。真空除去溶剂，将粗产物溶于水(20mL)。将水层用2N盐酸酸化，直到pH等于5。收集沉淀析出的白色固体并用水冲洗。将滤液用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。将合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将固体合并然后在庚烷中搅拌，过滤得到白色固体状的3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸[2.15g，50％，中间体(29)]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.711(1H，s)，7.832(1H，s)；LC/MS294(M+H)。
步骤2.将3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸[1.05g，3.57mmol，中间体(29)]、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(821mg，4.28mmol)、1-羟基苯并三唑(482mg，3.57mmol的二甲基甲酰胺(45mL)混合物在室温下搅拌10分钟。向其中加入二异丙基乙基胺(1.3mL，7.46mmol)，然后加入2-(氨基甲基)吡啶(425mg，3.93mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液。搅拌过夜后，将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将残余物用35g硅胶柱进行色谱分离(乙酸乙酯和10％甲醇的乙酸乙酯溶液)得到浅黄色固体状的3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺[1.08g，79％，中间体(30)]；LC/MS385(M+H)；1H NMR[(CD3)2SO]]δ13.67(1H，s)，9.35(1H，t)，8.53(1H)，8.01(1H)，7.80(1H)，7.36(1H，d)，7.28(1H)，4.58(2H，d)。
步骤3.在一个Smith反应瓶(容量10-20mL)中加入3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺[255mg，0.664mmol，中间体(30)]、5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯[404mg，0.997mmol，中间体(8)，按照国际专利申请公开号WO 02/32861的实施例1-4所述的方法制得]、四(三苯基膦)钯(0)(77mg，0.0666mmol)、碳酸钾(2M水溶液，1mL)和甲苯/乙醇(6∶3mL)。将反应试管充满N2并用加盖装置密封。用微波(个人微波合成仪)将形成的反应混合物在120℃下加热1020秒钟。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(10mL)、盐水洗涤两次后用硫酸钠干燥。用10g硅胶柱通过色谱纯化(50％乙酸乙酯的庚烷溶液，乙酸乙酯，然后是10％甲醇的乙酸乙酯溶液)得到黄色油状的3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺[397mg，中间体(31)]。
步骤4.向3-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺[258mg，0.498mmol，中间体(31)]的四氢呋喃(10mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，0.6mL)并在室温下搅拌16小时。加入水并用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。用10g硅胶柱通过色谱纯化(9∶1乙酸乙酯/二氯甲烷，然后是8∶1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇)得到白色固体状的3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺[85mg，43％，实施例41]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.51(1H，s，NH)，11.545(1H，s，NH)，9.358(1H，C(O)NH，t，J＝5.7Hz)，8.533(1H，d，J＝4.5Hz)，7.990(1H，s)，7.808(1H，m)，7.503(1H，s)，7.387-7.266(3H，m)，7.097(1H，d，J＝8.1Hz)，6.663(1H，s)，5.021(1H，OH，t，J＝5.7Hz)，4.612(2H，d，J＝6Hz)，4.551(2H，d，J＝5.7Hz)；LC/MS404(M+H)。
实施例425-溴-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚 在Smith反应瓶(容量10-20mL)中加入5-溴-2-甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[290mg，1.11mmol，中间体(32)，其按照J.Org.Chem 2002，67，7551所述的方法制得]、3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[250mg，0.714mmol，上述实施例5B]、[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯与二氯甲烷的加合物(58mg，0.0710mmol)、碳酸铯(698mg，2.14mmol)与1，4-二_烷/水(13∶2mL)的混合物。将反应试管充满N2并用加盖装置密封。用高能量微波(个人微波合成仪)将反应混合物在90℃下加热20分钟。用乙酸乙酯(60mL)将内含物转移到分液漏斗中。将乙酸乙酯层用水(20mL)、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将粗产物用35g硅胶柱纯化(5-15％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱)得到米色固体状产物(280mg，49％)。将该固体(90mg，0.174mmol)置于Smith反应瓶(容量10-20mL)内。向其中加入碳酸钾(90mg)和四氢呋喃/甲醇/H2O(10∶5∶3mL)。将反应试管用加盖装置密封，然后由普通功率的微波在70℃下加热10分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将粗产物用10g硅胶柱纯化(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到浅黄色固体状的5-溴-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚[44mg，80％，实施例42]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.33(1H，s)，11.80(1H，s)，7.76(2H)，7.38(1H)，7.21(2H)，6.64(1H，s)；LC/MS317(M+H)。
实施例432-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 步骤1.在40分钟内向1H-吲哚-6-甲酸甲酯[26.65g，146mmol，中间体(33)]与4-(二甲氨)吡啶(230mg)的无水四氢呋喃(490mL)溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(1M四氢呋喃溶液，150mL)。在室温下搅拌100分钟。真空除去溶剂，将混合物重新溶于乙酸乙酯(400mL)。将乙酸乙酯层用水(20mL)、0.5N盐酸(20mL)、10％NaHCO3(20mL)、水(20mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后用5g硅胶柱过滤。真空浓缩滤液得到固体。将该固体用乙酸乙酯与庚烷的混合物重结晶得到白色固体状的吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯(18.53g)。重复重结晶步骤再次得到白色固体状的吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯(16.3g)。将母液通过硅胶色谱得到第三批(5.17g)吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯；吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯[40g，中间体(34)]的总收率为[40g，100％，中间体(34)]；1H NMR(CdCl3)δ8.886(1H，s)，7.937(1H，d)，7.764(1H)，7.621(1H，d)，6.636(1H)，3.972(3H，s)，1.734(9H，s)；LC/MS276(M+H)。
步骤2.在氮气下将吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯[13.32g，48.38mmol，中间体(34)]与硼酸三异丙酯(13.65g，72.58mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液冷却到0℃。在40分钟内向其中逐滴加入LDA(1.8M的庚烷/四氢呋喃/乙苯溶液，35mL)。在0℃下搅拌1.5小时。通过加入3N盐酸终止反应，直到pH试纸显示pH值约为4。在0℃下搅拌5分钟后，将混合物在乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)之间进行分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。将残余物用300g硅胶柱纯化(30至50％乙酸乙酯的庚烷溶液，然后是100％乙酸乙酯梯度洗脱)。合并Rf值较高部位的级分，真空除去溶剂得到米白色固体(2.32g)。据1H NMR与M/S确认，该物质是回收的原料吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯。合并Rf值较低部位的级分并真空除去溶剂。将残留的固体(14.2g)用乙腈和水研制得到米色固体状的6-甲氧基羰基-1-叔丁氧基羰基-吲哚-2-硼酸[11.8g，76.5％，中间体(35)]；1H NMR[(CD3)2SO]]δ8.764(1H，s)，8.311(2H，s，B(OH)2)，7.795(1H，d)，7.675(1H，d)，6.713(1H，s)，3.876(3H，s)，1.621(9H，s)。
步骤3.在氮气下，将6-甲氧基羰基-1-叔丁氧基羰基-吲哚-2-硼酸[3.24g，10.15mmol，中间体(35)]、3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[2.37g，6.77mmol，上述实施例5B]、[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯与二氯甲烷的加合物(552mg，0.676mmol)、碳酸铯(6.61g，20.29mmol)与1，4-二_烷/水(40∶10mL)的混合物于82℃的油浴中加热3小时。将该反应混合物倒入乙酸乙酯(300mL)中。将乙酸乙酯层用水(20mL)、盐水洗涤两次，然后用硫酸钠干燥。将反应粗产物用110g硅胶柱纯化(3％的乙酸乙酯与二氯甲烷的混合物与97％的庚烷)得到白色泡沫状的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯[1.68g，50％，中间体(36)；1H NMR[(CD3)2SO)]δ8.975(1H，s)，8.017(1H)，7.669(1H)，7.583(1H)，7.379(1H)，7.048(1H，s)，3.986(3H，s)，1.736(9H，s)，1.440(9H，s)；LC/MS498(M+H)。将1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯或2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸6-甲酯与2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯原料的混合物相分离(340mg)。将2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯[中间体(36)]溶于甲醇/四氢呋喃/水(20mL，10∶5∶3)，然后用碳酸钾(300mg)处理。将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将粗产物用35g硅胶柱(50％乙酸乙酯的庚烷溶液，然后是乙酸乙酯)纯化得到白色粉末状的2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯[136mg，实施例43]；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.434(1H，s)，12.044(1H，s)，8.093(1H，s)，7.789-7.631(3H，m)，7.231(1H，d，J＝5.4Hz)，6.752(1H，s)，3.855(3H，s)；LC/MS298(M+H)。
实施例44二环丙基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇 在0℃下，向2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(180mg，0.605mmol，实施例43)的无水四氢呋喃(8mL)混合物中加入环丙基溴化镁(6.0mL，0.5M的四氢呋喃溶液)。移走冰浴并将反应混合物在室温下搅拌4小时。向其中补加环丙基溴化镁(6mL，0.5M四氢呋喃溶液)并在室温下搅拌过夜。该反应未完成(TLC)，然后加入环丙基溴化镁(6.0mL)。随后将已溶解的反应混合物搅拌过夜。在0℃下加入饱和氯化铵终止反应。将反应混合物在二乙醚与水之间进行分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。将粗产物用10g硅胶柱进行色谱分离(30-50％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱)得到产物(120mg)。将产物按照如下步骤进行重结晶在Smith反应瓶中，将该固体(120mg)与乙酸乙酯(2mL)的混合物用微波(个人微波合成仪)以正常功率在70℃下加热240秒钟。冷却后结晶析出白色固体状的二环丙基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇。mp 110-112℃；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.189(1H，s)，11.440(1H，s)，7.747(1H，d，J＝5.1Hz)，7.631(1H，s)，7.467(1H，d，J＝8.4Hz)，7.249(2H，m)，6.579(1H，s)，4.304(1H，s)，1.225(2H)，0.581(2H，m)，0.387(4H，m)，0.195(2H，m)；LC/MS350(M+H)。
实施例45(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮 步骤1.在-78℃下，将二异丙基氨化锂(1.8M，50.5mL，90.9mmol，2.5当量)的溶液加入到吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯-6-甲酯[10g，38.4mmol，中间体(34)]的四氢呋喃(160mL)溶液中。将生成的混合物在-78℃下搅拌2小时，然后加入三甲基氯化锡的四氢呋喃溶液(1M，145.5mL，4当量)。将所生成的溶液在0℃下加热15分钟，并将其在乙酸乙酯(150mL)和半饱和氯化铵水溶液(200mL)之间进行分配两次。将有机层合并，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(10％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到三甲基(吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯-6-甲酯)锡[8.7g，中间体(37)；LC/MS440(M+H)；RT＝2.5分钟；1H NMR[(CD3)2SO)]δ8.8(1H，t)，7.8(1H，d)，6.8(1H，t)，3.9(3H，s)，1.7(9H，s)。
步骤2.在2小时内将三甲基(吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯-6-甲酯)锡[7.5g17.1mmol，2当量，中间体(37)]的二_烷(30mL)溶液分两等份加入到3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[3g，8.6mmol，1当量，上述实施例5B]、碘化亚铜(171mg，0.43mmol，0.1当量)与四(三苯基膦)钯(497mg，0.43mmol，0.05当量)的二_烷溶液中。将该混合物加热至90℃并搅拌24小时。然后将溶液冷却至室温，在乙酸乙酯(150mL)与饱和NaHCO3水溶液与盐水(300mL)的3∶1混合物之间进行分配三次。将合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行快速柱色谱(20％乙酸乙酯的庚烷溶液)，将粗产物(5.45g，2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯、1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯-6-甲酯、2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸6-甲酯与2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯的混合物)在四氢呋喃与水的混合物(50mL，1∶1)中的溶液在60℃下用氢氧化钾(1.1g，19mmol，2当量)处理。将反应混合物搅拌过夜，然后冷却至室温。向该溶液中加入1N盐酸使pH值约为6。滤出固体，用水、庚烷洗涤，然后干燥得到2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸[3.18g，中间体(38)]，该产物不经进一步纯化即可使用。LC/MS282(M-H，负极模式).
步骤3.将2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸[100mg，1.5当量，中间体(38)]、PS-DCC(2当量)与HOBT(1.7当量)在DCM(5mL)中的混合物振荡15分钟。然后加入1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪并将该反应混合物在室温下振荡过夜。加入PS-三胺(4当量)，然后将该混合物在室温下振荡过夜。滤出树脂，用DCM洗涤并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(20％乙酸乙酯的庚烷溶液)得到(4-苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮[实施例45]。LC/MS486(M+H)，RT＝2.35分钟；1H NMR[(CD3)2SO)]δ11.8(1H，s)，8.0(1H，s)，7.8(1H，d)，7.6(d，1H)，7.4(1H，s)，7.2(1H，d)，7.0(d，1H)，6.8(2H，m)，6.6(2H，m)。
下面的实施例46到51按照与前述实施例相类似的方法制得。
实施例46[4-(2-环己基-乙基)-哌嗪-1-基]-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮 该化合物[LC/MS462(M+H)，RT＝8.7分钟；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.4(1H，S)，11.8(1H，S)，7.8(1H，d)，7.6(1H，d)，7.4(1H，s)，7.2(1H，d)，7.0(1H，d)，6.7(1H，d)，2.8(6H，m)，1.6(4H，m)，0.9-1.3(13H，m)]按照与实施例45相类似的方法制得，只是在步骤3中用1-(2-环己基-乙基)-哌嗪代替1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪。
实施例472-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺 该化合物[LC/MS403(M+H)，RT＝2.72分钟；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.4(1H，s)，11.8(1H，s)，8.4(1H，t)，7.96(1H，m)，7.89(1H，m)，7.78(1H，m)，7.2-7.6(11H，m)，6.8(1H，s)，5.6(1H，d)，4.8(1h，d)，3.6(2H，m)]按照与实施例45相类似的方法制得，只是在步骤3中用2-氨基-1-苯基-乙醇代替1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪。
实施例482-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-环己-1-烯基-乙基)-酰胺 该化合物[LC/MS391(M+H)；RT＝3.3分钟；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.4(1H，s)，11.8(1H，s)，8.2(1H，t)，7.9(1H，s)，7.7(1H，d)，7.6(1H，m)，7.4(1H，m)，7.2(1H，d)，6.6(1H，d)，5.4(1H，d)，2.2(1H，m)，2.0(4H，m)，1.2-1.4(1H，m)]按照与实施例45相类似的方法制得，只是在步骤3中用2-环己-1-烯基-乙基胺代替1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪。
实施例492-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺 该化合物[LC/MS393(M+H)，RT＝2.98分钟；1H NMR[(CD3)2SO]]δ13.4(1H，d)，11.8(1H，d)，8.6(1H，t)，8.0(1H，s)，7.8(1H，d)，7.5(1H，d)，7.4(1H，m)，7.3(1H，d)，7.2(1H，m)，7.0(1H，m)，6.8(1H，s)，3.6(2H，m)，3.0(2H，m)]按照与实施例45相类似的方法制得，只是在步骤3中用2-噻吩-2-基-乙基胺代替1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪。
实施例50(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
该化合物[LC/MS428(M+H)，RT＝1.99分钟]按照与实施例45相类似的方法制得，只是在步骤3中用1-吡啶-2-基-哌嗪代替1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪。
实施例512-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺 该化合物[LC/MS387(M+H)，RT＝1.89分钟]按照与实施例45相类似的方法制得，只是在步骤3中用2-吡啶-3-基-乙基胺代替1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪。
实施例52环己基甲基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-胺 将2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-甲酰基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[200mg，1当量，中间体(11)，按照实施例24的步骤1所述的方法制得]、氨基甲基环己烷(1.1当量)、MP-硼氢化氰(大孔三乙基胺甲基聚苯乙烯硼氢化氰，1.5当量)与乙酸(0.5mL)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温下振荡过夜。滤出树脂并将滤液倒入水中。将混合物用乙酸乙酯萃取两次；将萃取液用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱纯化(用20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)得到2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯[主要产物，LC/MS565(M+H)，RT＝3.5分钟]、5-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯与3-{5-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-基}-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯的混合物。将该混合物用三氟乙酸的二氯甲烷(10mL，1∶1)溶液在室温下处理2小时，将反应混合物通过SCX柱，用7N氨的甲醇溶液洗脱得到环己基甲基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-胺[实施例52]。LC/MS365，RT＝2.5分钟；1H NMR[(CD3)2SO)]δ11.4(1H，s)，7.8(d，2H)，7.5(1H，s)，7.4(1H，d)，7.2(1H，d)，7.0(1H，d)，6.6(1H，s)，3.8(2H，s)2.2(2H，d)，1.8-2.0(4H，m)，1.0-1.2(4H，m)，0.8-1.0(3H，m)。
实施例535-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚 该化合物[LC/MS462(M+H)；1H NMR[(CD3)2SO)]δ13.2(1H，s)，11.6(1H，s)，7.8(d，1H)，7.45(1H)，7.3-7.4(6H，m)，7.2(1H，m)，6.6(1H，s)，3.5(4H，m)，3.3-3.4(6H，m)，3.3(1H，m)，2.9(1H，m)]用类似于实施例52的方法制得，只是在步骤1中用1-(4-氯-苄基)-哌嗪替代C-环己基-甲基胺。
实施例54[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-胺 该化合物[LC/MS465(M+H)；δ13.2(1H，S)，11.4(1H，S)，7.8(1H，d)，7.5(1H，s)，7.4(3H，m)，7.3(3H，m)，7.2(2H，m)，6.8(4H，m)，6.6(1H，d)，3.8(2H，s)，2.6-2.8(4H，m)]按照与实施例52相类似的方法制得，只是在步骤1中用2-(4-苯氧基-苯基)-乙基胺代替氨基甲基环己烷。
实施例553-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡唑盐酸盐
步骤1.向搅拌中的3，4-二硝基苯酚(2g，10.9mmol，1当量)的二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入氯丙基哌啶盐酸盐(2.8g，14.2mmol，1.3当量)与碳酸钾(3.2g，22.9mmol，2.1当量)。将该混合物在100℃下加热4小时，然后将反应液冷却至室温。将混合物通过SCX柱，用7N氨的甲醇溶液洗脱，浓缩洗脱剂，将残余物进行硅胶(100g)色谱得到黄色油状的1-[3-(3，4-二硝基-苯氧基)-丙基]-哌啶[3.45g]。
步骤2.将1-[3-(3，4-二硝基-苯氧基)-丙基]-哌啶[3.2g]溶于甲醇(20mL)并加入钯碳(1.12g，10％)与甲酸(2mL)。将混合物在50psi下氢化3小时，然后将混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液得到深色油状的4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯-1，2-二胺[2.45g，中间体(39)]。LC/MS250(M+H)。
步骤3.将4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯-1，2-二胺[2.2g，中间体(39)]与甲酸(20mL)的混合物在100℃下搅拌3小时，然后冷却至室温并通过SCX柱。将柱用7N氨的甲醇溶液洗脱得到深色油状的6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑[3.45g，中间体40)]；LC/MS260(M+H)。
步骤4.在氮气下，向搅拌中的6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑[2.6g，中间体(40)]的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中分两批加入氢化钠(0.44g，60％的油分散液)，然后逐滴加入苄基-氯甲基醚(1.89g)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取3次。将合并的萃取液用水与盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。进行硅胶色谱得到1-苄氧基甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑[5.7g，中间体(41)]。LC/MS380(M+H)。
步骤5.在氮气下，将1-苄氧基甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑[460mg，中间体(41)]溶于四氢呋喃(15mL，干燥)，将该溶液冷却至0℃。加入正丁基锂(2mL，1.3mmol，2.4当量)并将该溶液搅拌0.5小时。然后将混合物升温至室温，加入另一份正丁基锂(1mL，1.2当量)并继续搅拌0.5小时。然后加入3-溴-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(401mg，1.1当量)，将新溶液在室温下搅拌过夜。将该溶液通过SCX柱，将残余物进行色谱得到[1-苄氧基甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(3-溴-苯并[b]噻吩-2-基)-甲酮[40mg，中间体(42)]。
步骤6.将[1-苄氧基甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-(3-溴代-苯并[b]噻吩-2-基)-甲酮[40mg，中间体(42)]、二苯甲酮腙(18mg，1.4当量)、Pd(OAC)(0.9mg，0.05当量)、DPPF(3.8mg，0.1当量)与碳酸铯(33.7mg，1.6当量)在5mL甲苯中的混合物于氮气及90℃下加热过夜。将反应液冷却至室温，然后将混合物通过SCX柱，用7N氨的甲醇溶液洗脱得到[3-(N′-二苯亚甲基-肼)-苯并[b]噻吩-2-基]-[1-苄氧基甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮[200mg，中间体(43)]。
步骤7.将[3-(N′-二苯亚甲基-肼)-苯并[b]噻吩-2-基]-[1-苄氧基甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲酮[200mg，中间体(43)]与浓HBr(2mL)在乙醇(4mL)中的混合物于90℃下加热过夜。将该溶液冷却至室温，然后将混合物通过SCX柱。用7N氨的甲醇溶液洗脱得到3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡唑(72.1mg)。将该物质溶于HCl/1，4-二_烷(2mL，4M)和甲醇(0.05mL)，将混合物浓缩并干燥得到3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡唑盐酸盐[85.1mg，实施例55]。LC/MS432(M+H)，RT＝2.49分钟；1HNMR[(CD3)2SO]δ9.6(1H，s)，8.0(1H，t)，7.4(2H，m)，7.3(1H，s)，7.2(1H，m)，6.9(1H，m)，6.8(1H，m)，4.2(2H，t)，3.6-3.7(4H，m)，3.5-3.6(2H，m)，3.4(1H，m)，3.2(1H，m)，2.8(2H，m)，2.2(2H，m)，1.8(1H，m)，1.4(1H，m)。
实施例561-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇 步骤1.1-(5-苯基-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-基)-乙酮[中间体(44)，LC/MS243.1(M+H)，RT＝3.45分钟；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.78(s，1H)，7.64(m，2H)，7.43-7.31(m，3H)，2.75(s，3H)]利用以上关于中间体(25)所述的方法制得，只是在步骤1中用2-苯基-5-甲基-噻吩代替5-甲基噻吩-2-甲酸。
步骤2.向1-(5-苯基-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-基)-乙酮[3.82g，15.8mmol，中间体(44)]与乙醇(50mL)的混合物中一次性加入6N盐酸(50.0mL，300mmol)，然后将形成的混合物在70℃下加热。18小时后，将反应液冷却至室温并用25％碳酸钾水溶液中和。将该混合物用水(200mL)稀释，在0℃下老化1小时。收集所生成的固体，用水(50mL)洗涤3次，然后真空干燥得到米色粉末状的5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[2.93g，92％，中间体(45)]。LC/MS201.0(M+H)，RT＝3.15分钟)。
步骤3.在室温及氮气下，将已粉碎的KOH(1.09g，6.49mmol)一次性加入到搅拌中的5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[1.30g，6.49mmol，中间体(45)]、碘(2.47g，9.73mmol)和二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中，然后将深色反应液在室温下搅拌。3小时后，在搅拌下加入10％NaHSO3水溶液(40mL)。将生成的浆液用水(40mL)稀释，将混合物在室温下搅拌5分钟。将固体通过过滤收集，用水(20mL)洗涤3次，然后在40℃及高真空下干燥得到黄褐色粉末状的3-碘-5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[1.94g，91％，中间体(46)]。TLCRf0.52 0.41(硅胶，70％乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS326.94(M+H)，RT＝3.38分钟；1H NMR[600Mhz，(CD3)2SO]δ13.51(br s 1H)，7.73(m，2H)，7.69(br s，1H)，7.46(m，2H)，7.38(m，1Hz)。
步骤4.在室温及搅拌下，将4-二甲基氨基吡啶(195mg，1.60mmol)加入到3-碘-5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[2.60g，7.97mmol，中间体(46)]、二碳酸二叔丁酯(2.78g，12.7mmol)与无水二氯甲烷(30mL)的混合物中。将所生成的溶液在室温下搅拌。16小时后，将反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，依次用水(50mL)和盐水(40mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到琥珀色油。将粗产物进行硅胶色谱，用二氯甲烷洗脱得到米白色固体状的3-碘-5-苯基-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[2.56g，75％，中间体(47)]。TLC Rf0.41(硅胶，二氯甲烷)；LC/MS449.0(M+Na)，RT＝4.23分钟)。
步骤5.将5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯[2.39g，6.11mmol，中间体(8)，其按照国际专利申请公开号WO 02/32861的实施例1-4所述的方法制得]、3-碘-5-苯基-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[2.00g，4.69mmol，中间体(47)]、碳酸铯(6.11g，17.0mmol)、[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(230mg，0.282mmol)、1，4-二_烷(40mL)与水(10mL)的混合物用氮气净化，然后在氮气及搅拌下于90℃下加热。1.5小时后，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(125mL)稀释，依次用水(50mL)与盐水(50mL)洗涤两次。将有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到深色残余物。将该残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷洗脱得到黄褐色泡沫状的2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[2.55g，84％，中间体(48)]。TLC Rf0.31(硅胶，二氯甲烷)；LC/MS646.2(M+H)，RT＝3.05分钟)。
步骤6.在0℃及搅拌下向2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[2.44g，3.78mmol，中间体(48)]的四氢呋喃(25mL)溶液中一次性加入四丁基氟化铵(4.20mL的1M四氢呋喃溶液，4.20mmol)。40分钟后，将该反应液在乙酸乙酯(75mL)与10％氯化铵水溶液(50mL)之间进行分配，分层。将有机层依次用水(50mL)与盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到琥珀色泡沫。将该粗产物进行硅胶色谱，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到黄褐色泡沫状的2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.99g，99％，中间体(49)]。TLC Rf0.31(硅胶，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)；LC/MS532.2(M+H)，RT＝4.31分钟1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ9.73(s，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.76(s，1H)，7.61(d，J＝2Hz，1H)，7.56-7.44(m，4H)，7.07(s，1H)，6.84(dd，J＝2，8Hz，1H)，1.71(s，9H)，1.40(s，9H)。
步骤7.将2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[950mg，1.79mmol，中间体(49)]、碳酸铯(1.75g，5.37mmol)与1，3-二溴丙烷(6.0mL)的混合物在氮气下及90℃下加热。1.5小时后，将混合物冷却至室温，过滤，将不溶物用二氯甲烷(10mL)洗涤两次。将滤液真空浓缩得到浑浊的油。将该粗产物进行硅胶色谱，首先用80％二氯甲烷/庚烷洗脱，然后用100％二氯甲烷洗脱得到白色泡沫状的6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[760mg，65％，中间体50]。TLC Rf0.37(硅胶，二氯甲烷)；LC/MS674(M+Na)，RT＝2.60分钟。
步骤8.将6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[300mg，0.460mmol，中间体(50)]、3-羟基哌啶(73.0mg，0.722mmol)、碳酸钾(191mg，1.38mmol)、碘化钾(39.0mg，0.235mmol)与无水乙腈(5mL)的混合物于70℃下加热的同时受到200rpm的振荡。20小时后，将反应液冷却至室温，过滤，将不溶物用二氯甲烷/甲醇(5∶1)洗涤，将滤液减压浓缩得到深色残余物。将该残余物进行硅胶色谱，依次用20％甲醇/二氯甲烷(20mL)、1M氨的甲醇/二氯甲烷1∶9溶液(30mL)洗脱得到易碎的绿色泡沫状的2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-[3-(3-羟基-哌啶-1-基)-丙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(329mg)。LC/MS673.3(M+H)，74％UV纯度)。向2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-[3-(3-羟基-哌啶-1-基)-丙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(326mg)、苯甲醚(1.0mL)与二氯甲烷1.0mL)的溶液中于室温下加入三氟乙酸(1.0mL)，然后将所生成的琥珀色溶液在45℃加热。2小时后，将反应液冷却至室温，并将其加入到用甲醇处理过的Varian Mega Bond ElutSCX柱(5g)中。将产物用甲醇(30mL)洗涤，用1M氨的甲醇溶液洗脱。合并含有产物的级分，减压浓缩得到白色固体。将该固体用甲醇/乙醚(1∶4)研制得到米白色粉末状的1-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇[163mg，75％，实施例56]。TLC Rf0.55(硅胶20％，1M NH3的甲醇/80％二氯甲烷溶液)；mp213-216℃；LC/MS473.2(M+H)，RT＝2.67分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.31(br s 1H)，11.39(br s，1H)，7.79(m，2H)，7.66(s，1H)，7.51-7.36(m，4H)，6.93(d，J＝2Hz，1H)，6.67(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，6.60(d，J＝1.5Hz，1H)，4.58(d，J＝5Hz，1H)，3.99(t，J＝6.5Hz，2H)，3.47(m，1H)，2.85(dm，J＝11Hz，1H)，2.68(dm，J＝11Hz，1H)，2.45(m，2H)，1.95-1.67(m，5H)，1.62(dm，J＝13.5Hz，1H)，1.40(m，1H)，1.07(m，1H)。
实施例571-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇 该化合物[TLC Rf0.44(硅胶，20％1M氨的甲醇/80％二氯甲烷溶液)；mp239-242℃；LC/MS473.2(M+H)，RT＝2.94分钟；1H NMR[600Mhz，(CD3)2SO]δ13.30(br s 1H)，11.37(br s，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.50-7.44(m，3H)，7.39(m，1H)，6.94(d，J＝1.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝2，8.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.52(d，J＝4.2Hz，1H)，3.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.44(m，1H)，2.72(m，2H)，2.42(m，2H)，2.01(m，2H)，1.88(m，2H)，1.71(m，2H)，1.42-1.36(m，2H)]按照与实施例56相类似的方法制得，只是在步骤8中用4-羟基哌啶代替3-羟基哌啶。
实施例582-(5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚
将6-(3-溴-丙氧基)-2-(-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[300mg，0.460mmol，中间体(50)]、哌啶(60.2mg，0.707mmol)、碳酸钾(191mg，1.38mmol)、碘化钾(40.0mg，0.241mmol)与无水乙腈(5.0mL)的混合物于70℃加热同时在200rpm下振荡。20小时后，将反应液冷却至室温，过滤，将不溶物用二氯甲烷(5mL)洗涤三次，将滤液减压浓缩得到深色残余物。将该残余物进行硅胶色谱，用10％1M氨的甲醇/90％二氯甲烷溶液洗脱得到易碎的绿色泡沫状的2-(1-叔丁氧基羰基-5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-[3-(哌啶-1-基)-丙氧基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯(310mg)。LC/MS657.3，(M+H)，RT＝3.92分钟，50％UV纯度)。将该物质(300mg)、4M碳酸钾水溶液(5.0mL)、四氢呋喃(5.0mL)与甲醇(5.0mL)的混合物在60℃下加热2小时。冷却至室温后，真空除去溶剂得到固体。将该粗产物固体在水(25mL)中形成悬浮液，然后将混合物在室温下搅拌0.5小时。通过过滤收集固体，然后干燥得到灰色固体。将该固体用20％甲醇/乙醚研制得到灰色固体状的2-(5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚[90.0mg，43％，实施例58]。TLCRf0.37(硅胶，14％1M氨的甲醇/86％二氯甲烷溶液)。LC/MS457.3(M+H)，RT＝2.93分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.30(br s 1H)，11.39(br s，1H)，7.78(d，J＝7Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.49-7.35(m，4H)，6.92(s，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.98(t，J＝6Hz，2H)，2.43-2.33(m，6H)，1.88(m，2H)，1.50-1.39(m，6H)。
实施例591-(3-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-丙基)-哌啶-4-醇
步骤1.将1-(噻吩并[3，2-c]吡唑-1-基)-乙酮(5.00g，30.1mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(16.1g，90.4mmol)与氯仿(100mL)的混合物在50℃及氮气下加热5小时。将橙色混合物在室温下继续搅拌17小时。将橙红色混合物过滤，将不溶物用二氯甲烷(60mL)洗涤两次。将滤液用10％NaHSO3水溶液(60mL)洗涤，然后用水(60mL)洗涤两次，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯/庚烷至50％乙酸乙酯/庚烷洗脱得到米白色固体状的1-(5-溴-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-基)-乙酮[6.21g，84％，中间体(51)]。TLC Rf0.50(硅胶，40％乙酸乙酯/庚烷)。LC/MS244.93(M+H)，RT＝3.10分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ8.12(s，1H)，7.67(s，1H)，2.67(s，3H)。
步骤2.在氮气下，将1-(5-溴-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-基)-乙酮[12.0g，49.0mmol中间体(51)]、1，4-二_烷(120mL)与2M碳酸钾水溶液(80.0mL)的混合物于95℃下搅拌。20小时后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释。将该混合物依次用水(100mL)与盐水(100mL)洗涤两次，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。将产物真空干燥得到米白色固体状的5-溴-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[9.48g，95％，中间体(52)]。TLC Rf0.26(硅胶，1∶1乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS202.93(M+H)，RT＝2.79分钟；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ10.8(brs，1H)，7.70(s，1H)，7.12(s，1H)。
步骤3.将5-溴-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[8.00g，39.4mmol中间体(52)]的二甲基甲酰胺(50mL)溶液在5分钟内逐滴加入到室温下的氢化钠(1.74g，60％的油分散液，43.5mmol)与二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中，将所生成的混合物在室温下搅拌30分钟。逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(9.85g，5.91mmol)并将所生成的白色浆液在室温下搅拌21小时。将反应混合物用水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(125mL)萃取两次。将合并的萃取液依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物进行硅胶色谱，依次用30％乙酸乙酯/庚烷、40％乙酸乙酯/庚烷洗脱得到5-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑和5-溴-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑[12.1g，(92％)]。LC/MS333.0(M+H)，RT＝3.97分钟和333.0(M+H)，RT＝3.87分钟。
将5-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑与5-溴-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑的混合物的一部分(5.51g，16.5mmol)、3-甲氧苯基硼酸(3.77g，24.8mmol)、[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1.35g，1.65mmol)、4M碳酸钾水溶液(16.5mL，66.0mmol)与1，4-二_烷(66.0mL)用氮气净化5分钟，然后在75℃下加热2.5小时。将深色混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(250mL)稀释，然后依次用水(100mL)与盐水(100mL)洗涤两次。将有机层用硫酸镁干燥，浓缩得到琥珀色油。将该油进行硅胶色谱，依次用5％乙酸乙酯/二氯甲烷、10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到浑浊的琥珀色油状的5-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑与5-(3-甲氧基-苯基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑[4.58g，77％]的混合物。TLC Rf0.41(主斑点)，0.35(次斑点)(硅胶，5％乙酸乙酯/二氯甲烷)；LC/MS361.2(M+H)，RT＝4.14分钟和361.2(M+H)，RT＝4.05分钟。在室温及氮气下，向5-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑与5-(3-甲氧基-苯基)-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-噻吩并[3，2-c]吡唑的混合物的一部分(4.41g，12.2mmol)和乙二胺(2.50mL，37.0mmol)中加入四丁基氟化铵(61.0mL的1M四氢呋喃溶液，61.0mmol)，然后将所生成的溶液在70℃下加热。21.5小时后，将反应液冷却至室温，真空除去溶剂。向残余物中加入水(150mL)，然后将该混合物水溶液用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。将合并的萃取液依次用水(75mL)与盐水(75mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩得到米白色固体状的5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[2.47g，87％，中间体(53)]TLC Rf0.45(硅胶，乙酸乙酯)；LC/MS231.0(M+H)，RT＝3.20分钟；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ10.65(br s，1H)，7.78(s，1H)，7.32(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.16(m，1H)，6.89(m，1H)，3.86(s，3H)。
步骤4.在0℃及搅拌下将已粉碎的氢氧化钾(1.35g，24.1mmol)一次性加入到5-(3-甲氧基苯基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[1.85g，8.03mmol，中间体(53)]与二甲基甲酰胺的溶液中。10分钟后，一次性加入碘(3.05g，12.0mmol)，将所生成的深色反应液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌5小时。用10％NaHSO3水溶液(100mL)终止反应，将所生成的白色混合物用水(100mL)稀释，将该混合物于5℃下老化过夜。通过过滤收集固体，用水(3×30mL)洗涤，在40℃下真空干燥得到黄褐色粉末状3-碘-5-(3-甲氧基苯基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[2.61g，91％，中间体(54)]。mp 159-163℃；TLC Rf0.54(硅胶柱，80％乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS357.0(M+H)，RT＝3.60分钟；1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ11.3(br s，1H)，7.33(m，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.14(m，1H)，6.91(m，1H)，3.87(s，3H)。
步骤5.在室温下，将4-二甲基氨基吡啶(102mg，0.835mmol)加入到搅拌中的3-碘-5-(3-甲氧基苯基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[1.50g，4.21mmol，中间体(54)]、二碳酸二叔丁酯(1.38g，6.32mmol)与无水二氯甲烷(40mL)的混合物中。将生成的溶液在室温下搅拌。20小时后，将反应液用水(2×30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄褐色固体。将该粗产物进行硅胶色谱，用二氯甲烷洗脱得到米白色固体状的3-碘-5-(3-甲氧基苯基)-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[1.68g，87％，中间体(55)]TLC Rf0.27(硅胶，二氯甲烷)；LC/MS(M+H 457.0，RT 4.08min)；1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.40(dd，J＝7.5，8.5Hz，1H)，7.32(ddd，J＝1，1.5，7.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.5，2.5Hz，1H)，7.01(ddd，J＝1，2.5，8.5Hz)，3.84(s，3H)，1.65(s，9H)。
步骤6.将5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯[1.67g，4.27mmol，中间体(8)，其按照国际专利申请公开号WO 02/32861的实施例1-4所述的方法制得]、3-碘-5-(3-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.29mmol，中间体(55)]、碳酸铯(4.29g，13.2mmol)、[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(268mg，0.328mmol)、1，4-二_烷(35mL)与水(7.0mL)的混合物用氮气净化，然后在氮气及75℃下搅拌加热。70分钟后，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水(50mL)与盐水(50mL)洗涤两次。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂得到黑色油。将该油进行硅胶色谱，用二氯甲烷洗脱得到米色泡沫状的2-[1-叔丁氧基羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.8g，81％，中间体(56)]。TLC Rf0.25(硅胶，二氯甲烷)；LC/MS676.3(M+H)，RT＝3.82分钟。
步骤7.在0℃及搅拌下，向2-[1-叔丁氧基羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.70g，2.52mmol，中间体(56)]的四氢呋喃(20mL)溶液中一次性加入四丁基氟化铵(2.80mL 1M四氢呋喃溶液，2.80mmol)。40分钟后，将该橙色反应液在乙酸乙酯(80mL)和10％氯化铵水溶液(40mL)之间进行分配，分层。将有机层依次用水(40mL)与盐水(40mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。将粗产物进行硅胶色谱，首先用10％乙酸乙酯/二氯甲烷、然后用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到1.54g黄褐色泡沫。用乙醚/庚烷研制得到白色粉末状的2-[1-叔丁氧基羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-6-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.25g，88％，中间体(57)]；TLC Rf0.23(硅胶柱，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)；LC/MS562.2(M+H)，RT＝2.80分钟。
步骤8.在氮气下，将2-[1-叔丁氧基羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-6-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.19g，2.12mmol，中间体(57)]、碳酸铯(2.07g，6.35mmol)与1，3-二溴丙烷(8.0mL)的混合物在75℃下加热。6小时后，将该混合物冷却至室温并放置过夜。将该混合物过滤，将不溶物用二氯甲烷(10mL)洗涤两次。将滤液真空浓缩得到金色的油。将该粗产物进行硅胶色谱，用30％乙酸乙酯/庚烷至50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱得到白色泡沫状的6-(3-溴-丙氧基)-2-[1-叔丁氧基羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.11g，76％，中间体(58)]。TLC Rf0.46(硅胶，40％乙酸乙酯/庚烷)；LC/MS682.2(M+H)，RT＝3.23分钟。
步骤9.将6-(3-溴-丙氧基)-2-[1-叔丁氧基羰基-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-吲哚-1-甲酸叔丁酯[250mg，0.366mmol，中间体(58)]、4-羟基哌啶(90.0mg，0.889mmol)、碳酸钾(245mg，1.77mmol)、碘化钾(45.0mg，0.271mmol)与无水乙腈(4mL)的混合物在70℃下加热并以200rpm的速度振荡。18小时后，将反应液在室温下冷却30分钟。向该反应液中加入4M的碳酸钾水溶液(4.0mL)并将该混合物于70℃下加热并以200rpm的速度振荡30分钟。冷却至室温后，真空除去溶剂并将混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释。将有机层依次用水(20mL)与盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩得到深色残余物。将该残余物进行硅胶色谱，首先用10％1M氨的甲醇溶液/90％二氯甲烷、然后用20％1M氨的甲醇溶液/80％二氯甲烷洗脱得到125mg紫色固体。将该固体用20％甲醇/乙醚研制得到淡紫色粉末状的1-(3-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-丙基)-哌啶-4-醇[94.1mg，51％，实施例59]。TLC Rf0.40(硅胶，20％1M氨的甲醇溶液/80％二氯甲烷)；mp205-207℃；LC/MS503.3(M+H)，RT＝2.22分钟；1H NMR[300MHz，(CD3)2SO]δ13.30(br s 1H)，11.37(br s，1H)，7.67(2，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38-7.32(m，3H)，6.97-6.91(m，2H)，6.65(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，4.51(d，4Hz，1H)，3.98(t，J＝6Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.41(m，1H)，2.72(m，2H)，2.42(m，2H)，2.01(m，2H)1.92-1.83(m，2H)，1.71(m，2H)，1.44-1.32(m，2H)。
实施例605-甲氧基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
步骤1.在室温及搅拌下，将4-二甲基氨基吡啶(102mg 0.835mmol)加入到5-甲氧基-吡咯并[3，2-b]吡啶(4.50g，30.4mmol，其按照Liebigs Ann.Chem.1988，203-208所述的方法制得)、二碳酸二叔丁酯(10.7g，49.0mmol)与无水二氯甲烷(100mL)的混合物中。将生成的溶液在室温下搅拌过夜。将反应液依次用水(75mL)与盐水(75mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到琥珀色油。将该粗产物进行硅胶色谱，首先用二氯甲烷、然后用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到粘稠的琥珀色油状的5-甲氧基-吡咯并[3，2-]吡啶-1-甲酸叔丁酯[7.06g，94％，中间体(60)]。TLC Rf0.27(硅胶，二氯甲烷)；LC/MS249.1(M+H)，RT＝3.60分钟)；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ8.21(d，J＝9Hz，1H)，7.85(d，J＝4Hz，1H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，6.70(d，J＝4Hz，1H)，3.89(s，3H)，1.63(s，9H)。
步骤2.在-78℃及氮气下，将叔丁基锂溶液(15.0mL，1.5M戊烷溶液，22.5mmol)在4分钟内分批加入到5-甲氧基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯[4.66g，18.8mmol，中间体(60)]的无水四氢呋喃(85mL)溶液中。将所生成的红色反应液在-78℃下搅拌41分钟。在2分钟内加入硼酸三异丙酯(8.70mL，37.7mmol)并将所得的红褐色反应液在-78℃下搅拌20分钟。将反应液加热至0℃，搅拌2.5小时，然后加入水(50mL)。在室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂。将混合物水溶液用5N氢氧化钠水溶液碱化至pH值为14。将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。将水层冷却到0℃，用10％KHSO4水溶液酸化至pH值为4，将所生成的浆液在0℃下老化15分钟。收集固体，用水洗涤，然后干燥得到白色粉末状的5-甲氧基-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯[2.48g，45％，中间体(61)]。LC/MS293.16(M+H)，RT＝2.43分钟；1HNMR[300MHz，(CD3)2SO]δ8.28(s，2H)，8.23(d，J＝9Hz，1H)，6.70(d，J＝9Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.87(s，3H)，1.60(s，9H)。
步骤3.将5-甲氧基-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯[600mg，2.05mmol，中间体(61)]、3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[600g，1.71mmol，实施例5B]、碳酸铯(2.23g，6.84mmol)、[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(93mg，0.114mmol)、1，4-二_烷(12mL)与水(3.0mL)的混合物用氮气净化，然后在90℃及氮气下加热搅拌。105分钟后，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释并依次用水(25mL)与盐水(25mL)洗涤两次。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂得到褐色泡沫。将该粗产物进行硅胶色谱，首先用5％乙酸乙酯/二氯甲烷、然后用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到黄褐色泡沫状的2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯[470mg，58％，中间体(62)]。TLC Rf0.46(硅胶柱，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)；LC/MS471.19(M+H)，RT＝4.02分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ8.32(d，J＝9Hz，1H)，8.00(d，J＝5Hz，1H)，7.36(d，J＝5Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.88(d，J＝9Hz，1H)，3.92(s，3H)，1.65(s，9H)，1.33(s，9H)。
步骤4.在室温下，向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯[250mg，0.531mmol，中间体(62)]、苯甲醚(1.0mL)与二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)并将形成的溶液在45℃下加热。1小时后，将绿色反应液冷却至室温，然后用5％碳酸钾水溶液(30mL)碱化并将所生成的混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的萃取液依次用水(20mL)与盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩得到油状混合物。用乙醚/庚烷(1∶1)研制得到黄褐色粉末状的5-甲氧基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶[107mg，74％，实施例60]。TLC Rf0.52(硅胶，乙酸乙酯)；mp234-236℃；LC/MS271.02(M+H)，RT＝2.03分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.32(br s 1H)，11.67(brs，1H)，7.74(d，J＝5Hz，1H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，7.18(d，J＝5Hz，1H)，6.58-6.53(m，2H)，3.85(s，3H)。
实施例613-溴-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚
步骤1.2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中间体(63)，LC-MS570(M+H)，RT＝4.2分钟；1H NMR[(CD3)2SO]δ7.98(1H，d)，7.56(2H，dd)，7.35(1H，d)，7.06(1H，s)，6.86(1H，dd)，1.65(s，9H)，1.33(s，3H)，0.99(s，9H)，0.23(s，6H)]按照与实施例5C相类似的方法以收率46％制得，只是用6-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-1H-吲哚-2-硼酸[中间体(74)，其按照国际专利申请公开号WO 02/32861的实施例4-6所述的方法制得]代替5-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-1H-吲哚-2-硼酸。
步骤2.向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
的氯仿(15mL)溶液中加入溴(95μL，1.81mmol)。将该反应液在室温下搅拌过夜。加入亚硫酸氢钠溶液直到混合物由橙色变成浅黄色。将该混合物用二乙醚萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶色谱(先用95/5，然后用80/20正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)得到0.49g粉末状的单去保护产物3-[3-溴-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1H-吲哚-2-基]-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯或3-溴-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯。将该物质溶于二氯甲烷(5mL)。然后加入二碳酸二叔丁酯(0.28g，1.10mmol)、三乙基胺(0.15mL，0.98mmol)与DMAP(0.03g，0.18mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯＝96∶4)得到白色粉末状的3-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
。LC/MS648.1(M+H)，RT＝3.82分钟。
步骤3.在0℃下向3-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
的四氢呋喃溶液中加入1.0M TBAF的四氢呋喃溶液(0.51mL，0.51mmol)。将所生成的溶液在0℃下搅拌30分钟。除去溶剂。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷/乙酸乙酯＝95/05)得到橙色泡沫状的3-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯
。
步骤4.向3-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯
的1，3-二溴丙烷(4mL)溶液中加入碳酸铯(0.33g，1.0mmol)。将所生成的悬浮液于75℃下搅拌1小时，然后过滤。滤出不溶物。浓缩滤液。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯，首先为100/0，然后是90/10)得到白色泡沫状的3-溴-6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
。LC/MS654.0(M+H)，RT＝4.71分钟。
步骤5.向3-溴-6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
吡唑-3-基)-1H-吲哚[29mg，23％，实施例61]。LC/MS475.08(M+H)，RT＝2.55分钟1H NMR [300Mhz，(CD3)2SO]δ13.45(s，1H)，11.59(s，1H)，7.69(d，J＝5.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15(d，J＝5.2Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，4.60(brs，1H)，3.99(m，2H)，3.47(m，1H)，2.80(m，2H)，2.11(m，2H)，1.92(m，2H)，1.73(m，2H)，1.42(m，2H)，1.13(m，2H)。
实施例62{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基}-甲醇
步骤1.向(4-溴-噻吩-2-基)-甲醇(25g，130mmol)的二氯甲烷溶液中加入咪唑(9.7g，142mmol)，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(23.4g，156mmol)。将该白色悬浮液在室温下搅拌30分钟。滤去不溶物。浓缩滤液。将残余的油状物进行硅胶色谱(洗脱剂正庚烷/二氯甲烷＝90/10)得到浅黄色油状的(4-溴-噻吩-2-基甲氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷[34.6g，中间体(67)。LC/MS307.0(M+H)，RT＝4.38分钟。
步骤2.在0℃及氮气下，向(4-溴-噻吩-2-基甲氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷[34.6g，112.6mmol，中间体(67)]的四氢呋喃(100mL)溶液中加入1.8MLDA的四氢呋喃/庚烷/乙苯溶液(68.8mL，123.9mmol)。然后加入N-甲酰基哌啶(15mL，135.1mmol)。将所得的深绿色混合物在室温下搅拌过夜，用饱和氯化铵终止反应。用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯＝90/10)得到3-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲醛[30.1g，80％，中间体(68)]。
步骤3.向3-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲醛[30.1g，89.7mmol，中间体(68)]的乙醇(350mL)溶液中加入二苯甲酮腙(20g，104.7mmol)。将所生成的黄色溶液在回流下搅拌6小时。然后除去溶剂，将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/二氯甲烷＝20/80)得到N-二苯亚甲基-N′-[1-[3-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噻吩-2-基]-亚甲基]-肼[41.3g，中间体(69)]。LC/MS515.1(M+H)，(检测到2个异构体)RT＝4.17分钟和4.34分钟。
步骤4.向N-二苯亚甲基-N′-[1-[3-溴-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噻吩-2-基]-亚甲基]-肼[41.2g，80.2mmol，中间体(69)]的甲苯(500mL)溶液中加入二苯甲酮腙(18.9g，96.2mmol)、碳酸铯(44.3g、136.3mmol)，然后加入1，1’-二苯基膦二茂铁(6.66g，12mmol)与乙酸钯(1.35g，6mmol)。将所生成的橙色混合物在90℃下搅拌20小时。滤去不溶物，浓缩滤液。将残余物进行色谱(正庚烷/乙酸乙酯，90/10)。将所生成的深橙色油(45.7g)溶于乙醇(400mL)，然后加入浓盐酸(150mL)。将深红色混合物于75℃下搅拌过夜。加入2.5N氢氧化钠水溶液直到pH为中性。然后将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯，开始为50/50，然后是20/80)得到橙色粉末状的(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)-甲醇[3.3g，27％，中间体(70)]。
步骤5.向(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)-甲醇[3.2g，20.8mmol，中间体(70)的二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入氢氧化钾(3.5g，62.3mmol)与碘(7.9g，31.1mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。加入浓亚硫酸氢钠水溶液直到橙色消失。然后将所生成的混合物用乙酸乙酯萃取几次。将合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用二氯甲烷研制得到(3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)-甲醇[5.3g，91％，中间体(71)]。LC/MS280.91(M+H)，RT＝1.93分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.23(s，1H)，7.12(s，1H)，5.64(t，J＝6.6Hz，1H)，4.63(d，J＝6.5Hz，1H)。
步骤6.向(3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基)-甲醇[2.89g，10.3mmol，中间体(71)]的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入咪唑(1.4g，20.6mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.63g，17.5mmol)。将形成的溶液在室温下搅拌5分钟。然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯，首先是100/0，然后是90/10，然后是70/30)得到白色粉末状的5-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基甲基)-3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[3.5g，85％，中间体(72)]。LC/MS395.0(M+H)，RT＝3.95分钟。
步骤7.向5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[3.40g，8.62mmol，中间体(72)]的二氯甲烷(80mL)溶液中加入DMAP(0.22g，1.72mmol)与二碳酸二叔丁酯(2.26g，10.34mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后除去溶剂。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷)得到5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-碘-噻吩并[3，2-c]-吡唑-1-甲酸叔丁酯[3.57g，84％，中间体(73)]。LC/MS495.07(M+H)，RT＝4.37分钟。
步骤8.向6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1H-吲哚-2-硼酸[3.57g，9.13mmol，中间体(74)，其按照国际专利申请公开号WO 02/32861的实施例4-6所述的方法制得]和5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[3.47g，7.02mmol，中间体(73)]的1，4-二_烷(60mL)溶液中加入[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)(与二氯甲烷的络合物(1∶1)(385mg，0.53mmol)。加入碳酸铯(9.14g，28.08mmol)的水溶液(25mL)。将该混合物于80℃下搅拌1小时。将其冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行硅胶色谱(正庚烷/乙酸乙酯，开始是95/05，然后是90/10)得到2-[1-叔丁氧基羰基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[3.8g，76％，中间体(75)]。LC/MS714.38(M+H)，RT＝3.27分钟。
步骤9.于0℃下，向2-[1-叔丁氧基羰基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-6-9(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[3.2g，4.5mmol，中间体(75)]的四氢呋喃(30mL)溶液中加入1.0M的TBAF的四氢呋喃溶液。将该绿色溶液在0℃下搅拌直到反应完全，然后用水稀释。将生成的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷/乙酸乙酯＝90/10)得到2-(1-叔丁氧基羰基-5-羟基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.5g，66％，中间体(76)]。LC/MS486.2(M+H)，RT＝3.30分钟。
步骤10.向2-(1-叔丁氧基羰基-5-羟基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.45g，2.99mmol，中间体(76)]的1，3-二溴丙烷(5mL)悬浮液中加入碳酸铯(2.43g，7.48mmol)。将该悬浮液于80℃下搅拌3小时。将其冷却至室温。滤去不溶物。将滤液进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯，首先是100/0，然后逐渐是65/35)得到6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-5-羟基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[990mg，55％，中间体(77)]。LC/MS606.1(M+H)，RT＝3.22分钟。
步骤11.向6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-5-羟基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[160mg，0.26mmol，中间体(77)]的乙腈(4mL)溶液中加入聚合体负载的DIEA(3.86mmol/g，135mg，0.52mmol)与哌啶(52μL，0.52mmol)。将该混合物于75℃下温和地搅拌3小时。将PS-DIEA过滤并除去溶剂。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷/1.0M氨的甲醇溶液，90/10)得到黄色油。将该物质溶于二氯甲烷(1mL)。依次加入苯甲醚(0.5mL)与三氟乙酸(0.5mL)。将所生成的黄色溶液于45℃下搅拌过夜，然后将其直接加到用甲醇洗涤过的阳离子交换柱中(VARIAN，mega bond elut，5g)，然后用1.0M氨的甲醇溶液洗脱。合并适当的级分并浓缩。将残余物用二氯甲烷研制得到白色粉末状的{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基}-甲醇[91mg，84％，实施例62]。LC/MS411.3(M+H)，RT＝2.42分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.05(s，1H)，11.33(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.91(s，1H)，6.65(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.7Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.70(d，J＝5.5Hz，2H)，3.99(t，J＝6.2Hz，2H)，2.45-2.36(m，6H)，1.89(quint，J＝6.7Hz，2H)，1.49(d，J＝5.0Hz，4H)，1.39(d，J＝5.2Hz，2H)。
实施例631-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇
步骤1.向6-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-5-羟基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[990mg，1.63mmol，中间体(77)]的乙腈(20mL)溶液中加入聚合体负载的DIEA(3.83mmol/g，850mg，3.26mmol)与哌啶(0.32mL，3.26mmol)。将该混合物在60℃下温和地搅拌4小时。将PS-DIEA过滤并除去溶剂。将残余物进行硅胶色谱(二氯甲烷/1.0M氨的甲醇溶液，95/05)得到白色泡沫状的2-(1-叔丁氧基羰基-5-羟基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[730mg，74％，中间体(78)]。LC/MS611.2(M+H)，RT＝3.05分钟。
步骤2.在0℃下，向2-(1-叔丁氧基羰基-5-羟基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[1.21g，1.98mmol，中间体(78)]的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三乙基胺(0.29mL，2.28mmol)和甲磺酰氯(0.34mL，4.40mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。将其用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，90/10)得到黄色泡沫状的2-(1-叔丁氧基羰基-5-甲磺酰基氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯
。LC/MS689.3(M+H)，RT＝2.58分钟。
步骤3.向2-(1-叔丁氧基羰基-5-甲磺酰基氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[150mg，0.26mmol，中间体79)]的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙基胺(40mL，0.31mmol)与4-羟基哌啶(55mg，0.52mmol)。将该混合物在45℃下搅拌15小时然后浓缩。将残余物进行硅胶色谱(二氯甲烷/1.0M氨的甲醇溶液，90/10)。合并适当的级分并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(2mL)和苯甲醚(0.5mL)。加入三氟乙酸(0.5mL)。将该溶液于45℃下搅拌3小时。随后将溶液直接加到用甲醇洗涤过的阳离子交换柱中(Varian Mega Bond Elut SCX，5g)，然后用1.0M氨的甲醇溶液洗脱。将适当的级分合并然后浓缩。将残余物用二氯甲烷研制，然后进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，90/10)得到1-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇[19mg，实施例63]。LC/MS494.3(M+H)，RT＝1.77分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.01(s，1h)，11.30(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.90(s，1H)，6.64(dd，J1＝8.6 Hz，J2＝2.1Hz，1H)，4.54(d，J＝4Hz，1H)，3.98(t，J＝6.2Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.46(m，1H)，2.77(m，2H)，2.49-2.35(m，6H)，2.15(t，J＝9.7Hz，2H)，1.90(t，J＝6.7Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.55-1.30(m，8H)。
实施例642-{5-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基}-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚
该化合物[LC/MS573.3(M+H)，RT＝2.17分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.07(s，1H)，11.30(s，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.99(m，1H)，6.92(m，1H)，6.63(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.98(t，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.11(brs，2H)，2.64(brs，2H)，2.49-2.33(m，6H)，1.88(t，J＝6.7Hz，2H)，1.49(m，4H)，1.38(m，2H)]按照与实施例63相类似的方法以46％的收率制得，只是在实施例63的步骤3中用1-(4-氟-苯基)-哌嗪代替4-羟基哌啶。
实施例65甲基-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-吡啶-2-基-胺 该化合物[LC/MS501.3(M+H)，RT＝1.93分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.01(s，1H)，11.31(s，1H)，8.49(d，J＝4.5Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(t，J＝6.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.90(s，1H)，6.64(d，J＝8.7H，1H)，6.52(s，1H)，3.99(s，3H)，3.97(m，2H)，3.87(s，2H)，2.43(m，6H)，1.9 1(t，J＝6.4Hz，2H)，1.53(m，4H)，1.40(m，2H)]按照与实施例63相类似的方法以6％的收率制得，只是在实施例63的步骤3中用甲基-吡啶-2-基-胺代替4-羟基哌啶。
实施例66苄基-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-胺
该化合物[LC/MS500.3(M+H)，RT＝1.68分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.00(s，1H)，11.29(s，1H)，7.42-7.20(m，6H)，7.04(s，1H)，6.90(d，J＝2Hz，1H)，6.64(dd，J1＝2.2 Hz，J2＝8.5Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.98(t，J＝6.5Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.76(s，1H)，2.94(bs，1H)，2.41(t，J＝1.9Hz，2H)，2.34(m，4H)，1.88(m，2H)，1.50(m，4H)，1.38(m，2H)]按照与实施例63相类似的方法以37％的收率制得，只是在实施例63的步骤3中用苄基胺代替4-羟基哌啶。
实施例676-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-[5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚 该化合物[LC/MS546.3(M+H)，RT＝1.66分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.03(s，1H)，11.29(s，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.89(s，1H)，6.63(m，1H)，6.52(s，1H)，3.98(t，J＝6.3Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.01(d，J＝11Hz，2H)，2.43-2.27(m，7H)，2.07(t，J＝10.8Hz)，1.92-1.78(m，4H)，1.50(m，6H)，1.37(m，2H)]按照与实施例63相类似的方法以36％的收率制得，只是在实施例63的步骤3中用4-三氟甲基-哌啶代替4-羟基哌啶。
实施例68[2-(5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇 步骤1.0℃下，向5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[410mg，0.83mmol，中间体(73)]的四氢呋喃溶液(5mL)中加入1.0M TBAF的四氢呋喃(0.92mL，0.92mmol)溶液。将该溶液在0℃下搅拌1小时。除去溶剂，将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷/乙酸乙酯，90/10)得到白色粉末状的5-羟基甲基-3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[230mg，73％，中间体(80)]。LC/MS380.97(M+H)，RT＝2.8分钟。
步骤2.向5-羟基甲基-3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[220mg，0.58mmol，中间体(80)]的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙基胺(85μL，0.67mmol)和甲磺酰氯(50μL，0.67mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将该溶液用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后浓缩得到白色泡沫状的3-碘-5-甲磺酰基氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[220mg，79％，中间体(81)]。LC/MS458.97(M+H)，RT＝3.39分钟。
步骤3.向3-碘-5-甲磺酰基氧基甲基-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[210mg，0.46mmol，中间体(81)]的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙基胺(70μL，0.55mmol)和哌啶(55μL，0.55mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷/乙酸乙酯，95/05)得到白色泡沫状的3-碘-5-哌啶-1-基甲基-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[110mg，53％，中间体(82)。LC/MS448.0(M+H)，RT＝2.55分钟。
步骤4.向3-碘-5-哌啶-1-基甲基-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[390mg，0.87mmol，中间体(82)]的1，4-二_烷(8mL)溶液中加入5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-吲哚-2-硼酸1-甲酸叔丁酯(450mg，1.13mmol，中间体(8)，其按照国际专利申请公开号WO 02/32861的实施例1-4所述的方法制得]与[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)(与二氯甲烷的络合物(1∶1))(50mg，0.07mmol)，然后加入碳酸铯(1.13g，3.48mmol)与水(3mL)。将该混合物于80℃下搅拌3小时。然后用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余的油状物进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，95/05)得到白色粉末状的2-(1-叔丁氧基羰基-5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[310mg，53％，中间体(83)]。LC/MS681.33(M+H)，RT＝3.88分钟。
步骤5.在0℃下，向2-(1-叔丁氧基羰基-5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[530mg，0.78mmol，中间体(83)]的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1M TBAF的四氢呋喃(0.86，0.86mmol)溶液。将该混合物于0℃下搅拌2小时。然后用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯，80/20)得到白色泡沫状的2-(1-叔丁氧基羰基-5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羟基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[305mg，70％，中间体(84)]。LC/MS567.3(M+H)，RT＝2.89分钟。
步骤6.向2-(1-叔丁氧基羰基-5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羟基甲基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[280mg，0.50mmol，中间体(84)]与四氢呋喃和水(1mL)的混合物中加入氢氧化钠(150mg，3.75mmol)。将该混合物于65℃下搅拌过夜。然后用乙酸乙酯稀释。将该混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷/1.0M氨的甲醇溶液，首先是95/05，然后是50/50)得到白色粉末状的[2-(5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇[10mg，5％，实施例68]。LC/MS367.1(M+H)，RT＝2.22分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.08(s，1H)，11.45(s，1H)，7.47(s，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.05(s，1H)，6.57(s，1H)，4.98(m，1H)，4.53(d，J＝5.8Hz，2H)，3.71(s，2H)，2.44(m，4H)，1.53(m，4H)，1.42(m，2H)。
实施例691-{3-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑)-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇
步骤1.在0℃及氮气氛下，向(4-溴-噻吩-2-基)-甲醇(1 8.8g，97.4mmol，中间体(85)]的四氢呋喃(200mL)溶液中加入氢化钠(3.9g，97.4mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入四丁基碘化铵(3.6g，9.7mmol)，然后加入苄基溴(11.6mL，97.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入水。将所生成的混合物用二乙醚萃取。将醚层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯，90/10)得到黄色油状的2-苄氧基甲基-4-溴-噻吩[29.2g，中间体(86)](定量)。LC/MS282.96(M+H)，RT＝3.68分钟。
步骤2.在0℃及氮气氛下，向2-苄氧基甲基-4-溴-噻吩(29.2g，103mmol，中间体(86)]的四氢呋喃(100mL)溶液中逐滴加入1.8M LDA的四氢呋喃(63mL，113mmol)溶液。将该溶液在0℃下搅拌30分钟。然后加入N-甲酰基哌啶(13.75mL，127mmo1)并将该反应液于0℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌15分钟，用饱和氯化铵水溶液终止反应。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余油进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯，90/10)得到橙色油状的5-苄氧基甲基-3-溴-噻吩-2-甲醛[23.3g，中间体(87)]。
步骤3.向(5-苄氧基甲基-3-溴-噻吩-2-甲醛(23.2g，74.6mmol，中间体(87)]的乙醇溶液中加入二苯甲酮腙(16.1g，82mmol)。将该混合物于80℃下搅拌过夜。除去溶剂。将残余油进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯，首先是60/40，然后是0/100)得到黄色蜡状固体N-二苯亚甲基-N′-[1-(5-苄氧基甲基-3-溴-噻吩-2-基)-亚甲基]-肼[34.1g，68％，两步，中间体(88)]。LC/MS489.0(M+H)，RT＝1.48分钟和1.84分钟。
步骤4.向N-二苯亚甲基-N′-[1-(5-苄氧基甲基-3-溴-噻吩-2-基)-亚甲基]-肼(34g，69.5mmol，中间体(88)]的甲苯(500mL)溶液中加入二苯甲酮腙(16.4，83.4mmol)、碳酸铯(38.4g，118.2mmol)、1，1’-二苯基膦-二茂铁(5.8g，10.4mmol)与乙酸钯(II)(1.17g，5.2mmol)。将该悬浮液在90℃及氮气氛下搅拌，直到反应完全。除去溶剂。将残余油进行色谱(洗脱剂为乙酸乙酯/正庚烷，10/90)得到橙色油。将该物质溶于乙醇(350mL)。加入浓盐酸(100mL)。将该深色混合物在80℃下搅拌15小时，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯，开始为80/20，然后是50/50)得到橙色粉末状的5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[5.2g，37％，中间体(89)。LC/MS245.1(M+H)，RT＝2.83分钟。1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]互变异构体1δ12.97(s，1H)，7.73(s，1H)，7.40-7.25(m，5H)，7.15-7.05(m，1H)，4.71(s，2H)，4.55(s，2H)互变异构体2δ13.27(brs，1H)，7.98(s，1H)，7.40-7.25(m，5H)，7.15-7.05(m，1H)，4.71(s，2H)，4.55(s，2H)。
步骤5.5-苄氧基甲基-3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[中间体(90)，LC/MS371.0(M+H)，RT＝3.49分钟]按照与实施例5A相类似的方法以77％的收率制得，只是用5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[中间体(89)]代替1H-噻吩并[3，2-c]吡唑。
步骤6.5-苄氧基甲基-3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[中间体(91)]按照与实施例5B相类似的方法以100％的收率制得，只是用5-苄氧基甲基-3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑[中间体(90)]代替3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑。
步骤7.2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中间体(92)]按照与实施例5C相类似的方法以39％的收率制得，只是用5-苄氧基甲基-3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[中间体(91)]代替3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯，并且用6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-硼酸[中间体(74)，其按照国际专利申请公开号WO 02/32861的实施例4-6所述的方法制得]代替5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-硼酸。
步骤8.2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中间体(93)，LC/MS576.2(M+H)，RT＝4.0分钟]按照与实施例5D相类似的方法以33％的收率制得，只是用2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中间体(92)]代替2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
步骤9.2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-溴-丙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中间体(94)，LC/MS696.0(M+H)，RT＝4.82分钟]按照与实施例5E相类似的方法以72％的收率制得，只是用2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中间体(93)]代替2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
步骤10.1-{3-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇[实施例69，LC/MS517.1(M+H)，RT＝3.02分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.17(brs，1H)，11.35(brs，1H)，7.45-7.25(m，6H)，7.20(s，1H)，6.91(d，J＝1.7Hz，1H)，6.65(dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.78(s，2H)，4.59(s，2H)，4.53(m，1H)，3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，3.44(m，1H)，2.72(m，2H)，2.50(m，2H)，2.01(m，2H)，1.89(m，2H)，1.71(m，2H)，1.32(m，2H).]按照与实施例5的步骤6相类似的方法以52％的收率制得，只是用2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-溴-丙氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯[中间体(94)]代替5-(3-溴-丙氧基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯并且用4-羟基哌啶代替哌啶。
实施例703-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 在-45℃及氮气下，向2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯[250mg，0.5mmol，中间体(36)]的四氢呋喃(5mL)溶液中加入1.0M乙基溴化镁的四氢呋喃(2.5mL，2.5mmol)溶液。将该混合物升温并在室温下搅拌3小时。补加2mL 1.0M乙基溴化镁溶液。将所生成的溶液在室温下搅拌过夜。然后用盐水和饱和氯化铵的混合物终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯＝50/50)得到白色粉末状的3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇[137mg，92％，实施例70]。LC/MS326.2(M+H)，RT＝3.07分钟；1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.18(s，1H)，11.43(s，1H)，7.73(d，J＝5.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝5.2Hz，1H)，6.94(dd，J1＝1.1Hz，J2＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝1.5Hz，1H)，4.41(s，1H)，1.76(m，4H)，0.66(t，J＝6.2Hz，6H)。
实施例713-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
步骤1.向5-苄氧基甲基-3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.78g，3.78mmol，中间体(91))的1，4-二_烷溶液中依次加入碘化亚铜(0.07g，0.38mmol)、[1，1′-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)(与二氯甲烷的络合物(1∶1))(0.14g，0.19mmol)和三甲基(吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯-6-甲酯)锡[4.1g，9.45mmol，中间体(37)]。将该混合物在90℃下搅拌5小时，然后在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯，开始为80/20，然后是0/100)得到黄色粉末状的2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯[1.66g，71％，中间体(96)，LC/MS618.3(M+H)，RT＝4.57分钟]和绿色粉末状的2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯
。
步骤2.在-78℃及氮气下，向2-(5-苄氧基甲基-1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯
的四氢呋喃(5mL)溶液中加入1.0M乙基溴化镁的四氢呋喃(1.7ml1.7mmol)溶液。将该混合物于-78℃下搅拌1小时。补加1.7mL 1.0M乙基溴化镁溶液。将温度上升至-45℃并将混合物搅拌1小时。将混合物升温至室温过夜。用饱和氯化铵水溶液终止反应混合物的反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷/乙酸乙酯，50/50)得到米色粉末状的3-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇[95mg，61％，实施例71]。LC/MS446.3(M+H)，RT＝3.19分钟。1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.18(s，1H)，11.44(s，1H)，7.50(s，1H)，7.45(s，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(m，5H)，7.21(s，1H)，6.93(m，1H)，6.55(d，J＝1.2Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.59(s，2H)，4.43(s，1H)，1.75(m，4H)，0.66(m，6H)。
实施例72[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-二-吡啶-2-基-甲醇 在-78℃及氮气下，向2-溴吡啶(305mg，1.9mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中加入2.5M正丁基锂的四氢呋喃(0.76mL，1.9mmol)溶液。然后加入2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚-1，6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯[160mg，0.38mmol，中间体(96)]的四氢呋喃(5mL)溶液。将该深色混合物缓慢升温至室温。用饱和氯化铵水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行两次硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷/乙酸乙酯，开始为70/30，然后是50/50)得到白色粉末状的[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-二-吡啶-2-基-甲醇[60mg，33％，实施例72]。LC/MS544.2(M+H)，RT＝2.65分钟。1H NMR[300Mhz，(CD3)2SO]δ13.19(brs，1H)，11.45(brs，1H)，8.49(m，2H)，7.77(m，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43-7.26(m，9H)，7.19(s，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(d，J＝3.7Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.77(s，2H)，4.58(s，2H)。
以下化合物通过应用或改变以上所述的方法来制得实施例731-{3-[6-(1-乙基-1-羟基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇 实施例743-[2-(5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
实施例753-(2-{5-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基}-1H-吲哚-6-基)-戊-3-醇 实施例763-[2-(5-哌嗪-1-基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 实施例773-[2-(5-哌嗪-1-基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
实施例783-{2-[5-(3-环丙基-[1，2，4]_二唑-5-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-戊-3-醇 实施例793-[2-(5-吡啶-4-基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 实施例80二-(1-甲基-哌啶-4-基)-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇 实施例813-[2-(5-二氟甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
实施例824-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-4-醇 实施例836-(4-氟-哌啶-4-基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚 实施例842-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-丁-2-醇， 实施例851-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇
实施例863-[3-哌啶-4-基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 实施例873-[3-吡啶-4-基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 实施例883-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
实施例893-[3-吗啉-4-基甲基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 实施例904-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-四氢-吡喃-4-醇 实施例913-{2-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-戊-3-醇 实施例923-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-3-吡啶-4-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
实施例934-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-四氢-吡喃-4-醇 实施例943-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-3-哌嗪-1-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 实施例953-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
实施例962-{3-[6-(1-乙基-1-羟基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基}-四氢-呋喃-3-甲腈 实施例973-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇 实施例983-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-3-哌啶-4-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇
将实施例22的详细合成步骤描述在下文及图1中参见图1，中间体化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)的制备如下中间体(1)(4-溴-噻吩-2-基甲基)-二甲基-胺 向4-溴-2-噻吩甲醛(5g，26.2mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中加入三乙酸硼氢化钠(8.3g，39.3mmol)与二甲基胺(14.5mL，28.8mmol)，然后加入乙酸(1.55mL，39.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将不溶物过滤，用二乙醚洗涤。浓缩母液。将生成的粘稠油状物进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷/1.0M氨的甲醇溶液，95∶05到90∶10)得到橙色油。将该物质溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩得到橙色油状的(4-溴-噻吩-2-基甲基)-二甲基-胺[4.08g，71％，中间体(1)]。LC/MSRT＝0.63分钟，219.99m/e(M+H)。
中间体(2)3-溴-5-二甲基氨基甲基-噻吩-2-甲醛 在0℃及氮气下，向(4-溴-噻吩-2-基甲基)-二甲基-胺[4.08g，18.5mmol，中间体(1)]的四氢呋喃(40mL)溶液中加入二异丙基氨化锂(2.0M的四氢呋喃戊烷溶液，Aldrich Chemicals公司，20.4mmol)。将所生成的橙色溶液在0℃下搅拌30分钟。然后加入N-甲酰基哌啶(2.5mL，22.2mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余的橙色油进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷1.0M氨的甲醇溶液，95∶05)得到橙色油状的3-溴-5-二甲基氨基甲基-噻吩-2-甲醛[4.4g，中间体(2)]。LC/MSRT＝0.47分钟，247.98m/e(M+H)。
中间体(3)[5-(二苯亚甲基-腙甲基)-4-溴-噻吩-2-基甲基]-二甲基-胺 向3-溴-5-二甲基氨基甲基-噻吩-2-甲醛[4.30g，17.3mmol，中间体(2)]的乙醇(40mL)溶液中加入二苯甲酮腙(3.75g，19.0mmol)。将该溶液于65℃下加热5小时。减压除去溶剂。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为正庚烷/乙酸乙酯，90/10)得到橙色油状的[5-(二苯亚甲基-腙甲基)-4-溴-噻吩-2-基甲基]-二甲基-胺[5.57g，75％，中间体(3)]。LC/MSRT＝2.72分钟，426.05m/e(M+H)。
中间体(4)[4-(N′-二苯亚甲基-肼)-5-(二苯亚甲基-腙甲基)-噻吩-2-基甲基]-二甲基-胺
向化合物(3)(5.5g，12.9mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入二苯甲酮腙(3.03g，14.4mmol)、碳酸铯(7.15g，21.9mmol)、二乙酸钯(0.22g，2.80mmol)与1，1′-二(二苯基膦)-二茂铁(1.07g，1.94mmol)。将所生成的悬浮液在100℃下加热4.5小时。然后减压除去溶剂。将残余油进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至90∶10)得到橙色泡沫状的[4-(N′-二苯亚甲基-肼)-5-(二苯亚甲基-腙甲基)-噻吩-2-基甲基]-二甲基-胺[6.98g，100％，中间体(4)]。LC/MSRT＝3.38分钟，542.21m/e(M+H)。
中间体(5)二甲基-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基)-胺 向[4-(N′二苯亚甲基-肼)-5-(二苯亚甲基-腙甲基)-噻吩-2-基甲基]-二甲基-胺[中间体(4)]的乙醇(100mL)溶液中加入50mL浓盐酸。将所生成的深红色混合物在85℃下搅拌2小时。加入水，然后加入固体碳酸钠直到pH值为弱碱性。然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行色谱(洗脱剂为乙酸乙酯∶1.0M氨的甲醇溶液，90∶10)得到棕色固体状的二甲基-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基)-胺[1.06g，45％，中间体(5)]。LC/MSRT＝0.4分钟，182.09m/e(M+H)。
中间体(6)(3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基)-二甲基-胺 向二甲基-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基)-胺[1g，5.51mmol，中间体(5)]的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碘(2.1g，8.3mmol)与氢氧化钾(0.930g，16.5mmol)。将所生成的深色溶液在室温下搅拌5小时。加入亚硫酸氢钠(1.5g)的水溶液。将所生成的悬浮液用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为乙酸乙酯∶1.0M氨的甲醇溶液，90∶10)得到米色粉末状的(3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基)-二甲基-胺
。LC/MSRT＝1.20分钟，307.98m/e(M+H)。
中间体(7)5-二甲基氨基甲基-3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯 向(3-碘-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基)-二甲基-胺
的二氯甲烷(10mL)悬浮液中加入三乙基胺(0.36mL，2.75mmol)、叔丁基羰基酸酐(0.66g，3.00mmol)与4-二甲基氨基吡啶(60mg，0.2mmol)。该悬浮液迅速变成溶液。然后除去溶剂。将残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为乙酸乙酯)得到黄色固体状的5-二甲基氨基甲基-3-碘-噻吩并[3，2-c]吡唑-1-甲酸叔丁酯[960mg，94％，中间体(7)]。LC/MSRT＝2.07分钟，408.01m/e(M+H)。
ITK的体外检测步骤鼠脾细胞抗-CD3刺激的IL-4检测介绍酪胺酸激酶ITK与淋巴细胞的几种表面受体所诱导的细胞内信号传递有关。在ITK缺乏的小鼠中，T细胞的IL-4的生成受到破坏。基于细胞的IL-4产量检测则用于衡量本发明的ITK抑制剂的细胞效益。在本检测中，IL-4的浓度通过抗CD3刺激的鼠脾细胞检测，由此来检测本发明化合物抑制此反应的能力。
试验条件取BALB/C大鼠的脾制备混合脾细胞的悬浮液。用细胞筛网(FalConCat#352350和5ml注射器)筛选出均一的脾细胞，将这些脾细胞培养于RPMI培养基中。对混合物进行离心处理，将沉淀悬于3ml的红细胞裂解液中(sigma Cat#7757)并于室温下放置10分钟。再次对细胞予以离心沉淀后再次将沉淀悬于含10％FBS的RPMI，用细胞筛网过滤。用血球计数器检测细胞总数。
将脾细胞的细胞密度调整为10/ml RPMI培养基(RPMI培养基中加有10％胎牛血清(FBS)。在96孔板中，每孔加入脾细胞悬液100μl。每孔中加入50μl含4倍于待测化合物最终浓度的RPMI培养基。对于IC50测定，化合物取以下浓度。起始浓度为10uM，后面再取7个3倍稀释后的浓度，每个浓度的化合物占3孔。加入50μl 4x浓度。在加有10％FBS的RPMI培养基中，再加入50μl的4μg/ml抗CD3抗体溶液刺激细胞培养，(BDBiosCienCe Cat# 553166)CO2培养箱37℃培养3天。3天的培养结束时，取50μl培养液，在生产商描述的标准条件下进行ELISA检测，测定IL-4的产量(IL-4 ELISA kit，R&D Systems，City.Cat# M4000 kit)。
将IL-4的水平以化合物浓度为函数作图。IC50(IL-4)，即使得IL-4受到50％抑制时化合物的浓度，可从结果曲线中得到。
●试验方法1.将100μl 1×107/ml鼠脾细胞的RPMI液(该培养基中含10％的FBS)加入到96孔板中。
2.加入50μl ITK化合物(4x最终浓度)的RPMI液(该培养基中含10％的FBS)。
3.加入50μl 4μg/ml抗-CD3抗体的RPMI液(该培养基中含10％的FBS)4.在CO2培养箱中于37℃培养3天。
5.取150μl培养液转入新板。
6.取50μl培养液进行ELISA分析(R&D Cat# M4000 kit)检测ITK的抑制作用的FlashPlate ITK标准程序由杆状病毒表达系统生成的ITK激酶上有一个N-末端麦芽糖结合蛋白标记(MW＝～114kDa)。在ITK自磷酸化过程中，放射性[g-33P]磷酸基自[g-33P]ATP到ITK的转移用闪烁计数器来测量。附有链霉亲和素涂层的FlashPlate PlusTM384微孔板(PerkinElmer Life SCienCes)用于放射性检测。每孔内部都永久覆盖一薄层闪烁体和一层以共价连接的链霉亲和素。ITK与[g-33P]ATP、生物素化抗-MBP抗体(Cell Signaling TeChnologyTM)及待测化合物共同温育于附有链霉亲和素涂层的384孔FlashPlate中。生物素化抗-MBP与MBP-标记的ITK紧密结合并的与链霉亲和素交联于板的表面。未反应的33P-ATP被洗掉，与ITK结合[g-33P]，激发孔上的闪烁体发光33P-磷酸化ITK由此而检出。放射性由PaCkard TopCount闪烁计数器检测。试剂的移取和配置由BeCkman Biomek自动设备进行。待测化合物(2μl/孔)进行预稀释将1mM 100％二甲亚砜溶液稀释为30％的二甲亚砜水溶液以得到剂量反应曲线(在(最终浓度)30μM到约1nM中取10个点作曲线)；每个试验重复两次。用酶抑制剂EDTA(终浓度25mM)代替待测化合物以检测背景连接，用检测缓冲液代替化合物检测最大结合。先将待测化合物(2μl)加入板中，然后加入10μl由检测缓冲液溶解的酶溶液。经过30分钟的预温育后，加入10μl其它反应物。试剂的每孔最终浓度为20nM酶，0.25μCi[γ-33P]ATP，检测缓冲液20mM HEPES(pH 7.5)，0.15M NaCl，3mM mgCl2，3mM MnCl2，0.01％Triton X-100，1mM DTT，5％甘油和0.01％γ-球蛋白。将板在室温(RT)下温育60分钟，进行激酶反应。用20μl的50mM EDTA终止反应，在室温下用生物素化抗-MBP结合ITK和链霉亲和素60分钟。未结合的反应物用2×100ul磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗掉。放射性检测以45秒/孔的程序进行。
在这些试验中本发明的化合物的结果如表I所示。
表1






权利要求
1.式I化合物 其中X是N或C-R7；X1是N或C-R1；R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地是下列基团之一氢、未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的酰基氨基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的烷氧基烷基、(Y1)(Y2)NC(＝O)-、(Y1)(Y2)N-、未取代的或取代的烷氧基羰基、未取代的或取代的烷基亚磺酰基、未取代的或取代的烷基磺酰基、未取代的或取代的烷基磺酰基氨基甲酰基、未取代的或取代的烷硫基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳酰基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳酰基氨基、未取代的或取代的芳基烷基、未取代的或取代的芳基烷氧基、未取代的或取代的芳基烷氧基烷基、未取代的或取代的芳基烷氧基羰基、未取代的或取代的芳氧基烷基、未取代的或取代的芳基烷硫基、未取代的或取代的芳氧基、未取代的或取代的芳氧基羰基、未取代的或取代的芳基亚磺酰基、未取代的或取代的芳基磺酰基、未取代的或取代的芳基磺酰基氨基甲酰基、未取代的或取代的芳硫基、未取代的或取代的环烯基、未取代的或取代的环烷氧基烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的环烷基烷基、未取代的或取代的环烷基氧基、未取代的或取代的杂芳酰基、未取代的或取代的杂芳酰基氨基、未取代的或取代的杂芳基烷基、未取代的或取代的杂芳基烷氧基、未取代的或取代的杂芳基烷氧基烷基、未取代的或取代的杂芳氧基、未取代的或取代的杂芳氧基烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的杂芳基磺酰基氨基甲酰基、未取代的或取代的杂环烷基烷基、未取代的或取代的杂环烷基氧基、未取代的或取代的杂环烷基氧基烷基、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、未取代的或取代的羟基烷基、羧基或氰基；或者R5和R6与它们所连接的两个双键碳原子一起形成未取代的或取代的苯环；R7是氢、卤素或未取代的或取代的烷基；并且Y1和Y2彼此独立地是氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的杂芳基，或者Y1和Y2与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的杂环烷基。
2.权利要求要求1的化合物的前药、酸性生物电子等排体、可药用盐或溶剂化物，或该盐或溶剂化物的前药或酸性生物电子等排体。
3.权利要求要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地选自氢、未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的烷氧基羰基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、羧基、卤素或(Y1)(Y2)NC(＝O)-，其中Y1与Y2彼此独立地选自氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、或未取代的或取代的杂芳基，或者Y1和Y2与它们所连接的氮一起形成未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的杂环烷基。
4.权利要求3的化合物，其中X和X1独立地是N、C-H或C-卤素；R2和R3之一是氢；R6是氢。
5.权利要求3的化合物，其中X1为C-H；X是N、C-Br或C-H。
6.权利要求5的化合物，其中R2和R3之一是氢，另一个选自氢、 CH3-O- HO-CH2- 卤素、 和
7.权利要求5的化合物，其中R4为氢。
8.权利要求6的化合物，其中R5选自氢、 HO-CH2- 羧基、 和
9.权利要求7的化合物的前药、酸性生物电子等排体、可药用盐或溶剂化物，或所述盐或溶剂化物的前药或酸性生物电子等排体。
10.权利要求7的化合物，该化合物选自2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑，6-甲氧基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑，3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡唑，6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑，5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-吲哚，1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇，(1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-基)-甲醇，6-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，二甲基-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺，二乙基-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺，二烯丙基-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-胺，1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-吡咯烷-3-醇，2-(甲基-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-氨基)-乙醇，1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇，(1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-3-基)-甲醇，1-{3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-吡咯烷-3-醇，3-(5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡唑，2-{1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基}-1H-吲哚-5-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，1-{3-[2-(5-二甲基氨基乙基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯；2-(1-叔丁氧基羰基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯；2-(1-叔丁氧基羰基-5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯；2-(1-叔丁氧基羰基-5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-羟基-吲哚-1-甲酸叔丁酯；[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇，苯基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇，苯基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮，1-苯基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇，(S)-1-苯基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-乙醇，1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-酮，1-环己基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇，1-环己基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇，对映体1，1-吡啶-2-基-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇，2-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇，(R)-2-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丁-2-醇，1-(2-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇，3-(5-乙酰基-1-叔丁氧基羰基-1H-吲哚-2-基)-噻吩并[3，2-c]吡唑-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯，3-(5-乙酰基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯，3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸，[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-[3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基]-甲酮，3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸(3-乙氧基-丙基)-酰胺，3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸甲酯3-(5-羟基甲基-1H-吲哚-2-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，5-溴-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，二环丙基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇，(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌嗪-1-基)-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮，[4-(2-环己基乙基)-哌嗪-1-基]-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮，2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-羟基-2-苯基乙基)-酰胺，2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-环己-1-烯基-乙基)-酰胺，2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)-酰胺，(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮，2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺，环己基甲基-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-酰胺，5-[4-(4-氯苄基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-胺，3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡唑，1-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-3-醇，1-{3-[2-(5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，2-(5-苯基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚，1-(3-{2-[5-(3-甲氧基-苯基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基氧基}-丙基)-哌啶-4-醇，5-甲氧基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，3-溴-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基}-甲醇，1-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇，2-{5-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基}-6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚，甲基-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基-甲基}-吡啶-2-基-胺，苄基-{3-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-胺，6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-[5-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚，[2-(5-哌啶-1-基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]-甲醇，1-{3-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，3-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，[2-(5-苄氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-二-吡啶-2-基-甲醇。
11.权利要求1的化合物，该化合物选自1-{3-[6-(1-乙基-1-羟基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基甲基}-哌啶-4-醇，3-[2-(5-二甲基氨基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-(2-{5-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基}-1H-吲哚-6-基)-戊-3-醇，3-[2-(5-哌嗪-1-基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-[2-(5-哌嗪-1-基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-{2-[5-(3-环丙基-[1，2，4]_二唑-5-基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-戊-3-醇，3-[2-(5-吡啶-4-基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，二-(1-甲基-哌啶-4-基)-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-甲醇，3-[2-(5-二氟甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，4-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-4-醇，6-(4-氟哌啶-4-基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚，2-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-丁-2-醇，1-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-乙酮，3-[3-哌啶-4-基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-[3-吡啶-4-基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-[3-吗啉-4-基甲基-2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，4-[2-(1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-四氢吡喃-4-醇，3-{2-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-1H-吲哚-6-基}-戊-3-醇，3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-3-吡啶-4-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，4-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-基]-四氢吡喃-4-醇，3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-3-哌嗪-1-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，2-{3-[6-(1-乙基-1-羟基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-5-基}-四氢呋喃-3-腈，3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇，3-[2-(5-甲氧基甲基-1H-噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-3-哌啶-4-基-1H-吲哚-6-基]-戊-3-醇。
12.权利要求10或11的化合物的前药、酸性生物电子等排体、可药用盐或溶剂化物，或所述盐或溶剂化物的前药或酸性生物电子等排体。
13.对患有与Th2细胞因子过度生产有关的病理状况的患者进行治疗的方法，该方法包括向所述患者施用药学有效量的权利要求1的化合物。
14.对患有与Th2细胞因子过度生产有关的病理状况的患者进行治疗的方法，该方法包括向所述患者施用药学有效量的权利要求10或11的化合物。
15.权利要求13的方法，其中所述的病理状况是哮喘。
16.一种药物产品，其包含活性成分和可药用辅剂，其中所述的活性成分是权利要求1的化合物。
17.权利要求16的药物产品，其中所述的活性成分是权利要求9的化合物。
全文摘要
噻吩并吡唑类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其在治疗可以通过抑制蛋白激酶(尤其是白细胞介素－2诱导型酪氨酸激酶(ITK))而得到缓解的疾病状态中的药物用途。
文档编号C07D519/00GK1849322SQ200480025742
公开日2006年10月18日 申请日期2004年7月23日 优先权日2003年9月8日
发明者J·G·尤尔卡克, M·巴拉格, T·A·基莱斯皮, M·L·爱德华兹, K·Y·缪齐克, P·M·温特劳布, 杜燕, R·M·达拉尼普拉加达, A·A·帕克 申请人:安万特药物公司