专利名称：虾青素中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及虾青素中间体的制备方法，具体地说是6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮的制备方法。
背景技术：
虾青素是非维生素A原的类胡萝卜素，广泛应用于保健品、药品、化妆品、食品及饲料添加剂等的生产中。在食品中，不仅可以着色，还可以有效地起到保鲜，防止变色、变味、变质的作用，也可以用于饮料、食品、调料等的着色。虾青素有艳丽的颜色，并可以与肌动蛋白非特意性结合，目前广泛应用于水产饲料中，可以改善养殖鱼类的皮肤和肌肉色泽，增加鱼虾类的抗病能力。
虾青素的生产有两种方法，一种是发酵提取法，另一种是化学合成法。发酵提取法由于产量小，成本高，在市场上占有量很小，目前90％以上的虾青素都是通过化学合成法得到。现有工业上可行的虾青素的合成方法在文献Ep5748；Helv.chim.acta 64(1981)，2436；US5455362；Pure.Appl.Chem.vol74，No8，pp1369-1382，2002中均做了描述，合成路线如下C9+C6→C15；C15+C10+C15→C40
其用到重要的中间体6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(I)。而目前合成(I)是以6-氧代异佛尔酮为起始原料，需要经过七步反应，如果加上制备六碳合成单元的四步反应，总共十一步反应，最后得到化合物(I)，合成路线长，总收率低；工艺复杂，成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，提供一种三步合成6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮的方法，简化工艺，缩短合成路线，降低生产成本，提高总收率。
本发明采用如下的技术方案虾青素中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤a、以3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮为起始原料，在溶剂、强碱、保护基反应剂存在下进行烯醇化得到式III化合物；b、对所述的式III化合物加溶剂、环氧化试剂进行选择性环氧化得到式IV化合物；c、在酸性或碱性条件下，脱除式IV化合物上的保护基，得6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮。本发明以合成角黄素的起始原料3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮经过三步反应得到6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮，比现有虾青素中间体的七步合成方法缩短了四步反应，简化工艺，降低生产成本。本发明进行的三步反应的选择性和收率都非常高，几乎都是定量反应，总收率高。在第二步选择性环氧化反应中，我们从普通的化学知识知道，烯醇化的双键反应活性是普通双键的十万倍，这一点在我们的发明中得到了证实，即环氧化选择性非常好，基本上看不到其他杂点出现。合成方程式如下 进而用式I化合物，即本发明制备得到的6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮可以合成虾青素
式III化合物和式IV化合物中R1、R2可以是相同或不同的硅烷基团，例如常用的三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基等，也可以是相同或不同的脂肪烷烃或芳香烃基团例如甲基，苄基，甲氧基甲基，四氢吡喃基等。
为此，本发明对第一步反应(即步骤a)中采用了以下二种不同的处理方法1)所述的虾青素中间体的制备方法，在步骤a中，先用保护基反应剂将3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮的叔羟基进行保护，反应的温度为-40℃～40℃；再用强碱及保护基反应剂对3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮的羰基进行烯醇化保护，反应的温度为-20℃～-10℃，得式III化合物。此处理方法先将式II化合物的叔羟基用保护基反应剂保护起来，再用保护基反应剂将式II化合物羰基进行烯醇化保护。当前、后两次用的保护基反应剂为同一种反应剂时，式III化合物中的R1与R2为相同的基团；前、后两次用的保护基反应剂为不同的两种反应剂时，式III化合物中的R1与R2为不同的基团。
2)所述的虾青素中间体的制备方法，在步骤a中，用强碱及保护基反应剂同时对3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮的叔羟基和羰基进行保护，反应的温度为-40℃～-10℃，得式III化合物。在强碱作用下，将式II化合物的叔羟基去质子化，同时碱又夺取羰基上的α氢形成烯醇负离子，然后用保护基反应剂在上述两个位置上保护基进行保护。由于此处理方法用保护基反应剂同时对式II化合物的叔羟基和羰基进行保护，得到式III化合物中的R1与R2为相同的基团。
上述两种不同的处理方法，其目的都是为了保护式II化合物的叔羟基和羰基，避免此两基团在下一步反应中受到破坏。
所述的虾青素中间体的制备方法在步骤a中，所用的反应溶剂是不与强碱发生反应的溶剂，其优选为正己烷、甲基环己烷、正庚烷、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃。
所述的虾青素中间体的制备方法，在步骤a中，所用的强碱为有机锂化物，也可以为有机钠或钾化物；所述的有机锂化物优选为正丁基锂、甲基锂、二异丙氨基锂、六甲基二硅烷氨基锂或氨基锂；所述的有机钠化物优选为叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、六甲基二硅烷氨基钠或苯基钠；所述的有机钾化物优选为叔丁醇钾。
所述的虾青素中间体的制备方法，在步骤a中，所用的保护基反应剂可以是硅烷类化合物或活性卤化物；所述的硅烷类化合物优选为三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷，所述的活性卤化物优选为氯苄、溴苄、氯甲基甲基醚或氯甲基苄基醚。
所述的虾青素中间体的制备方法，在步骤b中，反应的温度为-30℃～-10℃，反应的溶剂为烷烃类、芳香烃类、醚类、卤代烃类或酯类溶剂，所述的环氧化试剂为有机过氧酸或有机过氧化物；环氧化试剂的投料量以摩尔数计算，比式III化合物的摩尔数稍过量一点，为式III化合物的1-1.1倍，环氧化试剂以滴加的方式加入到式III化合物的溶液中，滴加完毕通过TLC检测原料式III化合物消失时即为反应终点。式III化合物被环氧化形成式IV化合物是本发明非常重要的一步，式III化合物中有三个双键，其中两个普通双键，一个烯醇化双键，通过控制环氧化试剂的投料速度和投料量，控制反应温度和时间，可以非常高选择性地将烯醇化双键环氧化而不影响其余两个双键。反应的温度在-70℃-0℃，最佳温度在-30℃--10℃进行。
所述的虾青素中间体的制备方法，在步骤b中，所述的有机过氧酸优选为过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或过氧邻苯二甲酸，间氯过氧苯甲酸由于其稳定性好，易溶于有机溶剂等特点而作为最优选；所述的有机过氧化物优选为叔丁基过氧化氢；所述的烷烃类溶剂优选为正己烷、甲基环己烷或正庚烷；所述的芳香烃类溶剂优选为甲苯；所述的醚类溶剂优选为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚；所述的卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷或三氯甲烷；所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。反应溶剂最优选为二氯甲烷或三氯甲烷。
根据式IV化合物上的保护基来选择在酸性还是在碱性条件下脱除保护基，得到本发明的目标化合物。
我们利用的起始原料式II化合物可以按文献J.Org.Chem.，Vol 48，No.2,1983的方法以α紫罗兰酮(α-ionone)为原料很方便地合成
或按专利JP56161370中所描述的以β-紫罗兰酮(β-ionone)为原料氧化得到 本发明具有以下有益效果为三步合成法，简化了工艺，降低了生产成本；反应的选择性和收率都非常高，几乎都是定量反应，总收率高；环氧化反应时，通过控制环氧化试剂的投料速度和投料量，控制反应温度和时间，可以非常高选择性地将烯醇化双键环氧化而不影响其余两个双键。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但不限定本发明的保护范围。
实施例1式III化合物的合成(一种处理方法)式II化合物24g溶于无水四氢呋喃，在-10℃以下滴加2M的LDA(二异丙氨基锂)溶液250ml，滴加完毕，维持在-10℃以下搅拌30分钟，缓慢滴加24g三甲基氯硅烷的己烷溶液，滴加完毕，维持在0℃以下搅拌一小时，加入200ml水，再加入200ml己烷，有机层用5％的碳酸氢钠溶液洗涤一次，减压蒸除溶剂，得到37g淡黄色油状物，即式III化合物。
实施例2式III化合物的合成(另一种处理方法)
式II化合物24g溶于无水四氢呋喃和10g吡啶，在10℃以下滴加12g三甲基氯硅烷的四氢呋喃溶液，滴加完毕，于室温下搅拌5小时以上，直到原料消失，得到叔羟基硅醚化的中间体溶液。将反应好的溶液倒入水中，分层，干燥，过滤，滤液中含有叔羟基硅醚化的中间体溶液，直接在-10℃以下滴加缓慢滴加2M的LDA(二异丙氨基锂)溶液125ml，滴加完毕，维持在-10℃以下搅拌30分钟，缓慢滴加12g三甲基氯硅烷的己烷溶液，滴加完毕，维持在0℃以下搅拌一小时，加入200ml水，再加入200ml己烷，有机层用5％的碳酸氢钠溶液洗涤一次，减压蒸除溶剂，得到36.5g淡黄色油状物，即式III化合物。
实施例3式IV化合物的合成式III化合物30g溶于200ml无水二氯甲烷，在-20℃以下滴加间氯过氧苯甲酸18g溶于200ml二氯甲烷的溶液，维持在-20℃以下滴加完毕，再在-10℃以下搅拌30分钟，与10％的连二亚硫酸钠溶液100ml混合搅拌一小时，静止分层，有机层用200ml水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到31g淡黄色油状物，即式IV化合物。TLC显示纯度很高。
实施例4式I化合物的合成30g油状的式IV化合物与200甲醇和2g碳酸钾混合，回流反应2小时，冷却后滤去固体，减压蒸除甲醇，得到式I化合物粗品，可直接用于虾青素的合成。
实施例5虾青素的合成100g式I化合物溶于400ml二氯甲烷，在0℃下30分钟内逐滴加入到104g 48％的HBr水溶液中，将混合物在0℃下搅拌30分钟，加入360ml水，分出有机相，水相用50ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，并与360ml水混合，加入47g固体NaHCO3，然后将各相再一起短暂地搅拌，分出有机相，用360ml水洗涤，加入3ml 1，2-环氧丁烷，在冷至≤10℃的同时加入105g三苯基膦，并将混合物在室温下搅拌18小时，然后加入2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛。将混合物冷却在0℃下，并在0℃下加入58g 30％的甲醇钠溶液，将混合物在0℃下搅拌3小时，然后加入500ml水，分出有机相，水相用100ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用300ml水洗涤一次，蒸出二氯甲烷，同时加入甲醇直至沸点为65℃。将悬浮液回流15小时，然后冷至0℃，滤出所得晶体，然后溶于500ml二氯甲烷，按上述方法再次用甲醇置换溶剂，干燥滤饼得62g(理论值的75％)虾青素。HPLC测定纯度98％。
权利要求
1.虾青素中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤a、以3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮为起始原料，在溶剂、强碱、保护基反应剂存在下进行烯醇化得到式III化合物；b、对所述的式III化合物加溶剂、环氧化试剂进行选择性环氧化得到式IV化合物；c、在酸性或碱性条件下，脱除式IV化合物上的保护基，得6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮。
2.根据权利要求1所述的虾青素中间体的制备方法，其特征在于在步骤a中，先用保护基反应剂将3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮的叔羟基进行保护，反应的温度为-40℃～40℃；再用强碱及保护基反应剂对3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮的羰基进行烯醇化保护，反应的温度为-20℃～-10℃，得式III化合物。
3.根据权利要求1所述的虾青素中间体的制备方法，其特征在于在步骤a中，用强碱及保护基反应剂同时对3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮的叔羟基和羰基进行保护，反应的温度为-40℃～-10℃，得式III化合物。
4.根据权利要求1、2或3所述的虾青素中间体的制备方法，其特征在于在步骤a中，所用的反应溶剂是不与强碱发生反应的溶剂，其为正己烷、甲基环己烷、正庚烷、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃。
5.根据权利要求1、2或3所述的虾青素中间体的制备方法，其特征在于在步骤a中，所用的强碱为有机锂化物，也可以为有机钠或钾化物。
6.根据权利要求5所述的虾青素中间体的制备方法，其特征在于所述的有机锂化物为正丁基锂、甲基锂、二异丙氨基锂、六甲基二硅烷氨基锂或氨基锂；所述的有机钠化物为叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、六甲基二硅烷氨基钠或苯基钠；所述的有机钾化物为叔丁醇钾。
7.根据权利要求1、2或3所述的虾青素中间体的制备方法，其特征在于在步骤a中，所用的保护基反应剂可以是硅烷类化合物或活性卤化物。
8.根据权利要求7所述的虾青素中间体的制备方法，其特征在于所述的硅烷类化合物为三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷，所述的活性卤化物为氯苄、溴苄、氯甲基甲基醚或氯甲基苄基醚。
9.根据权利要求1所述的虾青素中间体的制备方法，其特征在于在步骤b中，反应的温度为-30℃～-10℃，反应的溶剂为烷烃类、芳香烃类、醚类、卤代烃类或酯类溶剂，所述的环氧化试剂为有机过氧酸或有机过氧化物；环氧化试剂的投料量以为式III化合物摩尔数的1-1.1倍，环氧化试剂以滴加的方式加入到式III化合物的溶液中，滴加完毕通过TLC检测原料式III化合物消失时即为反应终点。
10.根据权利要求9所述的虾青素中间体的制备方法，其特征在于所述的有机过氧酸为过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或过氧邻苯二甲酸；所述的有机过氧化物为叔丁基过氧化氢；所述的烷烃类溶剂为正己烷、甲基环己烷或正庚烷；所述的芳香烃类溶剂为甲苯；所述的醚类溶剂为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚；所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
全文摘要
本发明为6－羟基－3－(3－羟基－3－甲基－1，4－戊二烯)－2，4，4－三甲基－2－环己烯－1－酮的制备方法。现有方法的合成路线长，总收率低；工艺复杂，成本高。本发明包括以下步骤a.以3－(3－羟基－3－甲基－1，4－戊二烯)－2，4，4－三甲基－2－环己烯－1－酮为起始原料，在溶剂、强碱、保护基反应剂存在下进行烯醇化得到式III化合物；b.对所述的式III化合物加溶剂、环氧化试剂进行选择性环氧化得到式IV化合物；c.在酸性或碱性条件下，脱除式IV化合物上的保护基，得所需产物。本发明为三步合成法，简化了工艺，降低了生产成本；反应的选择性和收率都非常高，几乎都是定量反应，总收率高。
文档编号C07C49/00GK1978418SQ200510061918
公开日2007年6月13日 申请日期2005年12月9日 优先权日2005年12月9日
发明者皮士卿, 潘亚金, 郭宇翔 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂