专利名称：用于制备(+)－(2s,3s)－2－(3－氯苯基)－3,3,3－三甲基－2－吗啉醇的拆分方法
背景技术：
发明领域本发明涉及通过动力学拆分(dynamic kenetic resolution)(DKR)来制备(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇(morpholinol)(在下文中称为“(2S，3S)对映异构体”)和可药用盐例如(2S，3S)对映异构体的盐酸盐的方法。
现有技术的说明以下展示的盐酸安非他酮，即盐酸(±)-1-(3-氯苯基)-1-[(1，1-二甲基乙基)-氨基]-1-丙酮，是Wellbutrin的活性成分，Wellbutrin在美国上市用于治疗抑郁症。它还是Zyban的活性成分，其在美国上市用作戒烟助剂。安非他酮是去甲肾上腺素(NA)和多巴胺(DA)的神经元(neuronal)摄取的抑制剂，并且不抑制5-羟色胺转运体或单胺氧化酶。虽然如其它抗抑郁药一样安非他酮的作用机理不完全清楚，据相信该作用通过去甲肾上腺素能和/或多巴胺能机理介导的。早期证据提示在动物模型预示抗抑郁药活性的剂量下Wellbutrin为选择性去甲肾上腺素(NA)抑制剂(Ascher，J.A.等，BupropionA Review ofits Mechanism of Antidepressant Activity.Journal of Clinical Psychiatry，56395-401，1995)。更近来的研究分析(Stahl，S.M.等，Primary Care Companion，Journal of Clinical Psychiatry，6，p.159-166，2004)总结为安非他酮确实作为选择性多巴胺和去甲肾上素再摄取抑制剂起作用，对多巴胺转运体具有稍微更大的功能效能。
安非他酮在人和实验动物中广泛代谢。尿和血浆代谢产物包括经过安非他酮的叔丁基的羟基化和/或羰基的还原而形成的生物转化产物。已经鉴定了四种基本代谢产物。它们是安非他酮的赤氨基醇和苏氨基醇，安非他酮的赤氨基二醇和吗啉醇代谢产物。这些安非他酮的代谢产物是药理活性的，但是它们相对于安非他酮的效能和毒性没有完全鉴定。因为这些代谢产物的血浆浓度比安非他酮的高，它们可以具有临床上的重要性。
吗啉醇代谢产物(2R*，3R*)外消旋物的(2S，3S)对映异构体已经被发现是活性代谢产物，并且该对映异构体的盐酸盐，如以下所示，是优选盐。
所述(2S，3S)对映异构体及其可药用盐和溶剂化物，以及包括其的药物组合物在治疗例如以下的许多疾病或病症时是有用的抑郁症、注意力缺乏功能亢进疾病(ADHD)、肥胖、偏头痛、疼痛、性功能不良、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、或对含可卡因、乙醇或烟碱(包括烟草)产品成瘾。例如，参考共同待审的美国申请号10/150,287，2002年1月29日发行的Jerussi等人美国专利号6,342,496 B1，2002年1月8日发行的Fang等人美国专利号6,337,328 B1，美国专利申请公布号2002/0052340 A1、2002/0052341 A1和2003/0027827 A1以及WO 01/62257 A2。在这些参考文献中描述的治疗这些疾病和病症的方法以及其中引用的参考文献在文中引入作为参考。
前述段落中引用的参考文献描述了从(2R*，3R*)外消旋物制备(2S，3S)或(2R，3R)对映异构体。美国专利号6,337,328、美国专利申请公布号2002/0052341 A1和2003/0027827以及WO 01/62257A2涉及从(2R*，3R*)外消旋物制备(2S，3S)对映异构体的手性酸拆分法。然而，在每个这些参考文献种描述的方法都不同于本发明的方法和结果。这些参考文献涉及外消旋物的化学拆分，然而本发明包括DKR，其导致(2R，3R)对映异构体化学转化为(2S，3S)对映异构体，使得(2S，3S)对映异构体的产率大于50％，基于(2R，3R)和(2S，3S)对映异构体的外消旋混合物的浓度。在外消旋物的简单化学拆分中，这些参考文献必须从非对映异构盐的混合物中分离所需非对映异构的吗啉醇。因此所需非对映体的最大产率是至多50％，基于(2R，3R)和(2S，3S)对映异构体混合物的浓度。
通常，外消旋材料的大部分化学或酶拆分以最大理论产率50％产生所需对映异构体或镜像非对映异构体。不希望得到的对映异构体或镜像非对映异构体作为废物丢弃。在很少的情况下，可以使用DKR通过对映异构体在拆分时的平衡，得到最大理论产率100％的所需对映异构体。然而，DKR很少用于制备单一纯非对映异构体(具体例如包含两个手性中心的化合物)，因为两个手性中心必须能够平衡。
发明概述因此，本发明的一个目的是提供由包含(2R，3R)对映异构体的初始样品通过DKR来制备(2S，3S)对映异构体盐的新方法，该(2S，3S)对映异构体盐是基本上对映异构体纯的，产率大于基于初始样品的50％。
当比较本发明与现有分离方法时，显而易见根据本发明目标化合物(2S，3S)对映异构体的产率更高，并且非活性的(2R，3R)对映异构体以低浓度存在以致于不严重地减弱产物的药用效果。
在一个实施方式中，本发明涉及制备(2S，3S)对映异构体盐的DKR方法，该方法包括以任何顺序混合i)包含(2R，3R)对映异构体的样品，ii)至少一种沸点至少50℃的溶剂，和iii)1.1当量或更多的(-)-(R，R)-二对甲苯酰基-L-酒石酸(此后称为“L-DTTA”)，加热所述混合物至至少50℃至少1小时，以形成包含(2S，3S)对映异构体L-DTTA盐的晶体，并分离该晶体，其中(2S，3S)对映异构体的L-DTTA盐的产率大于50％，基于所述样品。
发明的详细说明本发明提供了一种从两个手性中心外消旋物制备(2S，3S)对映异构体、单非对映异构体的方法。该方法是结晶诱导的(crystallization-induced)不对称转化的实例，也称为二级不对称转化，但是重要地具有两个手性中心平衡。(对于一个手性中心平衡非对称转化，参见“Crystallization-Induced AsymmetricTransformations”in Jacques，J.，Collet，A.和Wilen，S.H.，inEnantiomers，Racemates and Resolutions，Krieger Publishing Company，Malabar，FL，1991，Chapter 6，pp.369-377)。这些方法也称为以下文献中公开的DKR“Enantioselective SynthesisThe Optimum Solution”，Partridge，J.J.和Bray，B.L.inProcess Chemistry in the Pharmaceutical Industry，(Gadamasetti，K.G.，Ed.)Marcel Dekker，New York，NY，1999，pp.314-315。
一个实施方式中，制备(2S，3S)对映异构体盐的方法包括以任何顺序混合i)包含(2R，3R)对映异构体的样品，ii)至少一种沸点至少50℃的溶剂，和iii)1.1当量或更多的L-DTTA，加热所述混合物至至少50℃至少1小时，以形成包含(2S，3S)对映异构体L-DTTA盐的晶体，并分离该晶体，其中(2S，3S)对映异构体的L-DTTA盐的产率大于50％，基于所述样品。
用于本发明方法的溶剂可以是任何类型，只要该溶剂溶解(2R，3R)对映异构体的L-DTTA盐优于溶解(2S，3S)对映异构体的L-DTTA盐。优选溶剂具有至少50℃的沸点。更优选，该溶剂具有55-110℃的沸点。最优选，该溶剂是选自下列的至少一种乙酸烷基酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯(文中有时称为“EtOAc”)、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯；二烷基酮例如2，4-二甲基-3-戊酮、3-甲基-2-丁酮、2-丁酮和4-甲基-2-戊酮；和腈例如乙腈和丙腈。在一个实施方式中，该溶剂是乙酸乙酯。
相对于(2R，3R)对映异构体的摩尔量(或如果也存在(2S，3S)对映异构体，是相对于(2R，3R)和(2S，3S)对映异构体的总摩尔量)，L-DTTA的摩尔量是1.1当量或更多。优选，该量是1.2-2.0当量。更优选，该量是1.3-1.5当量。
本发明的一个实施方式中，目标化合物的结晶是通过将(2S，3S)对映异构体的盐的晶种加入至所述混合物中而被促进的。
将包含(2R，3R)对映异构体的样品、溶剂和L-DTTA的混合物加热至至少50℃。优选，混合物被加热至回流。加热混合物的同时，发生下列(2R，3R)和(2S，3S)对映异构体之间的平衡反应
通过将混合物在至少50℃温度下保持足够时间，(2S，3S)对映异构体的L-DTTA盐结晶从平衡中除去(2S，3S)对映异构体，从而驱动平衡向右(如上所示)。优选，加热混合物至少1小时。更优选，加热混合物至少5小时。最优选，加热混合物10-16小时。当使用50℃至约80℃之间的温度时，加热16-24小时是合适的。由于可能的平衡动力学，为了实现所需(2S，3S)对映异构体的有效产率，加热混合物的温度和加热混合物的持续时间可以是成反比的因素。
随着加热进行，开始形成(2S，3S)对映异构体的L-DTTA盐晶体。基于用于DKR所选的溶剂类型，这些晶体也可能含有不希望有的(2R，3R)对映异构体(作为盐)。换句话说，不希望有的(2R，3R)对映异构体的DTTA盐可能在所选溶剂中是部分不可溶的并且其部分与所需(2S，3S)对映异构体的DTTA盐一起结晶。然而，本发明溶剂非常优选溶解(2R，3R)对映异构体的DTTA盐，从而导致产物具有相对较高的对映异构体纯度。在本发明中，本发明晶体中(2S，3S)对映异构体的对映异构体纯度至少是80％。优选，对映异构体纯度至少是92％。更优选，对映异构体纯度至少是96％。最优选，对映异构体纯度至少是98.5％。此处使用的“基本上对映异构纯”样品，包含至少96％的(2S，3S)对映异构体。
本发明的适合方法是在水含量保持低于0.5％或低于0.1％的条件下进行。本领域技术人员已知可以确保水含量保持低于该水平的步骤。已经发现在具有较高水含量(2％和5％)的酸性条件下，外消旋物降解(尽管手性纯度不受影响)，导致分离的(2S，3S)-DDTA盐被不明确化学计量的AMP.DDTA盐污染(AMP＝2-氨基-2-甲基丙醇)。乙醇和甲醇用作溶剂时也观察到降解，其它溶剂也可能观察到较少程度的降解。
在本发明的一个实施方式中，该方法以至少50％的产率形成(2S，3S)对映异构体的L-DTTA盐，该产率是基于包含(2R，3R)对映异构体的初始样品。优选，产率至少是60％。最优选，产率至少是75％。
以足够纯度的所需(2S，3S)对映异构体盐的分离产率是重要的，因此考虑参考以上的降解方面。因此，至少50％产率的分离对映异构体纯的(2S，3S)对映异构体盐的获得反映了有效的动力学拆分的实际结果。
本发明一个实施方式中，该方法还包括将(2S，3S)对映异构体的L-DTTA盐转化为另一种盐的步骤。优选，所述另一种盐是可药用盐，例如盐酸盐。
制备外消旋物的方法没有特别限定。描述于美国专利号6,342,496 B1、美国专利号6,337,328 B1、美国专利申请公布号2002/0052340 A1、2002/0052341 A1，和2003/0027827 A1以及WO 01/62257 A2的方法在此处引入作为参考。现在给出特别优选的方法；然而，应当理解在表明本发明的优选实施方式时，具体实施例仅用于说明，因为根据该详细说明，不脱离本发明精神和范围的多种变化和改变对于本领域技术人员将是显而易见的。转化L-DTTA盐成另一种盐的合适方法是本领域技术人员熟知的，上述专利和应用中也公开了转化成盐酸盐的具体方法。
实施例外消旋物的合成轻微搅拌3′-氯苯丙酮(chloropropiophenone)(25g，0.148mol)，并加热至50℃直到熔化。加入溴(23.9g，0.149mol，1.01当量)，保持温度为50-55℃。用氮气缓和地冲洗粗品(crude)溴酮，然后在75-80℃加热30分钟，以排出溴化氢。
确保溴酮反应混合物的温度低于77℃，然后加入乙酸乙酯(25ml)。加热溶液至回流(溶液温度约90℃，加热浴(heating bath)为115℃)，然后缓慢加入95％2-氨基-2-甲基丙醇(34.7g，包含5％水，0.37mol，2.5当量)，同时保持回流。然后将混合物在回流下沸腾3.0小时。将该热混合物用水(30ml)然后用乙酸乙酯(35ml)稀释，搅拌5分钟，然后转移至分液漏斗，用水(45ml)然后用乙酸乙酯(65ml)洗涤。后处理(workup)期间混合物温度保持高于40℃，以减小结晶的风险。
分离有机相，然后用水(75ml)洗涤。在常压下浓缩包含外消旋物的溶液至大约64ml，然后用新鲜的乙酸乙酯(86ml)稀释。继续蒸馏直至收集到另外86ml馏份。用乙酸乙酯(107ml)稀释溶液，然后取样用于水分测定。如果水含量大于0.1％，则进一步蒸馏出86ml乙酸乙酯。然后用乙酸乙酯将溶液稀释至300ml(275.8g)。
目标(2S，3S)对映异构体的合成实施例1在1000ml烧瓶中制备L-DTTA(74.43g，0.192mol，1.3当量)的乙酸乙酯(100ml)溶液，并加热至回流。将上述制备的外消旋物的乙酸乙酯溶液45ml尽快加入至沸腾的L-DTTA中。立刻加入(2S，3S)对映异构体的L-DTTA盐的晶种(0.05g)，并继续沸腾约1小时。将上述制备的外消旋物的乙酸乙酯溶液的剩余部分用5小时加入至沸腾的L-DTTA溶液中，并用乙酸乙酯(17.8ml)漂洗。再继续回流14小时。冷却悬浮液至环境温度。滤出产物，用乙酸乙酯(3×100ml，一些洗涤液可用于洗涤容器)洗涤，然后在50℃真空下干燥，得到白色晶体(74％产率，基于3′-氯苯丙酮原料)的(2S，3S)对映异构体的L-DTTA盐70.7g。
实施例2将(2R*，3R*)外消旋物((2R，3R)和(2S，3S)对映异构体的50/50混合物，0.5g)溶解在5mL的下表1所述溶剂中，然后加入到在80℃加热浴中搅拌的L-DTTA(1.13克，1.5当量)在3mL相同溶剂中的溶液中。搅拌并加热该混合物18小时，然后冷却。滤出产物，用新鲜的溶剂洗涤，并干燥得到具有下列表1中描述的对映异构体比例的产物。
表1在多种溶剂中拆分(2R*，3R*)外消旋物
得自这些实施例的所需(2S，3S)对映异构体产率列于下表2。
表2
通过使用较高浓度外消旋物(降低溶剂体积至大约如上所述的一半)获得实施例2I所述的产率，部分因为与其它所述溶剂相比，(2S，3S)对映异构体更易溶于所述具体溶剂(2-丁酮)，也因为在较低浓度时的降解程度。类似地，如果使用较高浓度(较低的相对溶剂体积)进行实验，从其它溶剂回收(2S，3S)对映异构体的中等产率(实施例2A、2G、2K、2L)有望改善。此外，如果使用更长回流时间进行实验，有望改善实施例2A的产率，假定是溶剂的沸点相对较低。
实施例3在乙酸乙酯(5ml)中溶解(2R，3R)对映异构体(0.5g)的样品，然后加入至搅拌的L-DTTA(1.13g，1.5当量)的乙酸乙酯(3ml)沸腾溶液中。加热回流该混合物18小时，然后冷却。滤出产物，用乙酸乙酯洗涤，并干燥得到70％产率的(2S，3S)对映异构体的L-DTTA盐。
对比实施例按照类似于实施例2的方法，使用其它溶剂得到具有下表3中所示对映异构体比例和总产率的产物。
表3
本申请中所述的全部引用专利、出版物、共同待审申请和临时申请在此处引入作为参考。
如此描述本发明，很明显本发明可以以不同方式变化。该变化不被认为是偏离本发明精神和范围，所有这些对于本领域技术人员显而易见的改变包括在下列权利要求范围内。
权利要求
1.一种制备(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇的方法，包括以任何顺序混合i)包含(-)-(2R，3R)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇((2R，3R)对映异构体)的样品，ii)至少一种沸点至少是50℃的溶剂，和iii)1.1当量或更多的L-DTTA，加热该混合物至至少50℃至少1小时，以形成包含(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇((2S，3S)对映异构体)的L-DTTA盐的晶体，并分离该晶体，其中(2S，3S)对映异构体的L-DTTA盐的产率大于50％，基于所述样品。
2.根据权利要求1的方法，其中所述溶剂溶解(2R，3R)对映异构体的L-DTTA盐优于溶解(2S，3S)对映异构体的L-DTTA盐。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述溶剂是选自乙酸烷基酯、二烷基酮和腈的至少一种。
4.根据权利要求3的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯。
5.根据权利要求1至4任何一项的方法，其中L-DTTA的量是1.2-2.0当量。
6.根据权利要求1至5任何一项的方法，其中所述包含(2R，3R)对映异构体的样品、溶剂和L-DTTA的混合物被加热至回流。
7.根据权利要求1至6任何一项的方法，其中加热混合物至少5小时。
8.根据权利要求1至7任何一项的方法，其中所述晶体是基本上对映异构体纯的(2S，3S)对映异构体。
9.根据权利要求1至8任何一项的方法，其是连续方法。
10.根据权利要求1至9任何一项的方法，其中所述包含(2R，3R)对映异构体的样品是(2R，3R)对映异构体和(2S，3S)对映异构体的外消旋混合物。
11.根据权利要求1至9任何一项的方法，其中所述包含(2R，3R)对映异构体的样品是(2R，3R)对映异构体和(2S，3S)对映异构体的非外消旋混合物。
12.根据权利要求1至9任何一项的方法，其中所述包含(2R，3R)对映异构体的样品包含至少50wt％的(2R，3R)对映异构体，基于所述样品的重量。
13.根据权利要求1至9任何一项的方法，其中所述包含(2R，3R)对映异构体的样品是基本上对映异构体纯的(2R，3R)对映异构体。
14.根据权利要求1至13任何一项的方法，其中所述包含(2R，3R)对映异构体的样品是在包括2-溴-3＇-氯苯丙酮和2-氨基-2-甲基丙醇反应的步骤中形成的。
15.根据权利要求1至14任何一项的方法，还包括将(2S，3S)对映异构体的L-DTTA盐转变成其他可药用盐的步骤。
16.根据权利要求15的方法，其中所述其它盐是盐酸盐。
全文摘要
公开了一种通过动力学拆分来制备(+)－(2S，3S)－2－(3－氯苯基)－3，5，5－三甲基－2－吗啉醇和可药用盐例如(+)－(2S，3S)－2－(3－氯苯基)－3，5，5－三甲基－2－吗啉醇盐酸盐的方法。
文档编号C07D265/32GK1875010SQ200480031847
公开日2006年12月6日 申请日期2004年10月25日 优先权日2003年10月27日
发明者迈克尔·A·哈里斯, 艾伦·尼格斯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司