可用于治疗血栓形成性疾病的p2y1受体脲拮抗剂的制作方法

专利名称：可用于治疗血栓形成性疾病的p2y1受体脲拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明提供新的含N-芳基或N-杂芳基取代杂环及其类似物的脲，它们是人P2Y1受体选择性抑制剂。本发明还提供所述脲的各种药用组合物和治疗对P2Y1受体活性调节产生反应的疾病的方法。
背景技术：
嘌呤受体与多种核糖基化(核苷酸)和非核糖基化(核苷)嘌呤结合并被激活。利用该特性将这些受体划分为两大类P1受体(A1、A2a、A2b和A3)，它们与核苷腺苷结合并被激活；和P2受体，其包含第二、更多种类受体，它们被包括ATP、ADP、UTP和UDP在内的很多种核苷酸激活。P2受体可进一步细分为两类不同类型的受体；介导响应ATP跨越细胞膜的阳离子通量的离子型P2X受体，和为G-蛋白偶联受体的代谢型P2Y受体家族。在人类中，通常认为P2Y受体家族由以下7种关系远的成员组成；P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12和P2Y13(Boeynaems，J.M.等Drug Development Research2000，52，187-9)。此外，尽管第8种受体P2Y14对核糖基化核苷酸没有响应，并被UDP-葡萄糖激活，但有些人认为它是该类成员(Abbracchio，M.P.等Trends Pharmacol.Sci.2003，24，52-5)。几项研究提示，P2Y受体家族特定成员的调节剂可具有治疗多种病症的潜力(综述参见Burnstock，G.and Williams，M.J.Pharm.Exp Ther.2000，295，862-9)，这些病症包括糖尿病、癌症、CF；和治疗局部缺血-再灌注损伤的潜力(Abbracchio M.P.，Burnstock G.Pharmacol.Ther.1994，64，445-475)。P2Y1受体几乎遍布人体各个器官(Jassens R；Communi D.；Pirotton S.等Biochem.Biophys.Res.Comm.1996，221，588-593)，已在小神经胶质细胞上(Norenberg W.等；Br.J.Pharmacol.1994，111，942-950)和在星形胶质细胞上(Salter M.W.和Hicks J.L.J.Neurosc.1995，15，2961-2971)鉴定出P2Y1受体。细胞外ATP通过P2Y受体激活小神经胶质细胞和/或星形胶质细胞，直接导致释放炎性介质。据认为，小神经胶质细胞和星形胶质细胞在阿尔茨海默病和其它CNS炎性疾病，例如中风和多发性硬化发展中起作用。P2Y家族的两个成员，P2Y1和P2Y12有特别的意义，因为它们均表明为血小板中ADP的重要受体(Jin，J.等Proc.Natl.Acad.Sci.1998，95，8070)。ADP是血小板的关键激活剂，已知在高剪切应力的条件下，例如在动脉循环中出现的那些高剪切应力条件，血小板激活在血栓形成中发挥关键作用。另外，较新的数据提示，在较低剪切应力，例如在静脉循环中出现的那些剪切应力下，血小板激活也可在调节血栓形成中起作用。ADP通过同时与P2Y1和P2Y12相互作用激活血小板，产生两种不同的细胞内信号，这两种信号一起协同产生完全的血小板激活。第一种信号由驱动激活P2Y1受体的ADP产生，通过测量瞬间细胞内游离Ca+2增加可非常容易的跟踪。该信号似乎调节初始形状改变反应，和引发血小板激活过程。第二种信号似乎由激活P2Y12受体的ADP产生，用于强化该过程和产生不可逆的血小板凝集。用三种结构相关但各不相同的P2Y1抑制剂(A3P5P、A3P5PS和A2P5P)，Daniel，J.L.等(J.Biol.Chem.1998，273，2024-9)、Savi，P.等(FEBS Letters 1998，422，291-5)和Hechler，B.等(Br.J.Haematol.1998，103，858-66)首先发表了单独抑制P2Y1活性可阻断独立于P2Y12受体的ADP驱动凝集的观察报告。尽管通常认为血小板活性抑制是抗血栓形成活性的确切证据，但这些拮抗剂缺少必要的体内研究的药理学性质。Leon，C.等在Circulation 2001，103，718-23中报道了在凝血致活酶诱发的血栓栓塞模型中，用P2Y1剔除小鼠和P2Y1拮抗剂MRS-2179(Baurand，A.和Gachet，C.Cardiovascular DrugReviews 2003，21，67-76)抑制P2Y1活性，可导致体内抗血栓形成作用的第一个直接证明。这些结果随后扩展至包括抑制大鼠的静脉和动脉血栓形成(Lenain，N.等J.Thromb.Haemost.2003，1，1144-9)，并被使用独立导出P2Y1剔除小鼠的第二实验室证实(Fabre，J-E.等NatureMedicine 1999，5，1199-1202)。总之，这些数据提示发现新的药学性质改善的P2Y1拮抗剂，可具有治疗多种血栓栓塞性疾病的显著效用。
发明概述因此，本发明提供新的可用作P2Y1受体选择性抑制剂的含N-芳基或N-杂芳基取代杂环的脲，包括其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。本发明还提供制备本发明化合物或其立体异构体，或药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的方法和中间体。本发明还提供药用组合物，该组合物含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。本发明还提供调节血小板活性的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。本发明还提供治疗血栓栓塞性疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。本发明还提供新的吡啶基脲，用于治疗对调节P2Y1活性产生反应的其它疾病。本发明还提供新的吡啶基脲在制备药物中的用途，该药物治疗血栓栓塞性疾病或其它病症。这些和其它实施方案在以下详述中将是显而易见的，并已由发明人要求保护的以下发现完成本发明新化合物，或其药学上可接受的盐或前药是有效的P2Y1抑制剂。
优选实施方案的详述在第1个实施方案中，本发明尤其提供式(I)化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物或前药 其中环A为被0-5个R1取代的C6-10芳基，或5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-5个R1取代；环B为被0-4个R7取代的苯基或萘基，或5元至10元杂芳基，该杂芳基含碳原子和1-4个选自N、NR11、S(O)p和O的环杂原子，其中所述杂芳基被0-4个R7取代；环D被0-5个R6a取代，并选自
其中D1为5元至7元碳环或5元-6元杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的环杂原子、0-2个羰基和0-3个双键；W为O或S；X2为-(CR16R17)s-或-(CR16R17)tC(O)(CR16R17)r-；每次出现时，R1独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-C(O)NR14(CRfRf)tN12R13、-(CRfRf)r-OC(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-(CRfRf)r-NR14C(O)ORh、-NR14(CRfRf)nC(O)Rd、-NR14CO(CRfRf)nORc、-(CH2)r-CR13(＝NORc)、-S(O)pNR12R13、-(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14S(O)pRd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-OP(O)(OEt)2、-O(CH2)2OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基、被0-2个Ra取代的C1-8烷基、被0-2个Ra取代的C2-8烯基、被0-2个Ra取代的C2-8炔基、被0-5个Rb取代的-(CRfRf)r-C3-13碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-5个Rb取代；或者，在两相邻碳原子上两个R1与它们连接的碳原子结合，形成5元至10元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的另外杂原子和0-2个羰基，其中所述碳环或杂环被0-4个Rb取代；每次出现时，R6a独立为＝O、F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-(CRfRf)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、Si(Me)3、Si(C1-4烷基)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-1个Ra取代的C1-8烷基、0-1个Ra取代的C2-8烯基、0-1个Ra取代的C2-8炔基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；或者，当两个R6a基团和同一碳原子或硅原子连接时，它们与它们连接的碳原子或硅原子一起形成3元至7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；或者，当两个R6a基团和相邻原子连接时，它们与它们连接的原子一起形成5元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；每次出现时，R7独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-3个Rb取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR7b、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Rb取代；或者，在两个相邻碳原子上的两个R7形成5元至7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自O、N、NR7b和S(O)p的环杂原子，其中所述碳环或杂环被0-2个R7c取代；R7b为H、C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基或苄基；每次出现时，R7c独立为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4烷基、0-3个Rb取代的苯基或0-3个Rb取代的苄基；每次出现时，R11独立为H、C1-4烷氧基、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-1个Ra取代的C2-4烯基、0-1个Ra取代的C2-4炔基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)O(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-8烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)NH(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-S(O)2(C1-8烷基)、-S(O)2(CH2)n(C3-6环烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元-10元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基、芳基和碳环被0-2个Rb取代，所述杂芳基和杂环被0-2个Rb取代，且含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子；每次出现时，R12独立为H、C1-6烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OCH2(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)OCH2(5元-10元杂芳基)、-(CH2)nOC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)nOC(O)(C6-10芳基)、-(CH2)nOC(O)(5元-10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)nC(O)O(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)O(5元-10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)NH(5元-10元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)tOC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(5元-10元杂芳基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-(CRfRf)n-(C6-10芳基)或-(CRfRf)n-5元-10元杂芳基；其中所述烷基和芳基被0-2个Rg取代；所述杂芳基被0-2个Rg取代，且含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子；每次出现时，R13独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；或者，当R12和R13与同一个氮连接时，它们结合形成5元-10元杂环，该杂环含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的另外杂原子；每次出现时，R14独立为H、0-2个R14a取代的C1-6烷基、0-2个R14a取代的C2-6烯基、0-2个R14a取代的C2-6炔基、0-3个Rg取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元-10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Rg取代；每次出现时，R14a独立为H、C1-4烷基、ORf、Cl、F、Br、I、＝O、CF3、CN、NO2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13或-S(O)pRf；每次出现时，R16独立为H、F、0-2个Ra取代的C1-6烷基、0-2个Ra取代的C2-6烯基、0-2个Ra取代的C2-6炔基或0-2个Rb取代的-(CH2)r-苯基；每次出现时，R17独立为H、OH、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；或者，在同一个碳原子上的R16和R17结合形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb取代；或者，在相邻原子上的两个R16基团结合形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb取代；每次出现时，Ra独立为H、＝O、F、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Re取代；每次出现时，Rb独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元-10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Re取代；每次出现时，Rc独立为H、-OP(O)(OEt)2、0-2个Re取代的C1-8烷基、0-2个Re取代的C2-8烯基、0-2个Re取代的C2-8炔基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-8环烷基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C6-10芳基或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；每次出现时，Rd独立为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、被0-2个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；每次出现时，Re独立为H、＝O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4烷基、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-ORh、-(CF2)rCF3、Si(Me)3、Si(Me)2(t-Bu)、Si(C1-4烷基)3、0-2个Rg取代的C1-8烷基、0-2个Rg取代的C2-8烯基、0-2个Rg取代的C2-8炔基、0-2个Rg取代的-(CH2)r-C3-8环烷基、0-2个Rg取代的-(CH2)r-C6-10芳基或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Rg取代；每次出现时，Rf独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；每次出现时，Rg独立为H、＝O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4烷基、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；每次出现时，Rh独立为0-2个Rg取代的C1-6烷基、0-2个Rg取代的-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Rg取代；每次出现时，Ri独立为H、0-2个Rg取代的C1-6烷基、0-2个Rg取代的-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Rg取代；每次出现时，n选自0、1、2、3和4；每次出现时，p选自0、1和2；每次出现时，r选自0、1、2、3和4；每次出现时，s选自0、1、2和3；且每次出现时，t选自1、2、3和4；条件是当环为二氢吲哚基时，环A不为噻唑基。在第2个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中在第一个方面范围内W为O；且X2为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CHMe-、-CH2CO-或 在第3个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中在第一个方面范围内环B被0-3个R7取代并选自
环D被0-5个R6a取代并选自 其中D1选自环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基和噻唑基；W为O；且X2为键。在第4个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中在第一个实施方案范围内环A被0-5个R1取代，并选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、吲哚基和苯并咪唑基。在第5个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中在第一个方面范围内环A被0-4个R1取代，并选自苯基、吡啶基、异唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基和苯并噻唑基；和环B被0-3个R7取代，并选自 在第6个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中在第一个实施方案范围内每次出现时，R1独立为F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-5个Rb取代的-(CRfRf)r-C3-13碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-5个Rb取代；或者，在两个相邻碳原子上的两个R1与它们连接的碳原子结合，形成5元至7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的另外杂原子和0-2个羰基，其中所述碳环或杂环被0-4个Rb取代。在第7个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中在第一个实施方案范围内每次出现时，R6a独立为F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-Si(Me)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；和或者，当两个R6a基团和同一个碳原子或硅原子连接时，它们与它们连接的碳原子或硅原子一起形成3元至7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；或者，当两个R6a基团和相邻的原子连接时，它们与它们连接的原子一起形成5元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代。在第8个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中在第一个实施方案范围内每次出现时，R11独立为H、0-2个Ra取代的C1-8烷基、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n苯基、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-(CRfRf)r-C3-7环烷基、-(CRfRf)r-苯基或-(CRfRf)r-5元至6元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基和芳基被0-2个Rb取代，所述杂芳基和杂环被0-2个Rb取代，且含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子。在第9个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中在第一个实施方案范围内环A被0-4个R1取代，且选自苯基、吡啶基、异唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基和苯并噻唑基；环B被0-3个R7取代，且选自 环D被0-5个R6a取代，且选自
其中D1选自环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基和噻唑基；W为O；X2为键；每次出现时，R1独立为F、C1、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-5个Rb取代的-(CRfRf)r-C3-13碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-5个Rb取代；或者，在两个相邻碳原子上的两个R1与它们连接的碳原子结合，形成5元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的另外杂原子和0-2个羰基，其中所述碳环或杂环被0-4个Rb取代；每次出现时，R6a独立为F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-Si(Me)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；或者，当两个R6a基团和同一个碳原子或硅原子连接时，它们与它们连接的碳原子或硅原子一起形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；或者，当两个R6a基团和相邻原子连接时，它们与它们连接的原子一起形成5元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；和每次出现时，R11独立为H、0-2个Ra取代的C1-8烷基、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n苯基、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-(CRfRf)r-C3-7环烷基、-(CRfRf)r-苯基或-(CRfRf)r-5元至6元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基和芳基被0-2个Rb取代，所述杂芳基和杂环被0-2个Rb取代，且含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子。在第10个实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物或前药
其中环A为 环B被0-3个R7取代，且选自 环D被0-5个R6a取代，且选自 和 每次出现时，R1、R1a、R1b和R1c独立为H、F、Cl、Me、NH2或OH；每次出现时，R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、R3a、R3c、R3d、R4、R4a、R4c、R5、R5a、R5c和R5d独立为H、F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)u-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)u-C(O)NR12R13、-OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Rb取代的-(CRfRf)u-C3-6碳环或-(CRfRf)u-5元至6元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Rb取代；或者，R1+R2、R2+R3、R3+R4、R4+R5、R1a+R2a、R2a+R3a、R3a+R4a、R4a+R5a、R1b+R2b、R2b+R5d、R1c+R3c、R2c+R3c、R2d+R3d、R3c+R4c或R4c+R5c与它们连接的碳原子一起形成5元-10元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和另外0-2个双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb取代；每次出现时，R6a独立为F、Cl、Br、I、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-Si(Me)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；或者，当两个R6a基团和同一个碳原子或硅原子连接时，它们与它们连接的碳原子或硅原子连接形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；或者，当两个R6a基团和相邻原子连接时，它们与它们连接的原子一起形成5元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；每次出现时，R7独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0-2个Ra取代的C1-6烷基、0-3个Rb取代的-(CH2)u-C3-10碳环或-(CH2)u-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR7b、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Rb取代；R7b为H、C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基或苄基；每次出现时，R11独立为H、0-2个Ra取代的C1-8烷基、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n苯基、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-(CRfRf)r-C3-7环烷基、-(CRfRf)r-苯基或-(CRfRf)r-5元至6元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基和芳基被0-2个Rb取代，所述杂芳基和杂环被0-2个Rb取代，且含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子；每次出现时，R12独立为H、C1-6烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)(CH2)n(5元-6元杂芳基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OCH2苯基、-(CH2)nC(O)OCH2(5元-6元杂芳基)、-(CH2)nOC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)nOC(O)苯基、-(CH2)nOC(O)(5元-6元杂芳基)、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)nC(O)O苯基、-(CH2)nC(O)O(5元-6元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH苯基、-(CH2)nC(O)NH(5元-6元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)tOC(O)NH苯基、-(CH2)tOC(O)NH(5元-6元杂芳基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-S(O)2(CH2)n(5元-6元杂芳基)、-(CRfRf)n-苯基或-(CRfRf)n-5元-6元杂芳基；其中所述烷基和芳基被0-2个Rg取代；所述杂芳基被0-2个Rg取代，且含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子；
每次出现时，R13独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；
或者，当R12和R13和同一个氮连接时，它们结合形成5元-10元杂环，该杂环含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的另外杂原子；
每次出现时，R14独立为H、0-2个R14a取代的C1-6烷基、0-2个R14a取代的C2-6烯基、0-2个R14a取代的C2-6炔基、0-3个Rg取代的-(CH2)u-C3-6环烷基、0-3个Rg取代的-(CH2)u-苯基或-(CH2)u-5元至6元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Rg取代；
每次出现时，R14a独立为H、C1-4烷基、ORf、Cl、F、Br、I、＝O、CF3、CN、NO2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13或-S(O)pRf；
每次出现时，Ra独立为H、＝O、F、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0-3个Re取代的-(CH2)u-C3-10碳环或-(CH2)u-5元-10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Re取代；
每次出现时，Rb独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-2个Ra取代的C1-6烷基、0-2个Ra取代的C2-4烯基、0-2个Ra取代的C2-4炔基、0-3个Re取代的-(CH2)u-C3-10碳环或-(CH2)u-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Re取代；每次出现时，Rc独立为H、-OP(O)(OEt)2、0-2个Re取代的C1-8烷基、0-2个Re取代的C2-4烯基、0-2个Re取代的C2-4炔基、0-2个Re取代的-(CH2)u-C3-8环烷基、0-2个Re取代的-(CH2)u-C6-10芳基或-(CH2)u-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；
每次出现时，Rd独立为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、0-2个Re取代的-(CH2)u-C3-10碳环或-(CH2)u-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；
每次出现时，Re独立为H、＝O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)u-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4烷基、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)uCF3、0-2个Rg取代的C1-6烷基、0-2个Rg取代的C2-4烯基、0-2个Rg取代的C2-4炔基、0-2个Rg取代的-(CH2)u-C3-8环烷基、0-2个Rg取代的-(CH2)u-C6-10芳基或-(CH2)u-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Rg取代；
每次出现时，Rf独立为H或C1-4烷基；
每次出现时，Rg独立为H、＝O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4烷基、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)uCF3、C1-6烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
每次出现时，Rh独立为0-2个Rg取代的C1-6烷基或0-2个Rg取代的-(CH2)n-苯基；
每次出现时，n选自0、1和2；
每次出现时，p选自0、1和2；每次出现时，r选自0、1、2、3和4；
每次出现时，s选自0、1、2和3；
每次出现时，t选自1和2；且
每次出现时，u选自0、1和2；
条件是当环为二氢吲哚基时，环A不为噻唑基。在第11个实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物或前药 其中
环A为 环B为 环D选自
其中在各个结构中的苯环被0-2个R6a取代；
每次出现时，R1、R1a和R1b独立为H、F、Cl、Me、NH2、OH、 或0-2个Re取代的苯氧基；
每次出现时，R2、R2b、R2c和R2d独立为H、F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O(CH2)8CO2Me、-O(CH2)2C(Me)2OMe、-O(CH2)2OCOMe、NO2、CF3、CF2CF3、2-CH2N(Me)2-Ph、Ph、环己氧基、4-Me-环己氧基、环己基甲氧基、(1-Bn-吡咯烷-3-基)氧基、(1-Bn-吡咯烷-3-基)甲氧基、(1H-吡咯-1-基)乙氧基、(2-Bu-1H-咪唑-4-基)甲氧基、(1-Ph-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基、1-Bn-哌啶-3-氧基、1-Bn-哌啶-4-氧基、4-Bn-吗啉-2-基-甲氧基、苄氧基、4-CO2Me-苄氧基或SiMe3；
每次出现时，R3、R3a、R3c和R3d独立为1)H，2)F，3)Cl，4)Br，5)C1-6烷基，6)C1-6烷氧基，7)-OCH(Me)CH2O-t-Bu，8)CF3，9)OCF3，10)-OCF2CF2H，11)-OCF2CF3，12)SiMe3，13)NH2，14)NMe2，15)-CH2NMe2，16)NEt2，17)-NHPh，18)-N(Me)Ph，19)-NH(4-OMe-Ph)，20)-NH(2-CF3-Ph)，21)-NH(2-t-Bu-Ph)，22)-CH(Me)N(Me)(3-CF3-Bn)，23)-CH(Me)N(Me)(4-CF3-Bn)，24)-CH(Me)N(Me)(呋喃-2-基甲基)，25)-CH(Me)N(Me)(噻吩-2-基甲基)，26)-CH(Me)NHCH(Me)Ph，
27)-CH(Me)OH，28)-CH(Me)O(i-Pr)，29)-CH(Me)O(i-Bu)，30)-CH(Me)O(3-CF3-Bn)，31)-CH(Me)O(4-CF3-Bn)，32)-CH(Me)O(1-Bn-吡咯烷-3-基甲基)，33)-CH(Me)OCH2C(Me)2CH2NMe2，34)-CH(Me)OBn，35)-CH(Me)O(4-i-Pr-Bn)，36)-CH(Me)O(4-OPh-Bn)，37)-CH(Me)O(3，5-二Cl-Bn)，38)-CH(Me)OCH2(1-Bn-哌啶-4-基)，39)-CH2NHBn，40)-CH2NH(4-CF3-Bn)，41)-CH2N(Me)Bn，42)-CH(Me)NHCH2-吡啶-2-基，43)-CH(Me)NHCH2-吡啶-4-基，44)-CH(Me)NHCH2(6-Cl-吡啶-3-基)，45)-CH(Me)N(Me)(i-Bu)，46)-CH(Me)N(Me)Bn，47)-CH(Me)N(Me)(4-OMe-Bn)，48)-CH(Me)N(Me)(4-F-Bn)，49)-CH(Me)N(Me)(3-Cl-Bn)，50)-CH(Me)N(Me)(4-Cl-Bn)，51)-CH(Me)N(Me)(3，4-二Cl-Bn)，52)-CH(Me)N(Me)CH2CH2Ph，53)-CH(Me)N(Me)CH2-吡啶-2-基，54)-CH(Me)N(Me)CH2-吡啶-3-基，55)-CH(Me)N(Me)CH2-吡啶-4-基，56)-CH(Me)N(Me)CH2-呋喃-2-基，
57)-CH(Me)N(Me)CH2-噻吩-2-基，58)-CH(Me)N(Me)CH2-(5-Me-噻吩-2-基)，59)-CH(Me)N(Me)CH2-(5-Cl-噻吩-2-基)，60)-CH(Me)N(Et)Bn，61)-CH(Me)N(Et)(4-Me-Bn)，62)-CH(Me)N(Et)(2-Cl-Bn)，63)-CH(Me)N(Bn)CH2CN，64)-CH(Me)N(Bn)CH2CH2OH，65)-CH(Me)N(Bn)CH2CO2Me，66)-CH(Me)N(Bn)CH2CONMe2，67)-CH(Me)N(Bn)CH2CON(Me)(Bn)，68)-CH(Me)-异吲哚啉-2-基，69)-CH(Me)-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)，70)-CH(Me)(4-Bn-哌嗪-1-基)，71)COMe，72)CO2Me，73)CO2Et，74)-CH2CO2Me，75)-C(Me)2CO2Me，76)-O(CH2)5CO2Et，77)-O(CH2)8CO2Me，78)-O(CH2)2C(Me)2OMe，79)-O(CH2)2OCOMe，80)-OCH2C(Me)2CH2NMe2，81)Ph，82)2-CH2OH-Ph，83)2-CH2N(Me)2-Ph，84)3-CH2N(Me)2-Ph，85)4-CH2N(Me)2-Ph，86)2-((3-OH-吡咯烷-1-基)甲基)-Ph，87)苯氧基，
88)2-t-Bu-苯氧基，89)2-CF3-苯氧基，90)Bn，91)苄氧基，92)3-OMe-苄氧基，93)4-CO2Me-苄氧基，94)4-OCF3-苄氧基，95)2，4-二F-苄氧基，96)环己基甲氧基，97)环己基乙氧基，98)环戊氧基，99)3-Me-环戊氧基，100)环己氧基，101)4-Me-环己氧基，102)4-CO2Et-环己氧基，103)1-Bn-吡咯烷-3-氧基，104)(1-Bn-吡咯烷-3-基)甲氧基，105)1H-吡唑-1-基，106)3-CO2Et-5-Me-1H-吡唑-1-基，107)4-CO2Et-5-Me-1H-吡唑-1-基，108)5-CO2Et-3-Me-1H-吡唑-1-基，109)(2-Bu-1H-咪唑-4-基)甲氧基，110)1H-1，2，4-三唑-1-基，111)(1-Ph-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基，112)2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基，113)1-哌啶基，114)1-Bn-哌嗪-4-基，115)(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基，
116)1-Bn-哌啶-3-氧基，117)1-Bn-哌啶-4-氧基，118)(1-(i-Bu)-哌啶-4-基)甲氧基，119)(1-异戊基-哌啶-4-基)甲氧基，120)(1-CO2(i-Bu)-哌啶-4-基)甲氧基，121)(1-CO2Bn-哌啶-4-基)甲氧基，122)(1-Bn-哌啶-4-基)甲氧基，123)(1-苯乙基-哌啶-4-基)甲氧基，124)(1-(4-苯基丁基)-哌啶-4-基)甲氧基，125)(1-环己基甲基-哌啶-4-基-甲氧基，126)(1-((吡啶-2-基)甲基)-哌啶-4-基)甲氧基，127)(1-((吡啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)甲氧基，128)(1-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基，129)N-吗啉基，130)4-Bn-吗啉-2-基-甲氧基，131)以下基团取代的C3-6环烷基-CO2Me、-CH2OH或-CH2OMe，132)4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基，或133)-OP(O)(OEt)2；
R4、R4a和R4c为H；
每次出现时，R5、RSa、R5c和R5d独立为H、Me、F或Cl；
或者，R1+R2、R2+R3、R3+R4、R4+R5、R3a+R4a、R4a+R5a、R1b+R2b、R2c+R3c、R3c+R4c、R4c+R5c、R1b+R2b、R2d+R3d或R2b+R5d与它们连接的碳原子结合，形成5元-10元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和另外0-2个双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb取代；
每次出现时，R6a独立为H、F、Cl、Br、I、CN、-C(Me)2CN、C1-8烷基、C2-8烯基、OH、SMe、S(i-Pr)、-C(Me)2OMe、-C(Me)2OEt、-C(Me)2OPr、-CHMeO(CH2)2OMe、-C(Me)2O(CH2)2OMe、-C(Et)2OMe、-C(Et)2OEt、COPh、-CH＝CHCO2(t-Bu)、CF3、OCF3、C1-4烷氧基、CO2Me、-CH2CO2Me、C3-7环烷基、Ph、Bn、1-吡咯烷基、5-异唑基、N-吗啉基、4-Bn-哌嗪基、1-哌啶基、1-Bn-哌啶-4-基或-Si(Me)3；
或者，当两个R6a基团和同一个碳原子连接时，它们与它们连接的碳原子一起形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb取代；
或者，当两个R6a基团和相邻原子连接时，它们与它们连接的原子一起形成5元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb取代；
每次出现时，R7、R7a、R7b和R7d独立为H、Me、Cl、Br、CN、OMe、SMe或NHMe；
每次出现时，R8、R8a、R8b和R8e独立为H、Me、Cl或CN；
每次出现时，R11独立为C1-6烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)O苄基、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH苄基、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2苯基、-S(O)2苄基、苯基或苄基；
Y为O、S或NH；
每次出现时，Rb独立为H、F、Cl、Br、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基或苄基；
每次出现时，Re独立为H、F、Cl、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3或C1-4烷氧基；和
每次出现时，p选自0、1和2；
条件是当环为二氢吲哚基、环A不为噻唑基。在第12个实施方案中，本发明包括式(Ia)化合物，其中在第11个实施方案范围内
环A为
R1为H或F；R1a为 或0-2个Re取代的苯氧基；
R2为H、F、Cl、Br、Me、t-Bu、异戊氧基、-O(CH2)8CO2Me、-O(CH2)2C(Me)2OMe、-O(CH2)2OCOMe、NO2、CF3、2-CH2N(Me)2-Ph、环己氧基、4-Me-环己氧基、环己基甲氧基、(1-Bn-吡咯烷-3-基)氧基、(1-Bn-吡咯烷-3-基)甲氧基、(1 H-吡咯-1-基)乙氧基、(2-Bu-1H-咪唑-4-基)甲氧基、(1-Ph-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基、1-Bn-哌啶-3-氧基、1-Bn-哌啶-4-氧基、4-Bn-吗啉-2-基-甲氧基、苄氧基或4-CO2Me-苄氧基；
R3为1)H，2)F，3)Cl，4)Br，5)Me，6)Et，7)Pr，8)Bu，9)t-Bu，10)OMe，11)OEt，12)OPr，13)O-i-Pr，14)OBu，15)O-t-Bu，16)异戊氧基，17)新己氧基，18)-OCH(Me)CH2O-t-Bu，
19)CF3，20)OCF3，21)NH2，22)NMe2，23)NEt2，24)-NJPh、25)-N(Me)Ph，26)-NH(4-OMe-Ph)，27)-NH(2-CF3-Ph)，28)-CH2NMe2，29)-CH(Me)N(Me)(3-CF3-Bn)，30)-CH(Me)N(Me)(4-CF3-Bn)，31)-CH(Me)N(Me)(呋喃-2-基甲基)，32)-CH(Me)NHCH(Me)Ph，33)-CH(Me)N(Me)(噻吩-2-基甲基)，34)-CH(Me)OH，35)-CH(Me)O(i-Pr)，36)-CH(Me)O(i-Bu)，37)-CH(Me)O(3-CF3-Bn)，38)-CH(Me)O(4-CF3-Bn)，39)-CH(Me)O(1-Bn-吡咯烷-3-基甲基)，40)COMe，41)CO2Et，42)-CH2CO2Me，43)-C(Me)2CO2Me，44)-O(CH2)5CO2Et，45)-O(CH2)8CO2Me，46)-O(CH2)2C(Me)2OMe，47)-O(CH2)2OCOMe，48)-OCH2C(Me)2CH2NMe2，49)Ph，
50)2-CH2OH-Ph，51)2-CH2N(Me)2-Ph，52)3-CH2N(Me)2-Ph，53)4-CH2N(Me)2-Ph，54)2-((3-OH-吡咯烷-1-基)甲基)-Ph，55)苯氧基，56)Bn，57)苄氧基，58)3-OMe-苄氧基，59)4-CO2Me-苄氧基，60)4-OCF3-苄氧基，61)2，4-二F-苄氧基，62)环己基甲氧基，63)环己基乙氧基，64)环戊氧基，65)3-Me-环戊氧基，66)环己氧基，67)4-Me-环己氧基，68)4-CO2Et-环己氧基，69)1-Bn-吡咯烷-3-氧基，70)(1-Bn-吡咯烷-3-基)甲氧基，71)1H-吡唑-1-基，72)3-CO2Et-5-Me-1H-吡唑-1-基，73)4-CO2Et-5-Me-1H-吡唑-1-基，74)5-CO2Et-3-Me-1H-吡唑-1-基，75)(2-Bu-1H-咪唑-4-基)甲氧基，76)1H-1，2，4-三唑-1-基，77)(1-Ph-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基、78)2-(1H-吡咯-1-基)-乙氧基，
79)1-哌啶基，80)1-Bn-哌嗪-4-基，81)(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氧基，82)1-Bn-哌啶-3-氧基，83)1-Bn-哌啶-4-氧基，84)(1-(i-Bu)-哌啶-4-基)甲氧基，85)(1-异戊基-哌啶-4-基)甲氧基，86)(1-CO2(t-Bu)-哌啶-4-基)甲氧基，87)(1-CO2Bn-哌啶-4-基)甲氧基，88)(1-Bn-哌啶-4-基)甲氧基，89)(1-苯乙基-哌啶-4-基)甲氧基，90)(1-(4-苯基丁基)-哌啶-4-基)甲氧基，91)(1-环己基甲基-哌啶-4-基)甲氧基，92)(1-((吡啶-2-基)甲基)-哌啶-4-基)甲氧基，93)(1-((吡啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)甲氧基，94)(1-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基，95)N-吗啉基，96)(4-Bn-吗啉-2-基)甲氧基，97)1-CH2OH-环丙基，98)1-CO2Me-环丙基，99)1-CH2OMe-环丙基，100)1-CO2Me-环丁基，101)1-CO2Me-环戊基，102)环己基，103)1-CO2Me-环己基，104)4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基，或105)-OP(O)(OEt)2；和R3a为CF3、-NHPh、-NH(2-CF3-Ph)、-NH(2-t-Bu-Ph)、2-t-Bu-苯氧基或2-CF3-苯氧基。在第13个实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物或前药 其中
环A为 或
环B为 或 环D选自 其中在各个结构中的苯环被0-1个R6a取代；
R1为H或F；
R1a为 或0-2个Re取代的苯氧基；
R2为H、F、Cl、Br、Me、t-Bu、异戊氧基、-O(CH2)8CO2Me、-O(CH2)2C(Me)2OMe、-O(CH2)2OCOMe、NO2、CF3、环己氧基、4-Me-环己氧基、环己基甲氧基、(1-Bn-吡咯烷-3-基)氧基、(1-Bn-吡咯烷-3-基)甲氧基、(1H-吡咯-1-基)乙氧基、(2-Bu-1H-咪唑-4-基)甲氧基、(1-Ph-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基、1-Bn-哌啶-3-氧基、1-Bn-哌啶-4-氧基、4-Bn-吗啉-2-基-甲氧基或4-CO2Me-苄氧基；
R3为1)H，2)F，3)Cl，4)Br，5)Me，6)Et，7)Pr，8)Bu，9)t-Bu，10)OMe，11)OEt，12)OPr，13)O-i-Pr，14)OBu，15)O-t-Bu，16)异戊氧基，17)新己氧基，18)-OCH(Me)CH2O-t-Bu，19)CF3，20)OCF3，21)NH2，22)NMe2，23)NEt2，24)-NHPh，25)-N(Me)Ph，26)-NH(4-OMe-Ph)，27)-NH(2-CF3-Ph)，
28)-CH2NMe2，29)-CH(Me)OH，30)-CH(Me)O(i-Bu)，31)-CH(Me)O(4-CF3-Bn)，32)-CH(Me)N(Me)(3-CF3-Bn)，33)-CH(Me)N(Me)(4-CF3-Bn)，34)-CH(Me)N(Me)(呋喃-2-基甲基)，35)-CH(Me)N(Me)(噻吩-2-基甲基)，36)-CH(Me)NHCH(Me)Ph.
37)COMe，38)CO2Et，39)-CH2CO2Me，40)-C(Me)2CO2Me，41)-O(CH2)5CO2Et，42)-O(CH2)8CO2Me，43)-O(CH2)2C(Me)2OMe，44)-O(CH2)2OCOMe，45)-OCH2C(Me)2CH2NMe2，46)1-CH2OH-环丙基，47)环己基，48)Ph，49)2-CH2OH-苯基，50)2-CH2N(Me)2-苯基，51)3-CH2N(Me)2-苯基，52)4-CH2N(Me)2-苯基，53)2-((3-OH-吡咯烷-1-基)甲基)-苯基，54)苯氧基，55)Bn，56)3-OMe-苄氧基，57)4-CO2Me-苄氧基，
58)4-OCF3-苄氧基，59)2，4-二F-苄氧基，60)环己基甲氧基，61)环己基乙氧基，62)环戊氧基，63)3-Me-环戊氧基，64)环己氧基，65)4-Me-环己氧基，66)4-CO2Et-环己氧基，67)1-Bn-吡咯烷-3-氧基，68)(1-Bn-吡咯烷-3-基)甲氧基，69)1H-吡唑-1-基，70)3-CO2Et-5-Me-1H-吡唑-1-基，71)4-CO2Et-5-Me-1H-吡唑-1-基，72)5-CO2Et-3-Me-1H-吡唑-1-基，73)(2-Bu-1H-咪唑-4-基)甲氧基，74)1H-1，2，4-三唑-1-基，75)(1-Ph-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基，76)2-(1H-吡咯-1-基)-乙氧基，77)1-哌啶基，78)1-Bn-哌嗪-4-基，79)(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氧基，80)1-Bn-哌啶-3-氧基，81)1-Bn-哌啶-4-氧基，82)(1-(i-Bu)-哌啶-4-基)甲氧基，83)(1-异戊基-哌啶-4-基)甲氧基，84)(1-CO2(t-Bu)-哌啶-4-基)甲氧基，85)(1-CO2Bn-哌啶-4-基)甲氧基，
86)(1-Bn-哌啶-4-基)甲氧基，87)(1-苯乙基-哌啶-4-基)甲氧基，88)(1-(4-苯基丁基)-哌啶-4-基)甲氧基，89)(1-环己基甲基-哌啶-4-基)甲氧基，90)(1-((吡啶-2-基)甲基)-哌啶-4-基)甲氧基，91)(1-((吡啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)甲氧基，92)(1-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基，93)N-吗啉基，94)(4-Bn-吗啉-2-基)甲氧基，95)1-CO2Me-环丙基，96)1-CH2OMe-环丙基，97)1-CO2Me-环丁基，98)1-CO2Me-环戊基，99)1-CO2Me-环己基，100)4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基，或101)-OP(O)(OEt)2；
R3为H、F、Cl、Br、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
每次出现时，R6a独立为H、F、Cl、Br、I、CN、-C(Me)2CN、C1-8烷基、C2-8烯基、OH、SMe、S(i-Pr)、-C(Me)2OMe、-C(Me)2OEt、-C(Me)2OPr、-CHMeO(CH2)2OMe、-C(Me)2O(CH2)2OMe、-C(Et)2OMe、-C(Et)2OEt、COPh、CO2Me、CO2Bn、-CH2CO2Me、-CH＝CHCO2(t-Bu)、CF3、OCF3、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、Ph、Bn、1-吡咯烷基、5-异唑基、N-吗啉基、4-Bn-哌嗪基、1-哌啶基、1-Bn-哌啶-4-基或-Si(Me)3；
每次出现时，R7、R7a和R7d独立为H、Me、Cl、Br、CN、OMe、SMe或NHMe；
每次出现时，R8和R8a独立为H、Me、F、Cl或CN；
每次出现时，R9和R9a独立为H、Me、F、Cl或CN；每次出现时，R11独立为Me、i-Pr、i-Bu、t-Bu、Bn、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CO(i-Pr)、CO2Me、CO2Et、CO2Bn、-CH2CO2H、-CH2CO2Me、-CONH(i-Pr)或SO2(i-Pr)；
每次出现时，Rb独立为H、F、Cl、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3或C1-4烷氧基；和
每次出现时，Re独立为H、F、Cl、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3或C1-4烷氧基。在第14个实施方案中，本发明包括式(Ia)化合物，其中在第13个实施方案范围内
环A为3-Me-Ph、4-Me-Ph、4-t-Bu-Ph、4-OCF3-Ph、4-NMe2-Ph、4-COMe-Ph、4-CH(OH)Me-Ph、
环B为 或 和环D选自
在第15个实施方案中，本发明包括式(Ia)化合物，其中在第13个实施方案范围内
环A为4-Me-Ph、4-t-Bu-Ph、4-OCF3-Ph、4-NMe2-Ph、4-COMe-Ph或
环B为 或 ；和环D选自 或
在第16个实施方案中，本发明提供选自本发明示例性实施例的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在另一个实施方案中，本发明包括化合物，其中环B为 或
在另一个实施方案中，本发明包括化合物，其中环B为
在另一个实施方案中，本发明包括化合物，其中环A为
在另一个实施方案中，本发明尤其提供式(II)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物或前药 其中
环A为0-5个R1取代的C3-13碳环，或4元-14元杂环，该杂环含碳原子和1-5个选自O、N、NR11和S(O)p的环杂原子，其中所述杂环被0-5个R1取代；环B为0-4个R7取代的苯基、0-5个R7取代的萘基或5元-10元杂芳基，该杂芳基含碳原子和1-4个选自N、NR11、S(O)p和O的环杂原子，其中所述杂芳基被0-5个R7取代；
环D为5元-10元杂环，该杂环含除所示N原子外的碳原子和0-4个选自N、NR11、S(O)p、Si和O的环杂原子，其中所述杂环被0-5个R6a取代；
W为O或S；
每次出现时，X1和X2彼此独立，X为-(CR16R17)s-、-(CR16R17)rCR16＝CR16(CR16R17)r-、-(CR16R17)rC≡C(CR16R17)r-、-(CR16R17)tO(CR16R17)r-、-(CR16R17)tNR14(CR16R17)r- 、-(CR16R17)tC(O)(CR16R17)r-、-(CR16R17)tC(O)O(CR16R17)r-、-(CR16R17)tOC(O)(CR16R17)r-、-(CR16R17)tC(O)NR14(CR16R17)r-、-(CR16R17)tS(CR16R17)r-、-(CR16R17)tS(O)(CR16R17)s-、-(CR16R17)tS(O)2(CR16R17)r-、-(CR16R17)tSO2NR14(CR16R17)r-或-(CR16R17)tNR14SO2(CR16R17)r-；
每次出现时，R1独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-C(O)NR14NR(CRfRf)tN12R13、-(CRfRf)r-OC(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-(CRfRf)r-NR14C(O)ORh、-NR14(CRfRf)nC(O)Rd、-NR14CO(CRfRf)nORc、-(CH2)r-CR13(＝NORc)、-S(O)pNR12R13、-(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14S(O)pRd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-5个Rb取代的-(CRfRf)r-C3-13碳环或-(CRfRf)r-5元-12元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-5个Rb取代；或者，在两个相邻碳原子上的两个R1与它们连接的碳原子结合，形成5元-10元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的另外杂原子和0-2个羰基，其中所述碳环或杂环被0-4个Rb取代；
或者，在同一碳原子上的两个R1与它们连接的碳原子结合，形成3元-10元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的另外杂原子和0-2个羰基，其中所述碳环或杂环被0-4个Rb取代；
每次出现时，R6a独立为＝O、F、Cl、Br、I、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-(CRfRf)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORe、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-Si(Me)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-3个Re取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Re取代；
或者，当两个R6a基团与同一个碳原子或硅原子连接时，它们与它们连接的碳原子或硅原子一起形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；
或者，当两个R6a基团与相邻原子连接时，它们与它们连接的原子一起形成5元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；每次出现时，R7独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-3个Rb取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR7a、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Rb取代；
或者，在两个相邻碳原子上的两个R7形成5元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-3个选自O、N、NR7a和S(O)p的环杂原子，其中所述碳环或杂环被0-3个R7c取代；
每次出现时，R7b独立为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)C(O)-、苯基-C(O)-、苄基-C(O)-、苄基-S(O)2-、(C1-4烷基)NHC(O)-、(C1-4烷基)2NC(O)-、苯基-NHC(O)-、苄基-NHC(O)-、(C1-4烷基)-S(O)2-、苯基-S(O)2-、0-3个Rb取代的苯基或0-3个Rb取代的苄基；
每次出现时，R7c独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4烷基、0-3个Rb取代的苯基或0-3个Rb取代的苄基；
每次出现时，R11独立为H、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-1个Ra取代的C2-4烯基、0-1个Ra取代的C2-4炔基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)O(CH2)n(5元至10元杂芳基)、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-8烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)NH(CH2)n(5元至10元杂芳基)、-S(O)2(C1-8烷基)、-S(O)2(CH2)n(C3-6环烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5元至10元杂芳基)、-(CRfRf)r-C3-7环烷基、-(CRfRf)r-苯基或-(CRfRf)r-5元至6元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基和芳基被0-2个Rb取代，所述杂芳基和杂环被0-2个Rb取代，并含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子；
每次出现时，R12独立为H、C1-6烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5元至10元杂芳基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OCH2(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)OCH2(5元-10元杂芳基)、-(CH2)nOC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)nOC(O)(C6-10芳基)、-(CH2)nOC(O)(5元-10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)nC(O)O(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)O(5元-10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)NH(5元-10元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)tOC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(5元-10元杂芳基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-(CH2)n-(C6-10芳基)或-(CH2)n-5元至10元杂芳基；其中所述烷基和芳基被0-2个Rg取代；所述杂芳基被0-2个Rg取代，并含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子；
每次出现时，R13独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；
或者，当R12和R13与同一个氮连接时，它们结合形成5元-10元杂环，该杂环含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的另外杂原子；
每次出现时，R14独立为H、0-2个R14a取代的C1-8烷基、0-2个R14a取代的C2-8烯基、0-2个R14a取代的C2-8炔基、0-3个Rg取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Rg取代；
每次出现时，R14a独立为H、C1-4烷基、ORf、Cl、F、Br、I、＝O、CF3、CN、NO2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13或-S(O)pRf；
每次出现时，R16独立为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-(CH2)r-C(O)Rc、-(CH2)r-CO2Rc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-(CH2)r-OC(O)NR12R13、-(CH2)r-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-NR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14SO2Rd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-5个Rb取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-5个Rb取代；
每次出现时，R17独立为H、OH、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；
或者，R16和R17结合形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb取代；
或者，在相邻原子上的两个R16基团结合形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb取代；
每次出现时，Ra独立为H、＝O、F、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Re取代；
每次出现时，Rb独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Re取代；
每次出现时，Rc独立为H、-OP(O)(OEt)2、0-2个Re取代的C1-8烷基、0-2个Re取代的C2-8烯基、0-2个Re取代的C2-8炔基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-8环烷基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C6-10芳基或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；
每次出现时，Rd独立为CF3、OH、C1-4氧基、C1-6烷基、0-2个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；
每次出现时，Re独立为H、＝O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4烷基、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、0-2个Rg取代的C1-8烷基、0-2个Rg取代的C2-8烯基、0-2个Rg取代的C2-8炔基、0-2个Rg取代的-(CH2)r-C3-8环烷基、0-2个Rg取代的-(CH2)r-C6-10芳基或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Rg取代；
每次出现时，Rf独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；
每次出现时，Rg独立为H、＝O、ORf、F、C1、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfRC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4烷基、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
每次出现时，Rh独立为0-2个Rg取代的C1-6烷基或0-2个Rg取代的-(CH2)n-苯基；每次出现时，n选自0、1、2、3和4；
每次出现时，p选自0、1和2；
每次出现时，r选自0、1、2、3和4；
每次出现时，s选自0、1、2、3、4、5和6；和
每次出现时，t选自1、2、3和4。在另一个实施方案中，本发明提供含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的药用组合物。在另一个实施方案中，本发明提供新的制备本发明化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的方法。在另一个实施方案中，本发明提供新的用于制备本发明化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的中间体。在另一个实施方案中，本发明提供还含有选自以下的其它治疗药物的药用组合物钾通道开放剂、钙通道阻滞剂、钠氢交换抑制剂(sodium hydrogen exchanger inhibitors)、抗心律失常药、抗动脉粥样硬化药、抗凝血剂、抗血栓形成药物、促血栓溶解药物、纤维蛋白原拮抗剂、利尿药、降压药、ATP酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、降糖药、抗炎药、抗氧剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松药、激素替代疗法、激素受体调节剂、口服避孕药、减肥药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、抗增殖药、抗肿瘤药、抗溃疡和胃食管反流病药、生长激素药和/或生长激素促分泌素、甲状腺素类似物(thyroid mimetics)、抗感染药、抗病毒药、抗菌药、抗真菌药、降胆固醇/脂质药和血脂类治疗药物(lipid profiletherapies)和模拟局部缺血预处理和/或心肌功能丧失的药物或其组合。在另一个实施方案中，本发明提供还含有另外选自以下治疗药物的药用组合物抗心律失常药、降压药、抗凝血剂、抗血小板药、凝血酶抑制药、血栓溶解药、纤维蛋白溶解药、钙通道阻滞剂、降胆固醇/脂质药或其组合。在另一个实施方案中，本发明提供还含有另外选自以下治疗药物的药用组合物华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸盐(酯)、潘生丁、屈昔康、双氯芬酸、磺砒酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群(ximelagatran)、disulfatohirudin、组织纤溶酶原激活药、修饰的组织纤溶酶原激活药、阿尼普酶、尿激酶和链激酶或其组合。在另一个实施方案中，本发明提供药用组合物，其中另外的治疗药物为选自以下的降压药ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂、ET/AII受体双重拮抗剂和血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂；选自IKur抑制剂的抗心律失常药或选自抗凝血剂的抗血栓形成药，该抗凝血剂选自凝血酶抑制剂、其它XIa因子抑制剂、其它激肽释放酶抑制剂、VIIa因子抑制剂和Xa因子抑制剂；抗血小板药，选自GPIIb/IIIa阻滞剂、其它P2Y1拮抗剂、P2Y12拮抗剂、血栓烷受体拮抗剂和阿司匹林；或其组合。在优选的实施方案中，本发明提供药用组合物，其中另外的治疗药物为抗血小板药或其组合。在优选的实施方案中，本发明提供药用组合物，其中另外的治疗药物为抗血小板药氯吡格雷。在另一个实施方案中，本发明提供调节血小板活性的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在另一个实施方案中，血栓栓塞性疾病选自心血管动脉血栓栓塞性疾病、心血管静脉血栓栓塞性疾病、脑血管动脉血栓栓塞性疾病、脑血管静脉血栓栓塞性疾病和心室血栓栓塞性疾病。在另一个实施方案中，血栓栓塞性疾病选自不稳定心绞痛、急性冠脉综合征、初发性心肌梗塞、复发性心肌梗塞、局部缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由以下情况导致的血栓形成(a)人工瓣膜或其它移植物，(b)留置导管，(c)支架，(d)心肺分流术，(e)血液透析，或(f)其中血液暴露于促使血栓形成的人工表面的其它手术。在另一个实施方案中，本发明提供新的治疗需要血栓栓塞性疾病治疗的患者的方法，该方法包括给予治疗血栓栓塞性疾病有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性疾病的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的第一种和另外的治疗药物，其中第一种治疗药物是本发明化合物或其药学上可接受的盐，另外的治疗药物选自钾通道开放剂、钙通道阻滞剂、钠氢交换抑制剂、抗心律失常药、抗动脉粥样硬化药物、抗凝血剂、抗血栓形成药、促血栓溶解药物、纤维蛋白原拮抗剂、利尿药、降压药物、ATP酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、降糖药、抗炎药、抗氧剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松药、激素替代疗法、激素受体调节剂、口服避孕药、减肥药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、抗增殖药、抗肿瘤药、抗溃疡和胃食管反流病药、生长激素药和/或生长激素促分泌素、甲状腺素类似物、抗感染药、抗病毒药、抗菌药、抗真菌药、降胆固醇/脂质药和血脂类治疗药物和模拟局部缺血预处理和/或心肌功能丧失的药物或其组合。在另一个实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性疾病的方法，该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的第一种和另外的治疗药物，其中第一种治疗药物是本发明化合物或其药学上可接受的盐，另外的治疗药物选自抗心律失常药、降压药、抗凝血剂、抗血小板药、凝血酶抑制药、血栓溶解药、纤维蛋白溶解药、钙通道阻滞剂、降胆固醇/脂质药或其组合。在另一个实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性疾病的方法，其中另外的治疗药物选自华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸盐(酯)、潘生丁、屈昔康、双氯芬酸、磺砒酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群、disulfatohirudin、组织纤溶酶原激活药、修饰的组织纤溶酶原激活药、阿尼普酶、尿激酶和链激酶、其组合。在另一个实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性疾病的方法，其中另外的治疗药物选自选自以下的降压药ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂、ET/AII受体双重拮抗剂和血管肽酶抑制剂；或选自抗血小板药的抗血栓形成药，该抗血小板药选自GPIIb/IIIa阻滞剂、P2Y1和P2Y12拮抗剂；血栓烷受体拮抗剂和阿司匹林；其组合。在另一个实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性疾病的方法，其中另外的治疗药物为抗血小板药或其组合。在另一个实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性疾病的方法，其中另外的治疗药物为抗血小板药氯吡格雷和/或阿司匹林。在另一个实施方案中，本发明提供新的方法，该方法包括给予治疗血栓栓塞性疾病有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明也提供本发明化合物在制备治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供新的产品，它包含(a)第一容器；(b)置于第一容器中的药用组合物，其中该组合物包含第一种治疗药物，该治疗药物包括本发明化合物或其药学上可接受的盐；和，(c)说明该药用组合物可用于治疗血栓栓塞性疾病的包装插件。在另一个优选的实施方案中，本发明提供新的产品，它还包含(d)第二容器；其中组件(a)和(b)置于第二容器内，组件(c)置于第二容器内或外部。在另一个实施方案中，本发明提供新的产品，它包含(a)第一容器；(b)置于第一容器内的药用组合物，其中该组合物包含第一种治疗药物，其包括本发明化合物或其药学上可接受的盐；和(c)说明该药用组合物可与第二种治疗药物联合使用，治疗血栓栓塞性疾病的包装插件。在另一个优选的实施方案中，本发明提供新的产品，它还包含(d)第二容器；
其中组件(a)和(b)置于第二容器内，组件(c)置于第二容器内或外部。在不背离其宗旨或基础的前提下，本发明可包含在其它特定的形式中。本发明包括本文所述本发明优选方面的所有组合。应理解，本发明的任何和所有实施方案，可与任何其它的一个或多个实施方案结合，来描述另外更优选的实施方案。还应理解，优选的实施方案中每个单独的元素是其本身独立优选的实施方案。另外，实施方案中任何元素将与任何实施方案中任何和所有其它元素组合，来描述另外的实施方案。
定义
本文中所述化合物可具有不对称中心。可将含不对称取代原子的本发明化合物分离为旋光或外消旋形式。如何制备旋光形式在本领域中已熟知，例如通过拆分外消旋形式或通过由旋光性原料合成。双键几何异构体，例如烯烃和C＝N双键也可存在于本文中所述化合物中，且所有此类稳定的异构体均包括在本发明范围内。本发明化合物的顺式和反式几何异构体均有描述，且可以异构体的混合物或单独的异构体形式分离。除具体说明的特定立体化学或异构体形式外，将包括结构的所有手性、非对映异构体、外消旋形式和所有几何异构体形式。用于制备本发明化合物的所有方法和其中制备的中间体，均应视为本发明的一部分。所示的所有互变异构体或所述化合物也应视为本发明的一部分。以下为在本说明书中使用术语的定义。除另有说明外，给本文中基团或术语提供的初始定义，适用于本说明书通篇中单独或作为另一基团一部分的基团或术语。优选，本发明化合物的分子量小于约500、550、600、650、700、750或800克/mol。优选，分子量小于约800克/mol。更优选，分子量小于约750克/mol。还更优选，分子量小于约700克/mol。本文中使用的术语“取代”表示在指定原子上的任何一个或多个氢被选自指定基团的基团置换，条件是不能超出指定原子的正常价，和该取代导致生成稳定的化合物。当取代基是酮基(即＝O)时，则在该原子上的2个氢被置换。当环系统(例如碳环或杂环)被描述为被羰基或双键取代时，表示羰基上的碳原子或双键的一个碳原子为该环的一部分(即在环内)。本文中使用的环双键是两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。本发明将包括所有在本发明化合物中存在的原子同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般实例且无限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。在其中本发明化合物中存在氮原子的情况中(例如胺)，可通过用氧化剂(例如MCPBA和/或过氧化氢)处理，将这些氮原子转化为N-氧化物，得到本发明的其它化合物。因此，所有所示和要求保护的氮原子应视为包括所示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。当任何变量(例如R2b、R8b等)在化合物的任何组成或式中出现多于一次时，在每次出现时它的定义独立于它所有其他出现时的定义。因此，例如如果所示基团被0-3个R2b取代，则所述基团可任选被最多达3个R2b基团取代，且每次出现的R2b独立选自R2b定义。并且，只要此类组合生成稳定的化合物，就允许取代基和/或变量的组合。当取代基的键被显示为穿过连接两个环原子的键时，则表示这种取代基可与环上的任何原子键合。当列出的取代基未指明该取代基与给出式化合物的剩余部分结合所通过的原子时，则表示这种取代基可通过这种取代基中的任何原子结合。只要此类组合生成稳定的化合物，就允许取代基和/或变量的组合。本文中使用的“烷基”或“亚烷基”将包括具有特定数目的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-C10烷基”(或亚烷基)将包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。“烯基”或“亚烯基”将包括具有特定数目碳原子和可在链上任何稳定点上存在的一个或多个不饱和碳-碳键的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-C6烯基”(或亚烯基)将包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。“炔基”或“亚炔基”将包含直链或支链构型和可在链上任何稳定点存在一个或多个碳-碳三键的烃链。例如，“C2-C6炔基”(或亚炔基)将包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、双环或多环环系统。C3-7环烷基将包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基等。“烷氧基”或“烷基氧基”代表具有通过氧桥连接的指定数目碳原子的以上定义烷基。例如，“C1-C6烷氧基”(或烷基氧基)将包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。同样，“烷硫基”或“硫代烷氧基”代表具有通过硫桥连接的指定数目碳原子的以上定义烷基；例如甲基-S-、乙基-S-等。本文中使用的“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘；“抗衡离子”用于代表小的带负电荷类离子，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。“卤代烷基”将包括被1个或多个卤素取代的具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂族烃基(例如-CvFw，其中v＝1-3，w＝1-(2v+1))。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟烷基”，它将包括被一个或多个氟原子取代的具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”代表具有通过氧桥连接的指定数目碳原子的以上定义卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”将包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。同样，“卤代烷硫基”或“硫基卤代烷氧基”代表具有通过硫桥连接的指定数目碳原子的以上定义卤代烷基；例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-等。本文中使用的“碳环”将表示任何稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或双环，或7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元双环或三环，其中任一个环可以为饱和、部分不饱和或芳族。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(萘烷)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。除另有说明外，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基和茚满基。当使用术语“碳环”时，它将包括“芳基”。本文中使用的术语“双环碳环”或“双环碳环基团”将表示含两个稠合环并由碳原子组成的稳定9元或10元碳环环系统。在两个稠合环中，一个环是与第二个环稠合的苯并环；且第二个环是饱和、部分不饱和或不饱和的5元或6元碳环。双环碳环基团可在任何形成稳定结构的碳原子上与其侧基连接。如果形成的化合物稳定，本文中所述双环碳环基团可在任何碳上被取代。双环碳环基团的实例是但不限于萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基和茚满基。如指定，本文中使用的术语“芳基”、“C6-C10芳基”或“芳族残基”将表示含指定数目的碳原子的芳族部分；例如苯基或萘基。除另有说明外，“芳基”、“C6-C10芳基”或“芳族残基”可未被取代或被0-3个选自以下的基团取代H、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。本文中使用的术语“杂环”或“杂环基”将表示饱和、部分不饱和或完全不饱和的稳定3元、4元、5元、6元或7元单环或双环，或7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元双环或三环杂环，它们由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成；并包括其中任何以上定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化为-NO-、-SO-或-SO2-。杂环可在任何形成稳定结构的杂原子或碳原子上与其侧基连接。如果形成的化合物稳定，本文中所述杂环可在碳或氮原子上被取代。如果具体说明，杂环中的氮原子可任选被季铵化。优选，当杂环中的S和O原子总数大于1时，则这些杂原子彼此互不相邻。优选，杂环中的S和O原子总数不大于1。当使用术语“杂环”时，它将包括杂芳基。本文中使用的术语“芳杂环基”或“杂芳基”将表示包含至少一个环杂原子，例如硫、氧或氮的稳定的单环和多环芳烃。优选的杂芳基是稳定的5元、6元或7元单环，或7元、8元、9元或10元双环杂芳环，它由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、NH、O和S的杂原子组成。要说明的是芳杂环中的S和O原子总数不大于1。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻吩基-S-氧化物、2，3-二氢苯并噻吩基-S-二氧化物、苯并唑啉-2-酮-基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二烷等。杂芳基可被取代或未被取代。杂环的实例包括但不限于2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、肉啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异唑基、异唑并吡啶基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑并吡啶基、唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯氧硫杂环己二烯基、吩嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻唑并吡啶基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。优选的5元-10元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异唑基、吗啉基、唑基、唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异唑基、苯并唑基、羟吲哚基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。优选的5元-6元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异唑基、吗啉基、唑基、唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。本文中使用的术语“双环杂环”或“双环杂环基”将表示含两个稠合环和由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成的稳定的9元或10元杂环环系统。在两个稠合环中，一个环是包括5元杂芳环、6元杂芳环或苯并环在内的5元或6元单环芳环，各自与第二个环稠合。第二个环是饱和、部分不饱和或不饱和的5元或6元单环，包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二个环为碳环时，第一个环不为苯并)。双环杂环基团可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。如果生成的化合物是稳定的，本文中所述双环杂环基团可在碳或氮原子上被取代。优选，当杂环中的S和O原子总数大于1时，这些杂原子彼此互不相邻。优选，杂环中的S和O原子总数不大于1。双环杂环基的实例为但不限于喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢-喹啉、2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉和1，2，3，4-四氢-喹唑啉。还包括含例如以上碳环或杂环的稠合环和螺环化合物。桥环也包括在碳环或杂环定义内。当一个或多个原子(即C、O、N或S)与不相邻的两个碳或氮原子连接时，出现桥环。优选的桥包括但不限于1个碳原子、2个碳原子、1个氮原子、2个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化为三环。当环桥接时，列举的环的取代基也可存在于桥上。本文中使用的术语“胺保护基团”表示在有机合成领域中已知的任何保护胺基的基团，它对以下物质稳定酯还原剂、二取代的肼、R4-M和R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱和环化剂。符合这些标准的此类胺保护基团包括在Greene和Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″John Wiley & Sons，New York(1991)和″The PeptidesAnalysis，Synthesis，Biology，第3卷，Academic Press，New York(1981)中列出的那些保护基团，该文献通过引用结合到本文中。胺保护基团的实例包括但不限于以下保护基团(Fmoc)；(1)酰基型，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯型，例如苄氧基羰基(Cbz)和取代的苄氧基羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯型，例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；(4)环状氨基甲酸烷基酯型，例如环戊氧基羰基和金刚烷氧基羰基；(5)烷基型，例如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基硅烷，例如三甲基硅烷；(7)含硫醇型，例如苯硫基羰基和二硫代琥珀酰基；和(8)烷基型，例如三苯基甲基、甲基和苄基；和取代的烷基型，例如2，2，2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；和三烷基硅烷型，例如三甲基硅烷。用于本文中的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物组织接触而无过分毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。本文中使用的“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团例如胺的无机或有机酸盐；和酸性基团例如羧酸的碱金属或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括由无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐；和由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。可通过常规化学方法，由含碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明药学上可接受的盐。通常，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适碱或酸，在水或有机溶剂或两者的混合物中反应，制备此类盐；通常，优选在非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈中反应。合适盐的列表可在Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页中找到，其通过引用结合到本文中。本发明化合物及其盐可能存在互变异构形式，其中氢原子可转移至分子的其它部分，因而分子中的原子间的化学键发生重排。应理解，只要它们可能存在，则所有互变异构形式均包括在本发明中。另外，本发明化合物可具有反式和顺式异构体并可含有一个或多个手性中心，因而，存在对映异构体和非对映异构体形式。本发明包括所有此类异构体和顺式和反式异构体的混合物、非对映体的混合物和对映体(旋光异构体)的外消旋混合物。当未具体提及化合物(或其不对称碳)的构型(顺式、反式或R或S)时，则表示存在任何一种异构体或大于一种异构体的混合物。制备方法可使用外消旋体、对映体或非对映体为原料。当制备对映体或非对映体产物时，可通过常规方法，例如层析或分级结晶分离它们。本发明化合物可为游离或水合物形式。本文还提供本发明的放射性标记化合物，即其中一个或多个所述原子被该原子的放射性同位素置换(例如C被13C或14C置换；氢的同位素包括氚和氘)。此类化合物具有多种潜在用途，例如作为检测潜在药物与靶蛋白或受体结合能力的标准品和试剂，或用于本发明化合物与体内或体外生物受体结合显像。本发明化合物制备后，优选将它们分离和纯化，得到含等于或大于99％(重量)本发明化合物(“基本上纯”)的成分，然后按本文中所述使用或配制。此类“基本上纯”的化合物也将作为本发明的一部分。“稳定化合物”和“稳定结构”表示足够稳定以致经过从反应混合物中分离至有效纯度，并配制成有效治疗药物后依然存在的化合物。优选，本发明化合物不含N-卤基、S(O)2H或S(O)H基团。另外，式I化合物可具有前药形式。在本发明范围和宗旨内，任何可在体内转化，提供生物活性药物(即式I化合物)的化合物为前药。在本领域中已熟知各种形式的前药。此类前药衍生物的实例可参见
a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)，和Methods in Enzymology，第112卷，第309-396页，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，″Designgn and Application of Prodrugs″，H.Bundgaard编辑，第l13-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，第8卷，第1-38页(1992)；d)H.Bundgaard等Journal of Pharmaceutical Sciences，第77卷，第285页(1988)；和e)N.Kakeya等Chem Phar Bull，第32卷，第692页(1984)。含羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，它可用作在体内水解，产生本发明化合物本身的前药。优选，此类前药经口给予，因为在许多情形中，水解原则上在消化酶的影响下发生。当酯本身有活性或水解发生在血液中的那些情形时，可使用肠胃外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基；C1-6烷酰氧基-C1-6烷基，例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基；C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基，例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基和其它熟知的在例如青霉素和头孢菌素领域中使用的生理上可水解的酯。可通过本领域已知常规技术制备此类酯。还应理解，本发明化合物的溶剂合物(例如水合物)也在本发明范围内。在本领域中，通常已知溶剂化方法。本文中使用的“治疗”包括治疗哺乳动物尤其人的疾病，包括(a)预防哺乳动物发生疾病，尤其当这种哺乳动物有疾病的倾向但尚未诊断为具有该疾病时；(b)抑制疾病，即阻止其发展；和/或(c)缓解疾病，即导致疾病消退。“治疗有效量”将包括当单独或联合给予本发明化合物时，可有效抑制P2Y1的量。“治疗有效量”还将包括有效抑制P2Y1的要求保护化合物组合的量。优选，化合物组合为协同组合。当联合给药化合物的作用(在该情况中，抑制P2Y1)，大于化合物以单个药物单独给药的加和作用时，出现例如由Chou和Talalay在Ady.Enzyme Regul.1984，2227-55中描述的协同作用。一般而言，协同作用最能清楚地证明化合物的亚最佳浓度。与单个成分相比较，协同作用的细胞毒性低、抗血栓形成作用增强或联合药物的某些其它有益作用。本发明还包括含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体的组合物。“药学上可接受的载体”是指将生物活性药物释放给动物尤其哺乳动物的本领域中通常可接受的介质。按照本领域普通技术人员技能范围中的多种因素，配制药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于所配制活性药物的种类和性质；待给予含有药物的组合物的患者；预定组合物的给药途径；和针对的治疗适应征。药学上可接受的载体包括水和非水液体介质和多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性药物以外的多种不同成分和添加剂，因为本领域普通技术人员熟知的多种原因，例如稳定活性药物、粘合剂等，制剂中包含此类其它成分。对于合适的药学上可接受的载体和有关选择它们的因素的描述可在多种容易得到的来源，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985中找到，其通过引用整体结合到本文中。本文中使用的缩写定义如下″1×″代表一次，″2×″代表两次，″3×″代表三次，″℃″代表摄氏度，″eq″代表当量，″g″代表克，″mg″代表毫克，″L″代表升，″mL″代表毫升，″μL″代表微升，″M″代表摩尔浓度，″mmol″代表毫摩尔，″min″代表分钟，″h″代表小时，″rt″代表室温，″atm″代表大气压，″psi″代表磅/英寸2，″conc.″代表浓，″sat″或″sat′d″代表饱和，″MW″代表分子量，″mp″代表熔点，″MS″或″Mass Spec″代表质谱，″ESI″代表电喷雾离子化质谱，″HR″代表高分辩率，″LC-MS″代表液相色谱-质谱，″HPLC″代表高效液相色谱，″RPHPLC″代表反相HPLC，″TLC″代表薄层层析，″NMR″代表核磁共振波谱，″1H″代表质子，″δ″代表希腊字母δ，″s″代表单峰，″d″代表二重峰，″t″代表三重峰，″q″代表四重峰，″m″代表多重峰，″br″代表宽峰，″Hz″代表赫兹，″tlc″代表薄层层析，″α″、″β、″R″、″S″、″E″和″Z″是本领域技术人员熟悉的立体化学命名。
Me甲基Et乙基MeOH 甲醇EtOH 乙醇i-PrOH异丙醇Ph苯基Bn苄基t-Bu 叔丁基AcOH 乙酸EtOAc 酸乙酯2MeS-ADP 2甲硫基腺苷二磷酸cDNA 互补DNADMEM Dulbecco氏改进虎红(Eagle)培养基DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜DCE 1，2二氯乙烷DCM 二氯甲烷DCC 环己基碳二亚胺DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺DIEA 二乙基丙胺
EDTA 乙二胺四乙酸FBS胎牛血清HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪(piperaxine)-1-乙磺酸D-PBS Dulbecco氏磷酸缓冲盐水溶液Pd/C 披钯碳SCX强阳离子交换剂THF四氢呋喃TFA三氟乙酸TRIS 三(羟甲基)氨基甲烷EDC(或EDC.HCl)或EDCI(或EDCI.HCl)或EDAC3-乙基-3′-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)
除另有说明外，溶液比例表示体积关系。按每百万分数报道NMR化学位移(δ)。按Still法，在硅胶上进行闪式层析(Still，W.C.等J.Org.Chem.1978，43，2923)。
合成
可按有机合成领域技术人员已知的多种方法制备本发明化合物。可用下述方法和合成有机化学领域中已知的合成方法，或通过本领域技术人员认识到的其中各种变化形式合成本发明化合物。优选的方法包括但不限于下述那些方法。在适合所用试剂和物质和适用于实现转化的溶剂中进行反应。有机合成领域的技术人员可理解，分子中的官能度应符合提出的转化。这有时需要判断，以便改变合成步骤的顺序或相对于另一种选择一种具体方法流程，以便得到需要的本发明化合物。可用于制备本发明化合物的尤其有用的合成方法简述可在Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations，VCHNewYork，1989中找到。优选的方法包括但不限于下述那些方法。本文引用的所有参考文献均通过引用整体结合到本文中。可用本部分所述反应和技术制备本发明新化合物。在下述合成方法描述中，还应理解选择的所有提出反应条件包括溶剂选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理方法是该反应的条件标准，本领域技术人员应很容易认识到这一点。与反应条件相容的取代基的限制，对本领域技术人员而言是显而易见的，所以必须使用替代方法。还将认识到，在本领域中计划任何合成路线的另一个主要考虑，是正确地选择用于保护存在于本发明所述化合物中的活性官能团的保护基团。向受过训练的从业者描述多种替代的权威性说明见Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley andSons，1991)。其中引用的所有参考文献通过引用整体结合到本文中。流程1-7描述制备本发明化合物的合成路线。流程1和2描述由关键的胺中间体1或异氰酸酯中间体4制备本发明化合物。流程3描述由相应的胺1制备关键的异氰酸酯中间体4。流程4、5和6描述由市售原料制备胺。流程6详细描述使脲进一步官能化。流程1描述由关键的胺中间体1一步制备取代的脲。取代的异氰酸酯有市售，或可通过有机合成领域技术人员已知的方法容易地由市售物质制备。异氰酸酯2与胺1的反应通常在20℃-80℃下，在多种溶剂，例如四氢呋喃、二氯乙烷或二烷中发生。
流程1 流程2描述由关键的异氰酸酯中间体4制备取代的脲。取代的苯胺和氨基取代的杂芳族化合物有市售，或可通过有机合成领域技术人员已知的方法容易地由市售物质制备。异氰酸酯4和苯胺5的反应通常在20℃-80℃下，在多种溶剂，例如四氢呋喃、二氯乙烷或二烷中发生。
流程2
流程3图示关键的异氰酸酯中间体4的制备。在有机溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中，可用光气等同物处理按流程4和5制备的苯胺1，得到相应的异氰酸酯。光气等同物包括双光气、三光气、羰基二咪唑、氯甲酸三氯甲酯和二琥珀酰亚胺基碳酸酯。
流程3
流程4说明一种可行的制备氨基衍生物1的方法，该方法进行芳香亲核取代，随后还原。在邻位被卤素(例如氯、氟或溴)取代的硝基芳基衍生物或硝基杂芳基衍生物6有市售，或有机合成领域技术人员可容易地制备。它们可与含NH的环状化合物7亲核试剂反应，得到相应的化合物8。典型的反应条件涉及亲核试剂和卤代硝基芳基/杂芳基衍生物在有机溶剂例如THF、DMF、甲苯、二烷或正丁醇中，或在纯(neat)条件下，在碱例如碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、叔丁醇盐或DIEA等存在下进行反应。反应温度通常为室温至回流条件。可根据7和/或卤素的亲核性差异选择反应条件。也可使用微波照射和/或在高温下加热，加快反应速度。例如，当7为四氢喹啉衍生物时，可在2，4，6-三甲基吡啶的存在下，在250℃微波照射下，用纯6和7进行SNAr反应。
流程4
芳香亲核取代后，可将得到的硝基衍生物8还原为相应的苯胺。典型的条件包括在金属催化剂例如钯或铂的存在下进行氢化。其它条件包括用还原剂例如SnCl2或锌粉和氯化铵处理。另一方面，可通过Cu或Pd化学(综述论文，参见Angew.Chem.Int.Ed.42，5400-5449)，使1，2-取代的芳基/杂芳基卤化物和含NH的环状化合物7之间反应，随后按流程5所示，脱保护或官能团转化，合成中间体1。当使用Pd或Cu化学时，也可用微波照射加快偶合步骤中的反应速度。
流程5
流程6说明可用于制备本发明化合物的某些单环/杂环B卤代芳基、卤代杂芳基中间体。环B任选被取代。这些中间体有市售，或可用有机合成领域技术人员已知的方法制备。R′为NO2或N-PG，PG为保护基团，X为卤素。
流程6
制备取代的吡啶胺例如11、12、13或14，如流程7所示。可用试剂，例如N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺，在有机溶液例如DMF中使按流程4中所述制备的吡啶苯胺10溴化或氯化。可通过金属催化氰化，将得到的芳族溴化物转化为相应的腈。例如，使溴化物11(X＝Br)与氰化铜(I)、三-(二亚苄基丙酮)合二钯、二苯基膦二茂铁和氰化四丁铵反应，得到相应的腈12。用有机合成领域中已知方法，例如用氢氧化钠水溶液处理，可将得到的腈水解为相应的羧酸。可通过用三甲基甲硅烷基重氮甲烷或用盐酸/甲醇溶液处理，完成将相应的羧酸转化为甲酯。或者，可通过酸或碱水解，使腈12转化为相应的酯13和酰胺14。
流程7
制备取代的吡啶胺例如16、18、19或20，如流程8所示。可按上述流程4制备硝基氯代吡啶15。可通过金属催化氰化，将得到的芳族溴化物转化为相应的腈。例如，使溴化物17(X＝Br)与氰化铜(I)、三-(二亚苄基丙酮)合二钯、二苯基膦二茂铁和氰化四丁铵反应，得到相应的腈18。用有机合成领域中已知方法，例如用氢氧化钠水溶液处理，可将得到的腈水解为相应的羧酸。可通过用三甲基甲硅烷基重氮甲烷或用盐酸/甲醇溶液处理，完成将相应的羧酸转化为甲酯18。或者，可通过酸或碱水解，使腈18转化为相应的酰胺20。
流程8
流程9描述通过Mitsunobu化学用醇烷基化或通过直接与烷基卤化物反应，使脲21进一步官能化形成22。环B和环D任选被取代。优选的使此类苯酚烷基化的条件涉及在偶氮二羧酸酯等同物，例如偶氮二羧酸二乙酯、二异丙酯或二叔丁酯的存在下，和在三苯膦或与聚苯乙烯结合的三苯膦的存在下，用过量的伯醇或仲醇处理。可在溶剂例如四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷中，在0℃-50℃下进行反应。
流程9
流程10说明可用于制备本发明化合物的许多含NH的双环D中间体。在下列各个结构中的苯环任选被取代。
流程10
可通过用流程11-17中所述以下方法，和通过有机合成领域技术人员已知的方法制备其中环D为含NH双环的本发明化合物。当D为取代的二氢吲哚衍生物时，可用流程11-13中所示方法，和用有机合成领域技术人员已知的方法制备。当D为取代的四氢喹啉衍生物时，可用流程14中所示方法和用有机合成领域技术人员已知的方法制备。当D为取代的3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪衍生物或取代的3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪衍生物时，可用流程15中所示方法和用有机合成领域技术人员已知的方法制备。当D为取代的1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物时，可用流程16中所示方法和用有机合成领域技术人员已知的方法制备。在以下所示的各个结构中的苯环任选被取代。
流程11 流程12
流程13
流程14 流程15
流程16
本发明化合物中当两个R6a基团和同一个碳原子连接时，它们与它们连接的碳原子一起形成导致含NH螺环D的3元-7元碳环/杂环。可通过用有机合成领域技术人员已知的方法和用流程17和18中代表的方法制备这些螺环系统。
流程17 W＝CH2，O，S，N-R11或 流程18 W＝CH2，O，S，N-R11或
在Shimadzu Analutical HPLC系统上经反相分析HPLC分析产物，运行DiScoveryVP软件，使用方法APhenominex Luna C18柱(4.6×50mm)，流速4mL/min，洗脱4min，梯度100％A-100％B(A10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA，UV220nm)；方法BPhenominex Luna C18柱(4.6×50mm)，流速4mL/min，洗脱4min，梯度100％A-100％B(A10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA，UV220nm)，或方法CZorbax SB C18柱(4.6×75mm)，流速2.5mL/min，用甲醇/水(含0.2％H3PO4)按10％-90％甲醇的梯度，洗脱8min，随后在90％甲醇中洗脱3min(UV220nm)。通过正相或反相层析进行中间体和终产物纯化。正相层析在ISCO CombiFlashTM系统Sq16x上进行，使用预制SiO2柱，用己烷和乙酸乙酯梯度洗脱。用Shimadzu制备型HPLC系统，运行DiScovery VP软件，在Shim-PackVP-ODS柱(50L×20mm)上，流速20mL/min，采用分析用溶剂系统洗脱6min，梯度100％A-100％B，进行反相制备性HPLC。在以下HPLC-质谱联用系统上得到LCMSShimadzu HPLC系统，运行DiscoveryVP软件；Waters Model PlatformLC质谱仪，运行MassLynx3.5版软件，使用的柱和条件与上述分析用相同。
实施例
用本文中公开的方法制备、分离和表征以下实施例。以下实施例证明本发明范围的一部分，无意限定本发明范围。制备实施例1-11的通用实验方法如下所示 实施例1-11A.制备III将2-氯吡啶I(32mg，0.2mmol)和取代的吲哚衍生物II(0.2mmol)溶于无水DMF(0.5mL)，然后加入Cs2CO3(78mg，0.24mmol)。搅拌下，在180℃下，将混合物在个人用化学微波反应器中加热700秒。将混合物用EtOAc(1.5mL)稀释，通过滤纸过滤，除去Cs2CO3盐。在speedvac中干燥溶剂，将粗产物溶于MeOH。将不溶物质过滤除去，产物的MeOH溶液经制备HPLC，用CH3CN/H2O/TFA系统纯化，得到III，在下一步使用时无需进一步表征。B.制备IV将以上反应产物III溶于1∶1的MeOH和EtOAc的混合物(2-3mL)，加入10Pd/C(5mg)，在50PSI下氢化2h。使催化剂通过Celite床过滤除去。将溶剂在speedvac中除去，得到IV。C.制备实施例1-9向以上反应产物IV中加入2.5当量异氰酸4-(三氟甲氧基)苯酯V，然后加入无水THF(胺浓度0.25M)。在80℃下，将混合物在盖封的瓶中加热2h。将溶剂在speedvac中除去。产物经制备HPLC，用CH3CN/H2O/TFA系统纯化，得到实施例1-11。以下说明制备实施例12-14的方法 实施例12-14
实施例121-[2-(3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
12a.3-基-1-(3-硝基-吡啶-2-基)-1H-吲哚VII将2-氯-3-硝基-吡啶I(317mg，2mmol)和3-甲基吲哚VI(262mg，2mmol)溶于无水DMF(3.5mL)，然后加入Cs2CO3(780mg，2.4mmol)。搅拌下，在120℃下，将混合物在个人用化学微波反应器中加热700秒。将Cs2CO3滤除。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水1×5mL、5％LiCl溶液3×5mL洗涤。溶液经Na2SO4干燥，将溶剂真空除去。粗产物用ISCO机械系统经硅胶柱纯化，得到3-甲基-1-(3-硝基-吡啶-2-基)-1H-吲哚。12b.2-(3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基胺VIII通过制备IV中使用的相同方法，将化合物VII还原为VIII。12c.实施例12向产物VIII(12mg，0.053mmol)中加入异氰酸苯酯IX(0.15mmol)的无水THF(0.6mL)溶液。在80℃下，将混合物在盖封的瓶中加热1-7h。将溶剂在speedvac中除去。产物经制备HPLC，用CH3CN/H2O/TFA系统纯化，得到实施例12的产物。MS ESI427.05(M+H)。用类似于实施例12中所述方法合成实施例13-14。
实施例151-[2-(3-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲 实施例15
15a.制备X将产物VII(172mg，0.68mmol)溶于TFA(3mL)，然后分批加入NaCNBH3(250mg，4mmol)。将混合物在室温下搅拌75min。将溶剂除去。将化合物溶于饱和NH4Cl溶液，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，将溶剂真空除去。产物经制备用PLC用CH3CN/H2O/TFA溶剂系统纯化，得到棕色油状物X(52mg，30％)。15b.制备XI将化合物X(25mg，0.1mmol)溶于甲醇(2mL)，加入一小勺10％Pd/C催化剂，在40PSI下，氢化80min。将催化剂通过Celite床过滤除去，用speedvac除去溶剂，得到深棕色固体XI(13mg，50％)。15c.实施例15将化合物XI(13mg，0,05mmol)溶于无水THF(1mL)，然后加入异氰酸4-(三氟甲氧基)苯酯V(15mg，0.073mmol)。将混合物在80℃下搅拌1h。将溶剂真空除去。产物经制备HPLC用CH3CN/H2O/TFA溶剂系统纯化，得到实施例15的产物。MS ESI429.05(M+H)。制备实施例16-19的通用方法如下所示 实施例16-19
A.将2-氟硝基苯XII(57mg，0.4mmol)、3-甲基二氢茚酮VI(53mg，0.4mmol)和18-冠-6醚(106mg，0.4mmol)溶于无水DMF(1.2mL)，然后加入无水K2CO3(65mg，0.45mmol)。在160℃下，将混合物在个人用化学微波反应器中加热1000秒。将K2CO3过滤除去，将DMF真空除去。将混合物溶于EtOAc(4mL)，用H2O2×1ml、1NHCl 1×1mL洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂真空除去，得到浅棕色固体XIII，它可直接用于下一步反应。B.制备XIX将化合物XIII溶于1∶1的MeOH∶EtOAc混合物(3mL)，加入一小勺10％Pd/C。将化合物在40PSI氢化2h。将催化剂通过Celite床过滤除去，将溶剂在speedvac中除去，得到棕色油状物XIX(90mg，100％，2步收率)。C.制备实施例16-19向产物XIX(22.5mg，0.1mmol)中加入异氰酸苯酯XX(0.15mmol)的无水THF(0.6mL)溶液。在80℃下，将混合物在盖封的瓶中加热1.5-3h。将溶剂在speedvac中除去。产物经制备HPLC，用CH3CN/H2O/TFA系统纯化，得到实施例16-19的产物。
实施例201-[2-(4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
20a.4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮将苯胺(7.26g，45.2mmol)和3-甲基丁-2-烯酰氯(53.2g，45.2mmol)在氯仿中加热回流2h。冷却后，将混合物过滤。将滤液浓缩至干，真空干燥。将粗N-苯基-3-甲基-丁-2-烯酰胺(约10g)溶于甲苯(50mL)。搅拌下，将该甲苯溶液分次加入AlCl3粉末(27g)。加入后，将得到的深棕色溶液在80℃下加热2.5h。搅拌下，小心将热浆状物倾入碎冰中。将得到的混合物用EtOAc(3×)萃取，用饱和NaHCO3、H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥。残渣经硅胶闪式层析(CH2Cl2，然后EtOAc)纯化，得到2.2g纯20a和约4-5g不很纯的部分20a。LC-MS ESI176(M+H)。20b.4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉在0℃下，在搅拌下，在氮气下，在5min内，向LiAlH4(1.0M的THF溶液，35mL，35mmol)溶液中加入a产物(2.17g，12.4mmol)的THF(10mL)溶液。将得到的混合物逐步升温至回流，加热回流5.5h。搅拌下，向已冷却的混合物中滴加饱和Na2SO4直至LiAlH4分解完全。将混合物过滤，用EtOAc冲洗。将有机液用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至干。经闪式层析(硅胶，0-20％EtOAc/己烷溶液)纯化，得到纯20b(1.86g，收率93％)。LC-MS ESI162(M+H)。20c.4，4-二甲基-1-(2-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉将20b(0.762g，4.73mmol)、邻-氟硝基苯(0.88g，5.67mmol，1.19当量)和2，4，6-三甲基吡啶(0.66mL，1.05当量)在圆锥形微波容器中预搅拌40秒。然后将它在个人用化学微波反应器中加热，搅拌，使其在250℃下正常吸收1h。将粗混合物溶于CHCl3，经闪式层析(己烷/EtOAc)纯化，得到0.66g粗20c(LC-MS ESI283(M+H))。20d.2-(4，4-二甲基-3，4--二氢-2H-喹啉-1-基)-苯胺
在室温下，将粗20c(0.66g)在MeOH(20mL)中搅拌。加入NH4Cl固体(0.62g)，随后分批加入Zn粉(3.0g)。将得到的混合物在室温下搅拌2h。将它通过Celite过滤，用CH2Cl2冲洗，浓缩至干。残渣经闪式层析(己烷/EtOAc)纯化，得到纯胺20d(0.43g，73％两步收率)。LC-MS ESI253(M+H)。实施例20将20d(19mg)和异氰酸对三氟甲氧基苯酯(0.02mL)在THF中搅拌回流6h。将冷却的溶液浓缩，经闪式层析纯化(硅胶，己烷/EtOAc)，得到所需的实施例20产物。LC-MS ESI456(M+H)。
实施例211-[4-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯基]-3-[2-(4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-苯基]-脲
21a.2，2-二甲基-3-(4-硝基-苯氧基)-丙基]-二甲基-胺在0℃下，在氮气下，将4-硝基苯酚(2.78g，20mmol)和3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙-1-醇(3.93g，mmol，30mmol，1.5当量)在无水THF(80mL)中搅拌。在0℃下，依次加入DIAD(5.9mL，30.0mmol，1.5当量)、三苯膦(6.81g，26.0mmol，1.3当量)。在0℃至室温下，将混合物搅拌过夜。将溶剂浓缩。加入EtOAc。将EtOAc层分离，用1N HCl(2×)洗涤。将HCl层用固体Na2CO3碱化。将得到的混合物用EtOAc(3×)萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。残渣经闪式柱层析(30-100％EtOAc/己烷溶液)纯化，得到纯21a(2.2g，收率43.7％)，为白色结晶固体。LC-MS ESI253(M+H)。21b.4-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯胺在室温下，在100mg Ph-C(10％)存在下，在氢气球下，将21a产物(1.0g，3.97mmol)在MeOH(10mL)中搅拌5h。将混合物过滤，用MeOH冲洗。将滤液浓缩，真空干燥，得到21b，定量收率(0.88g)。LC-MS ESI223(M+H)。21c.在0℃下，在氮气下，将20d产物(35mg，0.14mmol)在CH2Cl2(2mL)中搅拌，加入固体NaHCO3(35mg，0.42mmol，3.0mmol)，随后加入一勺尖三光气。在0℃-室温下，将混合物搅拌2h。将它过滤，用CH2Cl2冲洗。将有机溶液在真空下浓缩，在下一步中直接使用。实施例21.按类似于制备实施例20中所述方法制备实施例21。粗产物经闪式柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)纯化，得到纯标题化合物。LC-MS ESI501(M+H)。
实施例221-[2-(3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
22a.1-乙酰基-1，3-二氢-吲哚-2-酮将二氢吲哚-2-酮(6.65g，50mmol)和乙酸酐(9mL)加热回流15h。冷却后，将产物过滤，用Et2O冲洗，真空干燥后，得到1-乙酰基-1，3-二氢-吲哚-2-酮固体(8.2g，收率93.7％)。22b.3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮在-78℃下，在氮气下，在搅拌下，向22a(3.2g，18.29mmol)的无水THF(100mL)溶液中依次加入MeI(2.6mL，41.75mmol，2.3当量)、18-冠-6醚(0.51g，4.57mmol，0.25当量)。分次加入叔丁醇钾(5.12g，45.73mmol，2.5当量)。将得到的浆状物在-78℃下搅拌1h。在-78℃至室温下，将混合物搅拌3h。在冰浴中冷却，加入饱和NH4Cl。将它用EtOAc萃取，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。残渣经闪式层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，分别得到纯1-乙酰基-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(1.3g)(LC-MS ESI204(M+H))和纯3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(1.0g)(LC-MS ESI 162(M+H))。将1-乙酰基-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(1.3g)在6N HCl中加热回流1h。冷却后，将它倾入碎冰中。用Et2O萃取，用饱和NaHCO3、H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得到接近纯的3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(1.0g)。22c.3，3-二甲基二氢吲哚在氮气下，在0℃下，向22b(1.0g，6.2mmol)的THF溶液中加入LiAlH4(1M THF溶液，13.6mL，2.2当量)。将得到的浆状物加热回流4h。在冰浴中冷却，同时小心加入饱和Na2SO4，淬灭过量的未反应的LiAlH4。将固体滤出，用EtOAc冲洗。将有机液用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到接近纯的22c(0.82g，收率89％)。LC-MS ESI 148(M+H)。22d.3，3-二甲基-1-(3-硝基吡啶-2-基)二氢吲哚将22c产物(200mg，1.35mmol)和2-氟-3-硝基吡啶(0.3mL)在圆锥形微波容器中预搅拌。在微波下，搅拌下，将混合物在200℃下加热，强吸收10min。将冷却的混合物溶于EtOAc，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。残渣经闪式柱层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，得到纯22d(220mg，收率60.4％)。LC-MS ESI270(M+H)。22e.2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-胺按类似于制备20d所述方法制备标题化合物(180 mg，收率92.3％)。LC-MS ESI 240(M+H)。实施例22.按类似于制备实施例20中所述方法制备实施例22。LC-MS ESI 443(M+H)。
实施例23
N-(2-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-1′(2′H)-基苯基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-脲
23a.螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮将羟吲哚(3g，22.5mmol)的THF(70mL)溶液冷却至-78℃，向其中加入LiHMDZ(50mL，50mmol)。加入时，将反应温度保持在-74℃。将温度升至-50℃，保持30min。然后将温度降至-78℃，加入1，5-二溴戊烷(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后回流7h。将溶剂减压蒸发，并在乙醚和饱和NH4Cl之间分配。将乙醚蒸发，经硅胶层析纯化，用5％-100％EtOAc/己烷作洗脱溶剂，得到23a(2.6g，57％)，为微黄色粉末，m/z202[M+H]+。23b.螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]，1′，2′-二氢-向23a(800mg，3.98mmol)的THF(2mL)溶液中加入1N LiAlH4的THF(5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌4h。然后将它回流2h。将混合物冷却至室温，用H2O(2mL)、6N NaOH(2mL)和H2O(2mL)淬灭。将水层用EtOAc(20mL×3)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂减压蒸发，得到23b(685mg，92％)，为微黄色粉末，m/z188[M+H]+。23c.螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]，1′，2′-二氢-1′-(2-硝基苯基)-向纯23b(300mg，1.6mmol)中加入2-氟-硝基苯(113mg，0.8mmol)。将反应混合物在175℃下搅拌8h。将反应混合物在CH2Cl2中稀释，需要的产物经硅胶层析纯化，用0％-10％EtOAc/己烷作洗脱溶剂，得到23c(127mg，51％)，为微红色泡沫状物，m/z309[M+H]+。23d.苯胺，2-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]1′(2′H)-基向23c(100mg，0.32mmol)的EtOAc(4ml)溶液中加入SnCl2·H2O(165mg，0.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。依次用饱和NaHCO3(0.5mL)、Na2CO3(5当量)淬灭反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤。将溶剂减压蒸发，得到23d(70mg，80％)，为白色粉末，m/z279[M+H]+。实施例23向23d(60mg，0.215mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中力加入异氰酸4-(三氟甲氧基)苯酯(60mL，0.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将溶剂减压蒸发，并悬浮于己烷中。将需要的产物过滤，用H2O洗涤。将滤出物(filter)再溶于CH2Cl2，加入1当量TFA。将溶剂减压蒸发，得到实施例23(4mg，39％)，为白色粉末，m/z482[M+H]+。
实施例241-[2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
24a.3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮向邻苯二胺(3g，27.8mmol)的DMF(30ml)溶液中依次加入Et3N(7.8mL，55.8mmol)、2-溴乙酸乙酯(3.4mL，30.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后在80℃下搅拌3h。通过蒸馏将DMF蒸发。将反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。将EtOAc层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂减压蒸发。在CH2Cl2和己烷的混合物(1∶1比例)中沉淀析出需要的产物。过滤，将滤器抽干，得到24a(3.2g，80％)，为浅褐色粉末。LC-MS ESI m/z149[M+H]+。24b.4-甲基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮向24a(500mg，3.378mmol)的MeOH(3mL)溶液中依次加入NaBH3CN(425mg，6.76mmol)、低聚甲醛(102mg)和HOAc(30μL)。将反应混合物在室温下搅拌4h。向反应混合物中再加入一份NaBH4CN(212mg，3.37mmol)、低聚甲醛(51mg)和浓HCl(10μL)。将反应混合物在50℃下搅拌5h，冷却至室温。将pH调至8，将溶剂减压蒸发。将需要的产物萃取到EtOAc中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂减压蒸发，得到24b(537mg，98％)，为浅褐色粉末。LC-MS ESI m/z163[M+H]+。24c.1，2，3，4-四氢喹喔啉向24b(300mg，1.85mmol)的THF(2mL)溶液中加入1N LiAlH4(10mL，10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在0℃下，依次用H2O(1mL)、15％NaOH(1mL)和H2O(1mL)淬灭反应混合物。将反应混合物用EtOAc萃取。然后将EtOAc层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂减压蒸发，得到24c(260mg，95％)，为白色粉末。LC-MS ESI m/z149[M+H]+。24d.1-甲基-4-(2-硝基-苯基)-1.2，3，4-四氢-喹喔啉向1，2，3，4-四氢喹喔啉(60mg，0.403mmol)的DMSO(2mL)溶液中依次加入叔丁醇钾(91mg，0.81mmol)、2-氟-硝基苯(57mg，0.403mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。通过硅胶层析将需要的产物分离，用0％-50％EtOAc/己烷作洗脱溶剂，得到24d(49mg，45％)，为微红色(radish)泡沫状物。LC-MS ESI m/z270[M+H]+。24e.2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-苯胺向24d(40mg，0.148mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(10mg)。在H2下，将反应混合物在室温下搅拌2h。将催化剂过滤除去，将溶剂减压蒸发，得到24e(32mg，90％)，为白色粉末。LC-MS ESI m/z240[M+H]+。按实施例1e制备实施例24。通过制备HPLC将需要的产物分离，用ACN-H2O-1％TFA作洗脱系统，得到需要的标题化合物(7mg，76％)，为白色冻干物(1yophilate)。LC-MS ESI m/z443[M+H]+。
实施例251-(2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]嗪-4-基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲25a.2-溴-N-(2-羟基苯基)-2-甲基丙酰胺在0℃下，向2-氨基苯酚(1g，9.17mmol)的THF(40mL)溶液中加入Et3N(1.4mL，10.1mmol)，然后滴加入2-溴-异丁酰溴(1.25mL，10.1mmol)。将反应物在0℃下搅拌30min，用H2O淬灭。将H2O层用EtOAc萃取，将溶剂减压蒸发。将需要的产物再溶于MeOH，与K2CO3(600mg，4.6mmol)一起搅拌10分钟，用1N HCl淬灭。将溶剂减压蒸发，然后在H2O和EtOAc之间分配。将EtOAc用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂减压蒸发，得到25a(1g，43％)，为浅褐色粉末，m/z258[M+H]+。25b.2，2-二甲基-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮向25a(400mg，1.55mmol)的DMF(6mL)溶液中加入Cs2CO3(660mg，2.02mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2h。将固体过滤除去，并在EtOAc和H2O之间分配。将EtOAc层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂减压蒸发，经硅胶层析纯化，用0％-40％EtOAc/己烷作洗脱溶剂，得到25b(247mg，90％)，为微黄色粉末，m/z178[M+H]+。25c.2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪按23b方法制备25c，为白色粉末(100 mg，94％)。m/z178[M+H]+。25d.2，2-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪按23c方法制备25d。将反应混合物稀释，经硅胶层析纯化，用0％-20％EtOAc/己烷作洗脱溶剂，得到浅褐色泡沫状物(108mg，61％)。m/z285[M+H]+。25e.2，2-二甲基-3，4-二氢苯并[b][1，4]嗪-4-基)苯胺按23d方法制备25e，为白色粉末(15mg，88％)。m/z255[M+H]+。按实施例23方法制备实施例25。反应混合物经制备HPLC纯化，用0％-100％ACN/H2O加入0.1％TFA作流动相，得到实施例25(8mg，50％)，为白色冻干物。m/z458[M+H]+。
实施例261-(2-(4-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲
26a.4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉向4-甲基喹啉(1g，7.54mmol)的Et2O(20mL)溶液中依次加入NaBH4CN(0.92g，15.08mmol)和浓HCl(1.4mL)。将反应物在室温下剧烈搅拌，然后回流2h。将反应混合物调至pH9，用EtOAc萃取。将EtOAc层分离，再用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将溶剂减压蒸发，得到26a(1.05g，95％)，为深橙色油状物。m/z148[M+H]+。26b.4-甲基-1-(3-硝基吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉向3-硝基-2-溴吡啶(200mg，0.99mmol)的甲苯(2.5mL)溶液中依次加入Pd(OAc)2(10mg，0.044mmol)、BINAP(35mg，0.038mmol)、26a(144mg，0.89mmol)和NaOt-Bu(130mg，1.35mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌5h。将反应混合物通过Celite饼过滤，将它用CH2Cl2洗涤。将溶剂减压蒸发。粗产物再经硅胶层析纯化，用0％-50％EtOAc/己烷作洗脱溶剂，得到26b(36mg，15％)，为微黄色油状物。m/z269[M+H]+。26c.2，2-二甲基-3，4-二氢苯并[b][1，4]嗪-4-基)苯胺按实施例24e方法制备26c，为白色粉末(15mg，87％)。m/z238[M+H]+。按实施例24方法制备实施例26。反应混合物经制备HPLC纯化，用0％-100％ACN/H2O加入0.1％TFA作流动相，得到实施例26(6mg，34％)，为白色冻干物。m/z443.27[M+H]+。用类似于实施例1-26中所述那些方法，制备以下实施例27-44和实施例46-48。
实施例49螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-甲酸，1，2-二氢-1-[2-[[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯基]-，苯基甲基酯
49a.螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]，1，2-二氢-按照文献方法(Journal of Medicinal Chemistry，1983，26，981-6)，由2-氟苯基乙腈和2，2′-二氯-N-甲基-二乙胺盐酸盐得到49a。LC-MS，ESI 189(M+H)+。49b.螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-甲酸，1，2-二氢-，苯基甲基酯在室温下，在N2下，搅拌下，在2min内，向49a(0.90g，4.78mmol)的无水THF(25mL)溶液中加入(N-苄氧基羰基氧基)-琥珀酰亚胺(1.2g，4.8mmol)的THF(5mL)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌1h。加入EtOAc。将它用饱和NaHCO3、H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。残渣经闪式层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，得到纯49b，为无色结晶(0.96g，收率69％)。LC-MS ESI 323.15(M+H)+(tR＝2.62min，10％-90％MeOH/H2O，运行4min)。49c.螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-甲酸，1，2-二氢-1-(2-硝基苯基)-，苯基甲基酯搅拌下，在微波照射下，将49b(0.25g)和邻氟硝基苯(0.40mL)在200-220℃下加热30min。得到的混合物经闪式层析(硅胶，己烷∶EtOAc＝1∶0-1∶1)纯化，得到49c(0.24g，收率70％)。LC-MS(ESI)444。49d.螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-甲酸，1-(2-氨基苯基)-1，2-二氢-，苯基甲基酯
将49c(0.24g，0.54mmol)在MeOH(10mL)中搅拌。依次加入NH4Cl(140mg，5当量)、Zn粉(700mg，20当量)。将得到的浆状物在室温下搅拌1.5h。将它通过Celite过滤，用CH2Cl2冲洗，浓缩，得到基本上纯的49d(0.22g)。LC-MS ESI 414.06(M+H)+(tR＝3.55min，10％-90％MeOH/H2O，运行4min)。按实施例23中所述方法得到实施例49。混合物经闪式柱层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化，得到实施例49。LC-MS ESI 617.31(M+H)+(tR＝4.52min，10％-90％MeOH/H2O，运行4min)。
实施例50N-[2-[1′-(1-甲基乙基)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-脲
将实施例49(0.20g，0.32mmol)在MeOH(10mL)中搅拌。依次加入10％Pd/C(10mg)、HOAc(15μL)。在H2下，将得到的混合物在室温下搅拌2h。将催化剂过滤除去，将溶剂减压蒸发，得到实施例50(0.15g，96％)。LC-MS ESI 483(M+H)+。
实施例51脲， N-[2-[1′-(1-甲基乙基)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-
将实施例50(17mg，0.032mmol)在DMF(1mL)中搅拌。依次加入Et3N(5μL)、异丙基溴(5μL)。将得到混合物在室温下搅拌16h。反应混合物经制备HPLC纯化，用10-100％乙腈、H2O和0.1％TFA作流动相，得到实施例51(6mg，36％)，为白色冻干物。LC-MS ESI 525(M+H)+。
实施例521-(2-[1′-氨基甲酸甲酯基(methyl carbamade)-螺-[1-二氢吲哚-3，4′-哌啶]]苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲将实施例50(17mg，0.032mmol)在DMF(1mL)中搅拌。依次加入Et3N(5μL)、氯甲酸甲酯(10μl)。将得到的混合物在室温下搅拌16h。反应混合物经制备HPLC纯化，用40-100％乙腈、H2O和0.1％TFA作流动相，得到实施例52(6mg，36％)，为白色冻干物。LC-MS ESI 541(M+H)+。
实施例531-(2-[1′-异丁基-螺-[1-二氢吲哚-3，4′-哌啶]]苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲
将实施例50(20mg，0.040mmol)在MeOH(1mL)中搅拌。依次加入NaBH4CN(3mg，0.047mmol)、异丁醛(4μl，0.08mmol)和HOAc(5μL)。将得到的混合物在室温下搅拌16h。反应混合物经制备HPLC纯化，用40-100％乙腈、H2O和0.1％TFA作流动相，得到实施例53(6mg，30％)，为白色冻干物。LC-MS ESI 539(M+H)+。用类似于实施例51-53中所述方法制备实施例54-60和67-71。用类似于实施例23中所述方法合成实施例61-66。
实施例721-(4-乙酰基苯基)-3-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)脲
将82.2mg(0.344mmol)2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-胺溶于2mL CH2Cl2。将该溶液冷却至-20℃，在氩气氛下，向其中分批加入0.1mL TEA和55.4mg(0.344mmol)1-(4-异硫氰酸根合苯基)乙酮。继续搅拌，同时让温度升至环境温度。在室温下搅拌1夜后，将挥发物蒸发至干，经ISCO系统闪式层析(用CH2Cl2上样，用ACOEt/己烷0％-50％洗脱35min)纯化，得到油状残渣。+＝401；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.30(s，6H)；2.52(s，3H)；3.98(s，2H)；6.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(m，1H)，7.16(dd，＝7.3Hz，andJ＝1.1Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)；7.9(d，J＝5.7Hz，1H)；8.32(bs，1H)；8.55(d，J＝7.9Hz，1H)；8.76(bs，1H).
HRMS(ESI)m/z C24H25N4O2[M+H]+的理论值401.1979，实测值401.1963。
实施例731-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)-3-(4-(1-羟基乙基)苯基)脲
将97mg(0.242mmol)实施例72的产物溶于7mL异丙醇。向该溶液中加入9.2mg(0.242mmol)NaBH4，将混合物在室温下搅拌过夜。再加入1.8mg(0.048mmol)NaBH4，再将反应混合物搅拌8h。将挥发物蒸发，加入5mL CH2Cl2，将溶液用2mL水洗涤两次。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到84.3mg无定形固体。+＝403.15；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.26(s，6H)；1.41(d，J＝6.6Hz，3H)；3.72(s，2H)；4.78(m，1H)；6.26(d，J＝7.5Hz，1H)，6.31(s，1H)；6.84-6.88(m，2H)，6.9-7.06(m，2H)；7.10-7.19(m，3H)，8.1(dd，J＝1.3Hzand 4.7Hz，1H)，8.62(dd，J＝1.3Hz and 8.1Hz，1H)；HRMS(ESI)m/z C24H27N4O2[M+H]+的理论值为403.2134，实测值为403.2163。
实施例741-(4-(1-((3-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)乙基)苯基)-3-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)脲
向40.2mg(0.1mmol)实施例73的1.5mL CH2Cl2溶液中加入177mg(0.15mmol)SOCl2。将溶液搅拌2h，浓缩至干。加入37.9mg(0.2mmol)N-甲基(3-(三氟甲基)苯基)甲胺，将混合物在室温下搅拌1h。将挥发物蒸发。加入3mL CH2Cl2，将混合物用1mL水洗涤两次。有机相经MgSO4干燥，浓缩，得到油状残渣，经制备HPLC方法B(Shimadzu Phenomenex Luna5μ21.2×100；流速20ml/min；检测波长220nM；0％-100％B梯度洗脱20min；(A＝10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA & B＝90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA))纯化；得到实施例74。该化合物表征在进行中。按实施例73或实施例83中所述方法，用适当的亲核试剂制备列于表1中的实施例75-79。
实施例801，3-二(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)脲
在实施例72中所述反应条件下，也将实施例80分离。+＝403.15.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.27(s，12H)；3.68(s，4H)；6.32(d，J＝7.7Hz，2H)，6.61(s，2H)；6.82(t，J＝7.7Hz，2H)，6.93(t，J＝7.7Hz，2H)；7.02-7.16(m，4H)，8.11(d，J＝4.4Hz，2H)，8.37(d，J＝8.3Hz，2H)；.
HRMS(ESI)m/z C31H33N6O[M+H]+的理论值为505.2716，实测值为505.2705。
实施例811-(2-(2-叔丁基苯氧基)吡啶-3-基)-3-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)脲
将24mg(0.1mmol)2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-胺(实施例22e化合物)溶于2mL CH2Cl2。将该溶液冷却至-20℃，在氩气下，向其中加入50μL TEA和27mg(0.1mmol)2-(2-叔丁基苯氧基)-3-异氰酸根合吡啶。将混合物在室温下搅拌过夜。加入2mLAcOEt，将混合物用H2O(2×1mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗油状物经制备HPLC方法B(Shimadzu Phenomenex Luna5μ21.2×100；流速20ml/min；检测波长220nM；0％-100％B梯度洗脱20min；(A＝10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA & B＝90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA))纯化，得到纯实施例81产物。C31H33N5O2[M+H]+508.29。
实施例82
1-(2-(2-叔丁基苯氧基)吡啶-3-基)-3-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)苯基)脲
按实施例81方法制备实施例82。C32H34N4O2[M+H]+507.30。
实施例831-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)-3-(4-(1-((R)-1-苯基乙基氨基)乙基)苯基)脲
将20mg(0.05mmol)实施例72产物溶于2mL无水甲苯。加入R(+)α-甲基苄胺(12.1mg，0.1mmol，2当量)和TEA(10.1μL，0.072mmol，1.44当量)。然后向该混合物中加入28μL(0.56当量)TiCl4(IV)的甲苯(1M溶液)溶液中。将反应混合物的温度保持在60℃以下。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至-20℃。加入2mLAcOEt，将混合物用冷1N NaOH溶液(2×1mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥，浓缩。不经任何纯化，将该粗Schiff碱与2mL MeOH混合，在Raney Ni的存在下进行还原，得到需要的实施例83。C32H35N5O[M+H]+506.32。下表1-3总结了本发明制备的化合物实施例。
表1
表2
表3
实用性
本发明化合物为抗血小板药物，因而可用于保持血液流动性。另外，本发明化合物可用于治疗或预防与血小板有关的疾病。本文中使用的术语“与血小板有关的疾病”是指通过给予抗血小板药，可预防、部分缓解或治愈的任何疾病。因此，本发明化合物可用于治疗或预防各种与血小板有关的疾病，包括血栓形成或血栓栓塞性疾病；急性冠脉综合征(例如冠状动脉疾病、心肌梗塞(MI)、不稳定心绞痛和非-Q波MI)；血栓栓塞性中风(例如由心房纤维性颤动或心室附壁血栓引起的(低射血分数))；静脉血栓形成(包括深部静脉血栓形成)；动脉血栓形成；脑血栓形成；肺栓塞；脑栓塞；周围动脉闭塞性疾病(例如周围动脉病、间歇性跛行、严重腿缺血、预防切断、预防心血管病，例如MI、中风或死亡)；手术血栓栓塞性后果、介入心脏病学或固定术；药物性血栓栓塞性后果(例如口服避孕药、激素替代和肝素)；动脉粥样硬化性血管疾病的血栓形成后果和导致组织局部缺血的动脉粥样硬化性斑块破裂；预防动脉粥样硬化性斑块形成；移植物动脉粥样硬化；包括流产在内的妊娠血栓栓塞性并发症；血栓形成倾向的血栓栓塞性后果(例如V因子Leiden和高胱氨酸血症)；促血栓形成后果和/或癌症并发症；防止在人工表面(例如支架、血氧合器、分流器、血管穿刺入口(vascular access ports)、血管移植物、人工瓣膜等)上血栓形成；凝血障碍(例如播散性血管内凝血(DIC))；凝血综合征；血管再造性动脉粥样硬化、再狭窄和全身性感染；预防肿瘤转移和肿瘤植入；包括视网膜病、肾病和神经病在内的糖尿病性并发症；炎症；局部缺血(例如由血管闭塞、脑梗塞、中风和有关的脑血管疾病所导致)；卡-梅(Kasabach-Merritt)综合征；心房纤颤；心室肥大(包括膨胀性心肌病和心力衰竭)；再狭窄(例如内源性或外源性动脉损伤后引起的)。除用作抗血小板药物外，还发现本发明化合物具有多种其它用途，包括用作例如在各种骨质疏松症出现的骨重吸收的抑制剂；用于高胰岛素血症中胰岛素分泌抑制剂；用作血管收缩药物，例如在脓毒性或低血容量性休克情况中使用的那些药物；用作平滑肌松驰抑制剂，例如用于治疗失禁或其中抑制交感神经传导可产生治疗利益，例如感受伤害性或神经元组织再生的其它情况。近来，已有有关P2Y1拮抗剂的这些和多种其它潜在用途的综述(Bumstock，G.和Williams，M.J.Pharm.Exp Ther.2000，295，862-9)，并在其中提出建议。本发明化合物还可用作诊断试剂和助剂。例如，本发明化合物可用于保持例如分析和生物试验或输血需要的分离的含血小板全血的活性。此外，本发明化合物还可与包括旁路移植、动脉重建、粥样硬化斑块切除术(atherectomy)、血管移植和支架开通、器官、组织和细胞植入和移植的血管手术联合，用于保持血管开放。此外本发明化合物还可与介入心脏病学或包括旁路移植、动脉重建、粥样硬化斑块切除术、血管移植和支架开通、器官、组织和细胞植入和移植的血管手术联合，用于保持血管开放。
P2Y1测定A.结合测定
用膜结合测定试验鉴定与克隆人P2Y1受体结合的[33P]2MeS-ADP抑制剂。用于克隆人P2Y1的cDNA得自IncytePharmaceuticals，通过公认技术确证其序列(使用的技术概要参见Ausubel，F.等Current Protocols in Molecular Biology 1995 John Wileyand Sons，NY，NY)。将主要的编码序列亚克隆到pCDNA3.1(Invitrogen)，得到P2Y1表达构件。然后将该构件转染到人胚胎肾细胞系HEK-293，在Genetcin(G418硫酸盐(酯)；Life Technologies)中选择稳定的转染子。筛选几种有结合活性的细胞系，选择一种(HEK293#49)进行进一步表征。通过在150mm皿中，在1mg/ml G418存在下，在DMEM/10％FBS中，使HEK293#49生长直至细胞达到80-90％融合，制备膜。然后用冷(4℃)D-PBS洗涤板两次，通过刮进10mL D-PBS收获细胞。通过离心(1,000g，10min，4℃)使细胞沉淀，将得到的沉淀再悬浮于Lysis缓冲液(10mM Tris(7.4)，5mM MgCl2，按厂商的建议含Complete蛋白酶抑制剂混合物(Roche目录号#1873580))。然后将悬浮液在Dounce匀浆器中匀化(10-15次冲击；B锤，在冰上)，在4℃下，将匀浆以1,000g旋转5min，使大碎屑沉淀。在4℃下，将上清液以150,000g离心1小时，将得到的膜沉淀再悬浮于0.5-1mL缓冲液B(15mM HEPES(7.4)，145mM NaCl，0.1mMMgCl2，5mM EDTA，5mM KCl，在-70℃下储存备用。在WGA闪板(PerkinElmer Life Sciences，目录#SMP105A)中进行结合反应，反应体积200μL，含～45fmol P2Y1受体(5μg总蛋白)、0.5nM[33P]2MeS-ADP(PerkinElmer；2,000Ci/mmol)和各种浓度(通常在50μM-10pM)测试化合物的含1％DMSO的缓冲液B溶液。在室温下，使反应进行1小时，完成反应，然后吸去水溶液。封板，通过闪烁计数测定与板结合的残余[33P]。通过非线性回归(XLFit，ID Business Solutions Ltd.)拟合剂量-反应曲线(IC50)，用Cheng-Prusoff关系(Ki＝IC50/(1+L/Kd)计算结合常数(Ki)，其中测得2MeS-ADP与P2Y1受体结合的Kd为1.4nM。一般而言，在P2Y1结合测定中，已鉴定出优选的本发明化合物，例如在以上实施例中公开的具体化合物的Ki等于或小于10μM，因此证明这些优选的本发明化合物为尤其有效的P2Y1活性调节剂。更优选的化合物的Ki等于或小于5μM，优选等于或小于1μM，更优选等于或小于0.5μM。本发明化合物可相互联用或与其它抗血小板药物联用。此外，本发明化合物可与一种或多种各种其它治疗药物联用，包括抗心律失常药；降压药；抗血栓形成和/或抗血栓溶解药；钙通道阻滞剂(L-型和T-型)；强心甙；利尿药(diruetics)、盐皮质激素受体拮抗剂；磷酸二酯酶抑制剂；降胆固醇/脂质药和血脂类治疗药物；降糖药；抗抑郁药；抗炎药(甾体和非甾体)；抗骨质疏松药；激素替代疗法；口服避孕药；抗凝血药；减肥药；抗焦虑药；抗增殖药；抗肿瘤药；抗溃疡和胃食管反流病药物；生成激素和/或生长激素促分泌素；甲状腺素类似物(包括甲状腺受体拮抗剂)；抗感染药；抗病毒药；抗菌药；和抗真菌药。适合与本发明化合物联用的抗心律失常药实例包括I类药物(例如普罗帕酮)；II类药物(例如卡维地洛和普萘洛尔)；III类药物(例如索他洛尔、多非利特、胺碘酮、阿齐利特和伊布利特)；IV类药物(例如地尔硫(ditiazem)和维拉帕米)；K+通道开放剂，例如IAch抑制剂和IKur抑制剂(例如在美国申请公布号US20030022890中公开的那些化合物)。适合与本发明化合物联用的降压药实例包括α肾上腺素能阻滞剂；β肾上腺素能阻滞剂；钙通道阻滞剂(例如diltiazem、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)；利尿药(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯甲噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯)；肾素抑制剂；ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、cilazopril、地那普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)；AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)；ET受体拮抗剂(例如西他生坦、atrsentan和在美国专利号5,612,359和6,043,265中公开的化合物)；ET/AII双重拮抗剂(例如在WO00/01389中公开的化合物)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(NEP-ACE双重抑制剂)(例如奥马曲拉、gemopatrilat和硝酸酯)；和β-阻滞剂(例如普萘洛尔、纳多洛尔或卡维地洛)。本文中使用的术语抗血小板药(或血小板抑制药)表示抑制血小板功能，例如抑制血小板聚集、粘附或颗粒分泌的药物。这些药物包括但不限于各种已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸盐(酯)、屈昔康、双氯芬酸、磺砒酮、吡罗昔康及其药学上可接受的盐或前药。在NSAIDS中，优选阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和吡罗昔康。其它合适的血小板抑制药包括GPIIb/IIIa阻滞剂(例如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、依替巴非肽(integrelin))、血栓烷-A2-受体拮抗剂(例如伊非曲班)、血栓烷-A2-合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如潘生丁、西洛他唑)和PDE V抑制剂(例如西地那非)及其药学上可接受的盐或前药。适合与本发明化合物联用的含或不含阿司匹林的抗血小板药物的其它实例包括ADP(腺苷二磷酸)受体拮抗剂，包括P2Y12拮抗剂和其它P2Y1拮抗剂。优选的P2Y12受体拮抗剂有但不限于氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(Prasugrel)和CS-747，包括其药学上可接受的盐或前药。氯吡格雷是还更优选的药物。适合与本发明化合物联用的抗凝血药(或凝血抑制药)的实例包括华法林和肝素(未分级肝素，例如依诺肝素和达肝素或任何市售低分子量肝素，例如LOVENOXTM)、合成戊多糖、直接作用凝血酶抑制剂，包括本领域中已知的水蛭素和阿加曲班、VIIa、IXa、Xa或XIa因子抑制剂。适合与本发明化合物联用的抗血栓形成和/或抗血栓溶解药的实例包括组织纤溶酶原激活药(天然或重组的)、替奈普酶(TNK)和拉诺替普酶(nPA)；VIIa因子抑制剂；Xa因子抑制剂；XIa因子抑制剂；凝血酶抑制剂(例如水蛭素和阿加曲班)；PAI-1抑制剂(即组织纤溶酶原激活物抑制剂的钝化剂)；α2-抗纤溶酶抑制剂；链激酶、尿激酶和尿激酶原；和茴香酰化纤溶酶原链激酶激活物复合物。适合与本发明化合物联用的钙通道阻滞剂(L-型或T型)的实例包括diltiazem、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil。适合与本发明化合物联用的强心甙的实例包括洋地黄和毒毛花苷G。适合与本发明化合物联用的利尿药的实例包括氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯甲噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺内酯。适合与本发明化合物联用的盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括sprionolactone和eplirinone。适合与本发明化合物联用的降胆固醇/脂质药和血脂类治疗药物的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又名伊伐他汀或尼伐他汀(nisvastatin)或nisbastatin)和ZD-4522(又名罗苏伐他汀或atavastatin或visastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类(fibrates)；胆汁酸螯合剂(例如消胆胺)；ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂氧化酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；和胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414)。适合与本发明化合物联用的降糖药的实例包括双胍类(例如二甲双胍)；葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；胰岛素(包括胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂)；氯茴苯酸类(例如瑞格列奈)；磺酰脲(例如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)；双胍/格列本脲联合药物(例如glucovance)、噻唑烷二酮(thiozolidinediones)(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR α/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂；脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂，例如在美国专利号6,548,529中公开的那些；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂。适合与本发明化合物联用的抗抑郁药的实例包括奈法唑酮和舍曲林。适合与本发明化合物联用的抗炎药的实例包括泼尼松；地塞米松；依那西普；蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂；环氧合酶抑制剂(包括NSAIDs和COX-1和/或COX-2抑制剂)；阿司匹林；吲哚美辛；布洛芬；吡罗昔康(prioxicam)；萘普生；塞来考昔；和/或罗非考昔。适合与本发明化合物联用的抗骨质疏松药的实例包括阿仑膦酸盐和雷洛昔芬。适合与本发明化合物联用的激素替代疗法的实例包括雌激素(例如轭合的(congugated)雌激素)和雌二醇。适合与本发明化合物联用的减肥药的实例包括奥利司他和aP2抑制剂(例如在美国专利号6,548,529中公开的那些)。适合与本发明化合物联用的抗焦虑药的实例包括地西泮、劳拉西泮、丁螺环酮和双羟萘酸羟嗪。适合与本发明化合物联用的抗增殖药的实例包括环孢菌素A、紫杉醇、多柔比星；epithilones、顺铂和卡铂。适合与本发明化合物联用的抗溃疡和胃食管反流病药物的实例包括法莫替丁、雷尼替丁和奥美拉唑。上述各种其它治疗药物使用的剂型可与式I化合物相同或不同，按本领域或PDR中通常已知的剂量和给药方案。本发明化合物可与一种或多种以上药物以协同的方式起作用，预防血栓溶解疗法成功后的再闭塞和/或缩短再灌注时间。本发明化合物还可减少待使用血栓溶解药的剂量，因而使潜在的出血性副作用降至最小。本发明化合物还可用作标准品或参比化合物，例如在涉及抑制血小板ADP受体的试验或测定中用作质量标准品或对照。可提供此类化合物的市售试剂盒，例如用于涉及血小板ADP受体的药物研究。例如在将它的已知活性与未知活性的化合物对比测定中，本发明化合物可用作参照。这可确保实验者适当地进行测定，并提供对比的基础，尤其是如果测试化合物是参比化合物的衍生物时。当开发新的测定方法或方案时，可用本发明化合物测试它们的有效性。本发明化合物还可用于涉及血小板ADP受体的诊断测定。例如，可通过将相关的放射性标记化合物加入样品，并测量与P2Y1受体结合的程度，测定存在于未知样品中的P2Y1。本发明还包括产品。本文中使用的产品将包括但不限于药剂盒和包装。本发明产品包括(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药用组合物，其中该组合物包含第一种治疗药物，该治疗药物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐；和(c)说明该药用组合物可用于治疗血栓栓塞性疾病(定义同前)的包装插件。在另一个实施方案中，包装插件说明该药用组合物可与第二种治疗药物联用(定义同前)，治疗血栓栓塞性疾病。产品可还包含(d)第二容器；其中组件(a)和(b)位于第二容器内，组件(c)位于第二容器内或外部。位于第一和第二容器表示各容器在它们的范围内容纳物品。第一容器是用于容纳药用组合物的容器。该容器可用于生产、储存、运输和/或单独/大包装销售。第一容器将包括瓶、罐、小瓶、细颈瓶、注射器、管(例如用于软膏制剂)，或任何其它用于生产、容纳、储存或分配药品的容器。第二容器是用于容纳第一容器和任选包装插件的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸板或塑料)、板条箱、纸板盒、袋(例如纸或塑料袋)、小袋和大袋。包装插件可通过胶带、胶水、订书钉或其它连接方法物理性粘附在第一容器外部，或它可不经任何物理手段粘附至第一容器，而置于第二容器内。或者，包装插件位于第二容器外。当位于第二容器外时，优选使包装插件通过胶带、胶水、订书钉或其它连接方法物理性粘附。或者，它可与第二容器外部相邻或接触但无物理性粘附。包装插件是说明与位于第一容器内的药用组合物有关信息的标签、附属物、标记等。所说明的信息通常由管理产品销售区域的管理机关(例如United States Food and Drug Administration)决定。优选，包装插件尤其说明已批准的药用组合物的适应征。包装插件可由其中人可以阅读其中或其上包含信息的任何材料制备，优选包装插件是在其上形成(例如印刷或途布)需要的信息的印刷材料(例如纸、塑料、纸板、箔、涂满胶粘剂的纸或塑料等)。
剂量和制剂
可以此类口服剂型给予本发明化合物如片剂、胶囊剂(各自包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆和乳剂。也可以静脉内(一次性大剂量浓注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给予它们，均采用药学领域普通技术人员熟知的剂型。可单独给予它们，但通常与根据给药途径和标准药物实践选择的药物载体一起给药。本发明化合物的给药方案自然根据已知因素而变化，例如具体药物的药效学性质及其给药模式和给药途径；接受者的种族、年龄、性别、健康、医学状况和体重；症状的性质和程度；联合治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能以及需要的效果。医师或兽医可决定和处方预防、抵抗或终止血栓栓塞性疾病发展所需要的有效量的药物。作为一般的指导，当用于指定作用时，每种活性成分的日口服剂量的范围为约每日0.001-1000mg/kg体重，优选约0.01-100mg/kg体重，最优选约1.0-20mg/kg/日。在恒速输注时，最优选的静脉内给药剂量范围为约1-约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以单日剂量给予，或可将总日剂量分为每日两次、三次或四次的分剂量给予。可通过局部使用合适的鼻内溶媒或通过透皮途径，用透皮贴剂，以鼻内给药形式给予本发明化合物。当以透皮释放系统给药时，在整个给药方案中，给药剂量自然是连续的而非间断的。这些化合物通常与根据预定给药形式并符合常规药学实践而选择的合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本文中统称为药用载体)混合在一起给药，这些给药形式即为口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆等。例如，对于口服给药的片剂或胶囊剂形式，活性药物成分可与口服无毒药学上可接受的惰性载体，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等混合在一起；对于口服给药的液体形式，口服药物成分可与任何口服无毒药学上可接受的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等混合。此外，当需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物。合适的粘合剂包括淀粉、明胶；天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然和合成胶，例如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。也可以脂质体释放系统的形式例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体给予本发明化合物。脂质体可由各种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。本发明化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与可用于完成控释药物的一类可生物降解的聚合物结合，例如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。适合给药的剂型(药用组合物)可含有约1毫克-约100毫克活性成分/剂量单位。在这些药用组合物中，活性成分的量一般占组合物总重约0.5-95％(重量)。明胶胶囊可含有活性成分和粉状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片。可将片剂和胶囊剂制成缓释产品，提供药物数小时的连续释放。可给压制片包糖衣或薄膜衣，以掩盖任何不适味道，和将片剂与空气隔离；或包肠溶衣，以便在胃肠道有选择地崩解。口服给药的液体剂型可含有着色剂和矫味剂，以增加患者的接受程度。一般而言，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液、有关的糖溶液和二醇，例如丙二醇或聚乙二醇是合适的肠胃外溶液的载体。优选肠胃外给药溶液含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂和如需要含有缓冲物质。单独或组合使用的抗氧剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸为合适的稳定剂。也可使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，肠胃外溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵、尼泊金甲酯或丙酯和三氯叔丁醇。合适的药用载体见本领域中的标准参考课本Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company描述。当本发明化合物与其它抗凝血药联合时，例如日剂量可为每千克患者体重约0.1-100毫克本发明化合物和约1-7.5毫克第二种抗凝血药。对于片剂，本发明化合物的含量通常为约5-10毫克/剂量单位，第二种抗凝血药的含量为约1-5毫克/剂量单位。当本发明化合物与抗血小板药联合给药时，作为一般的指导原则，日剂量通常为每千克患者体重约0.01-25毫克本发明化合物和约50-150毫克抗血小板药，优选约0.1-1毫克本发明化合物和约1-3毫克抗血小板药。当本发明化合物与血栓溶解药联合给药时，日剂量可通常为每千克患者体重约0.1-1毫克本发明化合物，与血栓溶解药单独给药时相比，与本发明化合物联用时血栓溶解药的通常剂量可减少约70-80％。当两种或多种前述第二种治疗药物与本发明化合物一起给药时，通常，由于联合给药的治疗药物的加和或协同作用，相对于药物单独给药时的一般剂量，一般日剂量和一般剂型中各成分的量可降低。尤其当以单一剂量单位提供时，混合的活性成分之间存在化学相互作用的可能。基于该原因，当本发明化合物和第二种治疗药物组合在单一剂量单位时，按尽管活性成分组合在单一剂量单位，但使活性成分之间的物理接触最少(即减少)的方式配制它们。例如，可给一种活性成分包肠溶衣。通过将活性成分之一包肠溶衣，不仅可以使组合的活性成分之间接触最少，而且可以在胃肠道控制释放这些成分之一，以便这些成分之一不在胃而在肠中释放。也可用在胃肠道中实现缓释并且可使组合的活性成分之间物理接触最少的物质给活性成分之一包衣。此外，可再给缓释成分包肠溶衣，以使该成分释放仅发生在肠中。还另一种方法涉及联合产品的制剂，其中用缓释和/或肠中释放聚合物给一种成分包衣，另一种成分也用聚合物例如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当的物质包衣，以便将活性成分进一步分开。聚合物包衣用于形成阻止与其它成分相互作用的另一屏障。一旦提供了本发明公开，对本领域技术人员来讲，无论以单一剂型给药或同时通过相同方式以分开的形式给药，这些和其它使本发明联合产品的成分之间接触最少的方法是显而易见的。
权利要求
1.一种式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物 其中环A为被0-5个R1取代的C6-10芳基或5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-5个R1取代；环B为被0-4个R7取代的苯基或萘基或5元至10元杂芳基，该杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、NR11、S(O)p和O的环杂原子，其中所述杂芳基被0-4个R7取代；环D被0-5个R6a取代，并选自 和 其中D1为5元至7元碳环或5元-6元杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的环杂原子、0-2个羰基和0-3个双键；W为O或S；X2为-(CR16R17)s-或-(CR16R17)tC(O)(CR16R17)r-；每次出现时，R1独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-C(O)NR14(CRfRf)tN12R13、-(CRfRf)r-OC(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-(CRfRf)r-NR14C(O)ORh、-NR14(CRfRf)nC(O)Rd、-NR14CO(CRfRf)nORc、-(CH2)r-CR13(＝NORc)、-S(O)pNR12R13、-(CRfRf)r-NR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14S(O)pRd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-OP(O)(OEt)2、-O(CH2)2OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、被0-2个Ra取代的C2-8炔基、被0-5个Rb取代的-(CRfRf)r-C3-13碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-5个Rb取代；或者，在两相邻碳原子上的两个R1与它们连接的碳原子结合，形成5元至10元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子、0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的另外杂原子和0-2个羰基，其中所述碳环或杂环被0-4个Rb取代；每次出现时，R6a独立为＝O、F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-(CRfRf)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、Si(Me)3、Si(C1-4烷基)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-1个Ra取代的C1-8烷基、0-1个Ra取代的C2-8烯基、0-1个Ra取代的C2-8炔基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；或者，当两个R6a基团和同一碳原子或硅原子连接时，它们与它们连接的碳原子或硅原子一起形成3元至7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；或者，当两个R6a基团和相邻原子连接时，它们与它们连接的原子一起形成5元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；每次出现时，R7独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-3个Rb取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR7b、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Rb取代；或者，在两个相邻碳原子上的两个R7形成5元至7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-3个选自O、N、NR7b和S(O)p的环杂原子，其中所述碳环或杂环被0-2个R7c取代；R7b为H、C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基或苄基；每次出现时，R7c独立为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4烷基、0-3个Rb取代的苯基或0-3个Rb取代的苄基；每次出现时，R11独立为H、C1-4烷氧基、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-1个Ra取代的C2-4烯基、0-1个Ra取代的C2-4炔基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)O(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-8烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)NH(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-S(O)2(C1-8烷基)、-S(O)2(CH2)n(C3-6环烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元-10元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基、芳基和碳环被0-2个Rb取代，且所述杂芳基和杂环被0-2个Rb取代并包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子；每次出现时，R12独立为H、C1-6烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OCH2(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)OCH2(5元-10元杂芳基)、-(CH2)nOC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)nOC(O)(C6-10芳基)、-(CH2)nOC(O)(5元-10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)nC(O)O(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)O(5元-10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)NH(5元-10元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)tOC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(5元-10元杂芳基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5元-10元杂芳基)、-(CRfRf)n-(C6-10芳基)或-(CRfRf)n-5元-10元杂芳基；其中所述烷基和芳基被0-2个Rg取代；且所述杂芳基被0-2个Rg取代并包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子；每次出现时，R13独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；或者，当与同一个氮连接时，R12和R13结合形成5元-10元杂环，该杂环包含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的另外的杂原子；每次出现时，R14独立为H、0-2个R14a取代的C1-6烷基、0-2个R14a取代的C2-6烯基、0-2个R14a取代的C2-6炔基、0-3个Rg取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元-10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Rg取代；每次出现时，R14a独立为H、C1-4烷基、ORf、Cl、F、Br、I、＝O、CF3、CN、NO2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13或-S(O)pRf；每次出现时，R16独立为H、F、0-2个Ra取代的C1-6烷基、0-2个Ra取代的C2-6烯基、0-2个Ra取代的C2-6炔基或0-2个Rb取代的-(CH2)r-苯基；每次出现时，R17独立为H、OH、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；或者，在同一个碳原子上的R16和R17结合形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb取代；或者，在相邻原子上的两个R16基团结合形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb取代；每次出现时，Ra独立为H、＝O、F、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Re取代；每次出现时，Rb独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)rC(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元-10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Re取代；每次出现时，Rc独立为H、-OP(O)(OEt)2、0-2个Re取代的C1-8烷基、0-2个Re取代的C2-8烯基、0-2个Re取代的C2-8炔基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-8环烷基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C6-10芳基或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；每次出现时，Rd独立为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、0-2个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；每次出现时，Re独立为H、＝O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4烷基、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-ORh、-(CF2)rCF3、Si(Me)3、Si(Me)2(t-Bu)、Si(C1-4烷基)3、0-2个Rg取代的C1-8烷基、0-2个Rg取代的C2-8烯基、0-2个Rg取代的C2-8炔基、0-2个Rg取代的-(CH2)r-C3-8环烷基、0-2个Rg取代的-(CH2)r-C6-10芳基或-(CH2)r-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Rg取代；每次出现时，Rf独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；每次出现时，Rg独立为H、＝O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4烷基、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；每次出现时，Rh独立为0-2个Rg取代的C1-6烷基、0-2个Rg取代的-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Rg取代；每次出现时，Ri独立为H、0-2个Rg取代的C1-6烷基、0-2个Rg取代的-(CH2)n-苯基或-(CH2)n-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Rg取代；每次出现时，n选自0、1、2、3和4；每次出现时，p选自0、1和2；每次出现时，r选自0、1、2、3和4；每次出现时，s选自0、1、2和3；和每次出现时，t选自1、2、3和4；条件是当环为二氢吲哚基时，环A不为噻唑基。
2.权利要求1的化合物，其中W为O；和X2为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CHMe-、-CH2CO-或
3.权利要求1的化合物，其中环B被0-3个R7取代并选自 环D被0-5个R6a取代并选自 和 其中D1选自环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基和噻唑基；W为O；和X2为键。
4.权利要求1的化合物，其中环A被0-5个R1取代并选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、吲哚基和苯并咪唑基。
5.权利要求1的化合物，其中环A被0-4个R1取代并选自苯基、吡啶基、异唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基和苯并噻唑基；且环B被0-3个R7取代并选自 和
6.权利要求1的化合物，其中每次出现时，R1独立为F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-5个Rb取代的-(CRfRf)r-C3-13碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-5个Rb取代；或者，在两相邻碳原子上的两个R1与它们连接的碳原子结合，形成5元至7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子、0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的另外的杂原子和0-2个羰基，其中所述碳环或杂环被0-4个Rb取代。
7.权利要求1的化合物，其中每次出现时，R6a独立为F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-Si(Me)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；和或者，当两个R6a基团和同一碳原子或硅原子连接时，它们与它们连接的碳原子或硅原子一起形成3元至7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；或者，当两个R6a基团和相邻原子连接时，它们与它们连接的原子一起形成5元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代。
8.权利要求1的化合物，其中每次出现时，R11独立为H、0-2个Ra取代的C1-8烷基、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n苯基、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-(CRfRf)r-C3-7环烷基、-(CRfRf)r-苯基或-(CRfRf)r-5元-6元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基和芳基被0-2个Rb取代，且所述杂芳基和杂环被0-2个Rb取代并包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子。
9.权利要求1的化合物，其中环A被0-4个R1取代并选自苯基、吡啶基、异唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基和苯并噻唑基；环B被0-3个R7取代并选自 和 环D被0-5个R6a取代并选自 和 其中D1选自环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基和噻唑基；W为O；X2为键；每次出现时，R1独立为F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-5个Rb取代的-(CRfRf)r-C3-13碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-5个Rb取代；或者，在两相邻碳原子上的两个R1与它们连接的碳原子结合，形成5元至7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子、0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的另外的杂原子和0-2个羰基，其中所述碳环或杂环被0-4个Rb取代；每次出现时，R6a独立为F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-Si(Me)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；或者，当两个R6a基团和同一碳原子或硅原子连接时，它们与它们连接的碳原子或硅原子一起形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；或者，当两个R6a基团和相邻原子连接时，它们与它们连接的原子一起形成5元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；和每次出现时，R11独立为H、0-2个Ra取代的C1-8烷基、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n苯基、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-(CRfRf)r-C3-7环烷基、-(CRfRf)r-苯基或-(CRfRf)r-5元-6元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基和芳基被0-2个Rb取代，且所述杂芳基和杂环被0-2个Rb取代并包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子。
10.一种式(Ia)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物 其中环A为 或 环B被0-3个R7取代并选自 和 环D被0-5个R6a取代并选自 和 每次出现时，R1、R1a、R1b和R1c独立为H、F、Cl、Me、NH2或OH；每次出现时，R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、R3a、R3c、R2d、R4、R4a、R4c、R5、R5a、R5c和R5d独立为H、F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)u-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)u-C(O)NR12R13、-OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Rb取代的-(CRfRf)u-C3-6碳环或-(CRfRf)u-5元至6元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Rb取代；或者，R1+R2、R2+R3、R3+R4、R4+R5、R1a+R2a、R2a+R3a、R3a+R4a、R4a+R5a、R1b+R2b、 R2b+R5b、R1c+R3c、R2c+R3c、R2d+R3d、R3c+R4c或R4c+R5c与它们连接的碳原子结合形成5元-10元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和另外0-2个双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb取代；每次出现时，Rba独立为F、Cl、Br、I、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-Si(Me)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-2个Ra取代的C1-8烷基、0-2个Ra取代的C2-8烯基、0-2个Ra取代的C2-8炔基、0-2个Re取代的-(CRfRf)r-C3-10碳环或-(CRfRf)r-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；或者，当两个R6a基团和同一个碳原子或硅原子连接时，它们与它们连接的碳原子或硅原子一起形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；或者，当两个R6a基团和相邻原子连接时，它们与它们连接的原子一起形成5元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-3个Rb取代；每次出现时，R7独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0-2个Ra取代的C1-6烷基、0-3个Rb取代的-(CH2)u-C3-10碳环或-(CH2)u-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR7b、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Rb取代；R7b为H、C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基或苄基；每次出现时，R11独立为H、0-2个Ra取代的C1-8烷基、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n苯基、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-(CRfRf)r-C3-7环烷基、-(CRfRf)r-苯基或-(CRfRf)r-5元至6元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基和芳基被0-2个Rb取代，且所述杂芳基和杂环被0-2个Rb取代并包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子；每次出现时，R12独立为H、C1-6烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)(CH2)n(5元-6元杂芳基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OCH2苯基、-(CH2)nC(O)OCH2(5元-6元杂芳基)、-(CH2)nOC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)nOC(O)苯基、-(CH2)nOC(O)(5元-6元杂芳基)、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)nC(O)O苯基、-(CH2)nC(O)O(5元-6元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH苯基、-(CH2)nC(O)NH(5元-6元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)tOC(O)NH苯基、-(CH2)tOC(O)NH(5元-6元杂芳基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-S(O)2(CH2)n(5元-6元杂芳基)、-(CRfRf)n-苯基或-(CRfRf)n-5元-6元杂芳基；其中所述烷基和芳基被0-2个Rg取代；且所述杂芳基被0-2个Rg取代并包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子；每次出现时，R13独立为H、C1-6烷基或-(CH2)n-苯基；或者，当和同一个氮连接时，R12和R13结合形成5元-10元杂环，该杂环包含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的另外的杂原子；每次出现时，R14独立为H、0-2个R14a取代的C1-6烷基、0-2个R14a取代的C2-6烯基、0-2个R14a取代的C2-6炔基、0-3个Rg取代的-(CH2)u-C3-6环烷基、0-3个Rg取代的-(CH2)u-苯基或-(CH2)u-5元至6元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Rg取代；每次出现时，R14a独立为H、C1-4烷基、ORf、Cl、F、Br、I、＝O、CF3、CN、NO2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13或-S(O)pRf；每次出现时，Ra独立为H、＝O、F、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、0-3个Re取代的-(CH2)u-C3-10碳环或-(CH2)u-5元-10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Re取代；每次出现时，Rb独立为H、＝O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、0-2个Ra取代的C1-6烷基、0-2个Ra取代的C2-4烯基、0-2个Ra取代的C2-4炔基、0-3个Re取代的-(CH2)u-C3-10碳环或-(CH2)u-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-3个Re取代；每次出现时，Rc独立为H、-OP(O)(OEt)2、0-2个Re取代的C1-8烷基、0-2个Re取代的C2-4烯基、0-2个Re取代的C2-4炔基、0-2个Re取代的-(CH2)u-C3-8环烷基、0-2个Re取代的-(CH2)u-C6-10芳基或-(CH2)u-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；每次出现时，Rd独立为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、0-2个Re取代的-(CH2)u-C3-10碳环或-(CH2)u-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Re取代；每次出现时，Re独立为H、＝O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)u-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4烷基、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)uCF3、0-2个Rg取代的C1-6烷基、0-2个Rg取代的C2-4烯基、0-2个Rg取代的C2-4炔基、0-2个Rg取代的-(CH2)u-C3-8环烷基、0-2个Rg取代的-(CH2)u-C6-10芳基或-(CH2)u-5元至10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环被0-2个Rg取代；每次出现时，Rf独立为H或C1-4烷基；每次出现时，Rg独立为H、＝O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、0-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4烷基、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)uCF3、C1-6烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；每次出现时，Rh独立为0-2个Rg取代的C1-6烷基或0-2个Rg取代的-(CH2)n-苯基；每次出现时，n选自0、1和2；每次出现时，p选自0、1和2；每次出现时，r选自0、1、2、3和4；每次出现时，s选自0、1、2和3；每次出现时，t选自1和2；且每次出现时，u选自0、1和2；条件是当环为二氢吲哚基时，环A不为噻唑基。
11.一种式(Ia)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物 其中环A为 或 环B为 或 环D选自 其中每个结构中的苯环被0-2个R6a取代；每次出现时，R1、R1a和R1b独立为H、F、Cl、Me、NH2、OH、 或0-2个Re取代的苯氧基；每次出现时，R2、R2b、R2c和R2d独立为H、F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-O(CH2)8CO2Me、-O(CH2)2C(Me)2OMe、-O(CH2)2OCOMe、NO2、CF3、CF2CF3、2-CH2N(Me)2-Ph、Ph、环己氧基、4-Me-环己氧基、环己基甲氧基、(1-Bn-吡咯烷-3-基)氧基、(1-Bn-吡咯烷-3-基)甲氧基、(1H-吡咯-1-基)乙氧基、(2-Bu-1H-咪唑-4-基)甲氧基、(1-Ph-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基、1-Bn-哌啶-3-氧基、1-Bn-哌啶-4-氧基、4-Bn-吗啉-2-基-甲氧基、苄氧基、4-CO2Me-苄氧基或SiMe3；每次出现时，R3、R3a、R3c和R3d独立为1)H，2)F，3)Cl，4)Br，5)C1-6烷基，6)C1-6烷氧基，7)-OCH(Me)CH2O-t-Bu，8)CF3，9)OCF3，10)-OCF2CF2H，11)-OCF2CF3，12)SiMe3，13)NH12，14)NMe2，15)-CH2NMe2，16)NEt2，17)-NHPh，18)-N(Me)Ph，19)-NH(4-OMe-Ph)，20)-NH(2-CF3-Ph)，21)-NH(2-t-Bu-Ph)，22)-CH(Me)N(Me)(3-CF3-Bn)，23)-CH(Me)N(Me)(4-CF3-Bn)，24)-CH(Me)N(Me)(呋喃-2-基甲基)，25)-CH(Me)N(Me)(噻吩-2-基甲基)，26)-CH(Me)NHCH(Me)Ph，27)-CH(Me)OH，28)-CH(Me)O(i-Pr)，29)-CH(Me)O(i-Bu)，30)-CH(Me)O(3-CF3-Bn)，31)-CH(Me)O(4-CF3-Bn)，32)-CH(Me)O(1-Bn-吡咯烷-3-基甲基)，33)-CH(Me)OCH2C(Me)2CH2NMe2，34)-CH(Me)OBn，35)-CH(Me)O(4-i-Pr-Bn)，36)-CH(Me)O(4-OPh-Bn)，37)-CH(Me)O(3，5-二Cl-Bn)，38)-CH(Me)OCH2(1-Bn-哌啶-4-基)，39)-CH2NHBn，40)-CH2NH(4-CF3-Bn)，41)-CH2N(Me)Bn，42)-CH(Me)NHCH2-吡啶-2-基，43)-CH(Me)NHCH2-吡啶-4-基、44)-CH(Me)NHCH2(6-Cl-吡啶-3-基)，45)-CH(Me)N(Me)(i-Bu)，46)-CH(Me)N(Me)Bn，47)-CH(Me)N(Me)(4-OMe-Bn)，48)-CH(Me)N(Me)(4-F-Bn)，49)-CH(Me)N(Me)(3-Cl-Bn)，50)-CH(Me)N(Me)(4-Cl-Bn)，51)-CH(Me)N(Me)(3，4-二Cl-Bn)，52)-CH(Me)N(Me)CH2CH2Ph，53)-CH(Me)N(Me)CH2-吡啶-2-基，54)-CH(Me)N(Me)CH2-吡啶-3-基，55)-CH(Me)N(Me)CH2-吡啶-4-基，56)-CH(Me)N(Me)CH2-呋喃-2-基，57)-CH(Me)N(Me)CH2-噻吩-2-基，58)-CH(Me)N(Me)CH2-(5-Me-噻吩-2-基)，59)-CH(Me)N(Me)CH2-(5-Cl-噻吩-2-基)，60)-CH(Me)N(Et)Bn，61)-CH(Me)N(Et)(4-Me-Bn)，62)-CH(Me)N(Et)(2-Cl-Bn)，63)-CH(Me)N(Bn)CH2CN，64)-CH(Me)N(Bn)CH2CH2OH，65)-CH(Me)N(Bn)CH2CO2Me，66)-CH(Me)N(Bn)CH2CONMe2，67)-CH(Me)N(Bn)CH2CON(Me)(Bn)，68)-CH(Me)-异吲哚啉-2-基，69)-CH(Me)-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)，70)-CH(Me)(4-Bn-哌嗪-1-基)，71)COMe，72)CO2Me，73)CO2Et，74)-CH2CO2Me，75)-C(Me)2CO2Me，76)-O(CH2)5CO2Et，77)-O(CH2)8CO2Me，78)-O(CH2)2C(Me)2OMe，79)-O(CH2)2OCOMe，80)-OCH2C(Me)2CH2NMe2，81)Ph，82)2-CH2OH-Ph，83)2-CH2N(Me)2-Ph，84)3-CH2N(Me)2-Ph，85)4-CH2N(Me)2-Ph，86)2-((3-OH-吡咯烷-1-基)甲基)-Ph，87)苯氧基，88)2-t-Bu-苯氧基，89)2-CF3-苯氧基，90)Bn，91)苄氧基，92)3-OMe-苄氧基、93)4-CO2Me-苄氧基，94)4-OCF3-苄氧基，95)2，4-二F-苄氧基，96)环己基甲氧基，97)环己基乙氧基，98)环戊氧基，99)3-Me-环戊氧基，100)环己氧基，101)4-Me-环己氧基，102)4-CO2Et-环己氧基，103)1-Bn-吡咯烷-3-氧基，104)(1-Bn-吡咯烷-3-基)甲氧基，105)1H-吡唑-1-基，106)3-CO2Et-5-Me-1H-吡唑-1-基，107)4-CO2Et-5-Me-1H-吡唑-1-基，108)5-CO2Et-3-Me-1H-吡唑-1-基，109)(2-Bu-1H-咪唑-4-基)甲氧基，110)1H-1，2，4-三唑-1-基，111)(1-Ph-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基，112)2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基，113)1-哌啶基，114)1-Bn-哌嗪-4-基，115)(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基，116)1-Bn-哌啶-3-氧基，117)1-Bn-哌啶-4-氧基，118)(1-(i-Bu)-哌啶-4-基)甲氧基，119)(1-异戊基-哌啶-4-基)甲氧基，120)(1-CO2(t-Bu)-哌啶-4-基)甲氧基，121)(1-CO2Bn-哌啶-4-基)甲氧基，122)(1-Bn-哌啶-4-基)甲氧基，123)(1-苯乙基-哌啶-4-基)甲氧基，124)(1-(4-苯基丁基)-哌啶-4-基)甲氧基，125)(1-环己基甲基-哌啶-4-基-甲氧基，126)(1-((吡啶-2-基)甲基)-哌啶-4-基)甲氧基，127)(1-((吡啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)甲氧基，128)(1-((1，3-二-氧杂环戊烷-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基，129)N-吗啉基，130)4-Bn-吗啉-2-基-甲氧基，131)以下基团取代的C3-6环烷基-CO2Me、-CH2OH或-CH2OMe，132)4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基，或133)-OP(O)(OEt)2；R4、R4a和R4c为H；每次出现时，R5、R5a、R5c和R5d独立为H、Me、F或Cl；或者，R1+R2、R2+R3、R3+R4、R4+R5、R3a+R4a、R4a+R5a、R1b+R2b、R2c+R3c、R3c+R4c、R4c+R5c、R1b+R2b、R2d+R3d或R2b+R5d与它们连接的碳原子结合，形成5元-10元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和另外0-2个双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb取代；每次出现时，Rba独立为H、F、Cl、Br、I、CN、-C(Me)2CN、C1-8烷基、C2-8烯基、OH、SMe、S(i-Pr)、-C(Me)2OMe、-C(Me)2OEt、-C(Me)2OPr、-CHMeO(CH2)2OMe、-C(Me)2O(CH2)2OMe、-C(Et)2OMe、-C(Et)2OEt、COPh、-CH＝CHCO2(t-Bu)、CF3、OCF3、C1-4烷氧基、CO2Me、-CH2CO2Me、C3-7环烷基、Ph、Bn、1-吡咯烷基、5-异唑基、N-吗啉基、4-Bn-哌嗪基、1-哌啶基、1-Bn-哌啶-4-基或-Si(Me)3；或者，当两个R6a基团和同一个碳原子连接时，它们与它们连接的碳原子一起形成3元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb取代；或者，当两个R6a基团和相邻原子连接时，它们与它们连接的原子一起形成5元-7元碳环或杂环，该碳环或杂环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环被0-2个Rb取代；每次出现时，R7、R7a、R7b和R7d独立为H、Me、Cl、Br、CN、OMe、SMe或NHMe；每次出现时，R8、R8a、R8b和R8e独立为H、Me、Cl或CN；每次出现时，R11独立为C1-6烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)O苄基、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH苄基、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2苯基、-S(O)2苄基、苯基或苄基；Y为O、S或NH；每次出现时，Rb独立为H、F、Cl、Br、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基或苄基；每次出现时，Re独立为H、F、Cl、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3或C1-4烷氧基；和每次出现时，p选自0、1和2；条件是当环为二氢吲哚基时，环A不为噻唑基。
12.权利要求11的化合物，其中环A为 或 R1为H或F；R1a为 或0-2个Re取代的苯氧基；R2为H、F、Cl、Br、Me、t-Bu、异戊氧基、-O(CH2)8CO2Me、-O(CH2)2C(Me)2OMe、-O(CH2)2OCOMe、NO2、CF3、2-CH2N(Me)2-Ph、环己氧基、4-Me-环己氧基、环己基甲氧基、(1-Bn-吡咯烷-3-基)氧基、(1-Bn-吡咯烷-3-基)甲氧基、(1H-吡咯-1-基)乙氧基、(2-Bu-1H-咪唑-4-基)甲氧基、(1-Ph-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基、1-Bn-哌啶-3-氧基、1-Bn-哌啶-4-氧基、4-Bn-吗啉-2-基-甲氧基、苄氧基或4-CO2Me-苄氧基；R3为1)H，2)F，3)Cl，4)Br，5)Me，6)Et，7)Pr，8)Bu，9)t-Bu，10)OMe，11)OEt，12)OPr，13)O-i-Pr，14)OBu，15)O-t-Bu，16)异戊氧基，17)新己氧基，18)-OCH(Me)CH2O-t-Bu，19)CF3，20)OCF3，21)NH2，22)NMe2，23)NEt2，24)-NHPh，25)-N(Me)Ph，26)-NH(4-OMe-Ph)，27)-NH(2-CF3-Ph)，28)-CH2NMe2，29)-CH(Me)N(Me)(3-CF3-Bn)，30)-CH(Me)N(Me)(4-CF3-Bn)，31)-CH(Me)N(Me)(呋喃-2-基甲基)，32)-CH(Me)NHCH(Me)Ph，33)-CH(Me)N(Me)(噻吩-2-基甲基)，34)-CH(Me)OH，35)-CH(Me)O(i-Pr)，36)-CH(Me)O(i-Bu)，37)-CH(Me)O(3-CF3-Bn)，38)-CH(Me)O(4-CF3-Bn)，39)-CH(Me)O(1-Bn-吡咯烷-3-基甲基)，40)COMe，41)CO2Et，42)-CH2CO2Me，43)-C(Me)2CO2Me，44)-O(CH2)5CO2Et，45)-O(CH2)8CO2Me，46)-O(CH2)2C(Me)2OMe，47)-O(CH2)2OCOMe、48)-OCH2C(Me)2CH2NMe2，49)Ph，50)2-CH2OH-Ph，51)2-CH2N(Me)2-Ph，52)3-CH2N(Me)2-Ph，53)4-CH2N(Me)2-Ph，54)2-((3-OH-吡咯烷-1-基)甲基)-Ph，55)苯氧基，56)Bn，57)苄氧基，58)3-OMe-苄氧基，59)4-CO2Me-苄氧基，60)4-OCF3-苄氧基，61)2，4-二F-苄氧基，62)环己基甲氧基，63)环己基乙氧基，64)环戊氧基，65)3-Me-环戊氧基，66)环己氧基，67)4-Me-环己氧基，68)4-CO2Et-环己氧基，69)1-Bn-吡咯烷-3-氧基，70)(1-Bn-吡咯烷-3-基)甲氧基，71)1H-吡唑-1-基，72)3-CO2Et-5-Me-1H-吡唑-1-基，73)4-CO2Et-5-Me-1H-吡唑-1-基，74)5-CO2Et-3-Me-1H-吡唑-1-基，75)(2-Bu-1H-咪唑-4-基)甲氧基，76)1H-1，2，4-三唑-1-基，77)(1-Ph-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基，78)2-(1H-吡咯-1-基)-乙氧基，79)1-哌啶基，80)1-Bn-哌嗪-4-基，81)(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氧基，82)1-Bn-哌啶-3-氧基，83)1-Bn-哌啶-4-氧基，84)(1-(i-Bu)-哌啶-4-基)甲氧基，85)(1-异戊基-哌啶-4-基)甲氧基，86)(1-CO2(t-Bu)-哌啶-4-基)甲氧基，87)(1-CO2Bn-哌啶-4-基)甲氧基，88)(1-Bn-哌啶-4-基)甲氧基，89)(1-苯乙基-哌啶-4-基)甲氧基，90)(1-(4-苯基丁基)-哌啶-4-基)甲氧基，91)(1-环己基甲基-哌啶-4-基)甲氧基，92)(1-((吡啶-2-基)甲基)-哌啶-4-基)甲氧基，93)(1-((吡啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)甲氧基，94)(1-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基，95)N-吗啉基，96)(4-Bn-吗啉-2-基)甲氧基，97)1-CH2OH-环丙基，98)1-CO2Me-环丙基，99)1-CH2OMe-环丙基，100)1-CO2Me-环丁基，101)1-CO2Me-环戊基，102)环己基，103)1-CO2Me-环己基，104)4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基或105)-OP(O)(OEt)2；和R3a为CF3、-NH甲h、-NH(2-CF3-Ph)、-NH(2-t-Bu-Ph)、2-t-Bu-苯氧基或2-CF3-苯氧基。
13.一种式(Ia)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物 其中环A为 或 环B为 或 环D选自 和 其中每个结构中的苯环被0-1个R6a取代；R1为H或F；R1a为 或0-2个Re取代的苯氧基；R2为H、F、Cl、Br、Me、t-Bu、异戊氧基、-O(CH2)8CO2Me、-O(CH2)2C(Me)2OMe、-O(CH2)2OCOMe、NO2、CF3、环己氧基、4-Me-环己氧基、环己基甲氧基、(1-Bn-吡咯烷-3-基)氧基、(1-Bn-吡咯烷-3-基)甲氧基、(1H-吡咯-1-基)乙氧基、(2-Bu-1H-咪唑-4-基)甲氧基、(1-Ph-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基、1-Bn-哌啶-3-氧基、1-Bn-哌啶-4-氧基、4-Bn-吗啉-2-基-甲氧基或4-CO2Me-苄氧基；R3为1)H，2)F，3)Cl，4)Br，5)Me，6)Et，7)Pr，8)Bu，9)t-Bu，10)OMe，11)OEt，12)OPr，13)O-i-Pr，14)OBu，15)O-t-Bu，16)异戊氧基，17)新己氧基，18)-OCH(Me)CH2O-t-Bu，19)CF3，20)OCF3，21)NH2，22)NMe2，23)NEt2，24)-NHPh，25)-N(Me)Ph，26)-NH(4-OMe-Ph)，27)-NH(2-CF3-Ph)，28)-CH2NMe2，29)-CH(Me)OH，30)-CH(Me)O(i-Bu)，31)-CH(Me)O(4-CF3-Bn)，32)-CH(Me)N(Me)(3-CF3-Bn)，33)-CH(Me)N(Me)(4-CF3-Bn)，34)-CH(Me)N(Me)(呋喃-2-基甲基)，35)-CH(Me)N(Me)(噻吩-2-基甲基)，36)-CH(Me)NHCH(Me)Ph，37)COMe，38)CO2Et，39)-CH2CO2Me，40)-C(Me)2CO2Me，41)-O(CH2)5CO2Et，42)-O(CH2)8CO2Me，43)-O(CH2)2C(Me)2OMe，44)-O(CH2)2OCOMe，45)-OCH2C(Me)2CH2NMe2，46)1-CH2OH-环丙基，47)环己基，48)Ph，49)2-CH2OH-苯基，50)2-CH2N(Me)2-苯基，51)3-CH2N(Me)2-苯基，52)4-CH2N(Me)2-苯基，53)2-((3-OH-吡咯烷-1-基)甲基)-苯基，54)苯氧基，55)Bn，56)3-OMe-苄氧基，57)4-CO2Me-苄氧基，58)4-OCF3-苄氧基，59)2，4-二F-苄氧基，60)环己基甲氧基，61)环己基乙氧基，62)环戊氧基，63)3-Me-环戊氧基，64)环己氧基，65)4-Me-环己氧基，66)4-CO2Et-环己氧基，67)1-Bn-吡咯烷-3-氧基，68)(1-Bn-吡咯烷-3-基)甲氧基，69)1H-吡唑-1-基，70)3-CO2Et-5-Me-1H-吡唑-1-基，71)4-CO2Et-5-Me-1H-吡唑-1-基，72)5-CO2Et-3-Me-1 H-吡唑-1-基，73)(2-Bu-1 H-咪唑-4-基)甲氧基，74)1H-1，2，4-三唑-1-基，75)(1-Ph-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基，76)2-(1H-吡咯-1-基)-乙氧基，77)1-哌啶基，78)1-Bn-哌嗪-4-基，79)(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氧基，80)1-Bn-哌啶-3-氧基，81)1-Bn-哌啶-4-氧基，82)(1-(i-Bu)-哌啶-4-基)甲氧基，83)(1-异戊基-哌啶-4-基)甲氧基，84)(1-CO2(t-Bu)-哌啶-4-基)甲氧基，85)(1-CO2Bn-哌啶-4-基)甲氧基，86)(1-Bn-哌啶-4-基)甲氧基，87)(1-苯基乙基-哌啶-4-基)甲氧基，88)(1-(4-苯基丁基)-哌啶-4-基)甲氧基，89)(1-环己基甲基-哌啶-4-基)甲氧基，90)(1-((吡啶-2-基)甲基)-哌啶-4-基)甲氧基，91)(1-((吡啶-4-基)甲基)-哌啶-4-基)甲氧基，92)(1-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基，93)N-吗啉基，94)(4-Bn-吗啉-2-基)甲氧基，95)1-CO2Me-环丙基，96)1-CH2OMe-环丙基，97)1-CO2Me-环丁基，98)1-CO2Me-环戊基，99)1-CO2Me-环己基，100)4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基，或101)-OP(O)(OEt)2；R3为H、F、Cl、Br、C1-4烷基或C1-4烷氧基；每次出现时，R6a独立为H、F、Cl、Br、I、CN、-C(Me)2CN、C1-8烷基、C2-8烯基、OH、SMe、S(i-Pr)、-C(Me)2OMe、-C(Me)2OEt、-C(Me)2OPr、-CHMeO(CH2)2OMe、-C(Me)2O(CH2)2OMe、-C(Et)2OMe、-C(Et)2OEt、COPh、CO2Me、CO2Bn、-CH2CO2Me、-CH＝CHCO2(t-Bu)、CF3、OCF3、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、Ph、Bn、1-吡咯烷基、5-异唑基、N-吗啉基、4-Bn-哌嗪基、1-哌啶基、1-Bn-哌啶-4-基或-Si(Me)3；每次出现时，R7、R7a和R7d独立为H、Me、Cl、Br、CN、OMe、SMe或NHMe；每次出现时，R8和R8a独立为H、Me、F、Cl或CN；每次出现时，R9和R9a独立为H、Me、F、Cl或CN；每次出现时，R11独立为Me、i-Pr、i-Bu、t-Bu、Bn、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CO(i-Pr)、CO2Me、CO2Et、CO2Bn、-CH2CO2H、-CH2CO2Me、-CONH(i-Pr)或SO2(i-Pr)；每次出现时，Rb独立为H、F、Cl、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3或C1-4烷氧基；和每次出现时，Re独立为H、F、Cl、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3或C1-4烷氧基。
14.权利要求13的化合物，其中环A为3-Me-Ph、4-Me-Ph、4-t-Bu-Ph、4-OCF3-Ph、4-NMe2-Ph、4-COMe-Ph、4-CH(OH)Me-Ph、 或 环B为 或 和环D选自
15.权利要求13的化合物，其中环A为4-Me-Ph、4-t-Bu-Ph、4-OCF3-Ph、4-NMe2-Ph、4-COMe-Ph或 环B为 或 和环D选自 或
16.权利要求1的化合物，所述化合物选自1)1-(2-咔唑-9-基-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)脲；2)1-[2-(4-氯-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；3)1-(2-吲哚-1-基-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)脲；4)1-[2-(4-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；5)1-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚-3-甲酸甲酯；6)1-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；7)1-[2-(6-氟-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；8)1-[2-(5-甲氧基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；9)1-[2-(4-甲氧基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；10)1-[2-(5-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；11)1-[2-(6-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；12)1-[2-(3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；13)1-[2-(3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-对甲苯基-脲；14)1-[2-(3-甲基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-间甲苯基-脲；15)1-[2-(3-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；16)1-[2-(3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)脲；17)1-(2-(4-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-脲；18)1-[2-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；19)1-[2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)脲；20)1-[2-(4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；21)1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；22)1-[2-(八氢-喹啉-1-基)-吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；23)1-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)-3-对甲苯基脲；24)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-甲酸，1，2-二氢-1-[6-[[[[4-(三氟甲氧基)-吡啶-2-基]氨基]羰基]氨基]苯基]-，苯基甲基酯；25)脲，N-[2-[1′-(1-甲基乙基)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]-3-吡啶基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-；26)1-(4-乙酰基苯基)-3-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)脲；27)1-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)-3-(4-(1-羟基乙基)苯基)脲；28)1-(4-(1-((3-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)乙基)苯基)-3-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)脲；29)1-(3-(1-((4-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)乙基)苯基)-3-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)脲；30)1-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)-3-(3-(1-(甲基(噻吩-2-基甲基)氨基)乙基)苯基)脲；31)1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄氧基)乙基)苯基)-3-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)脲；32)1-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)-3-(3-(1-异丁氧基乙基)苯基)脲；33)1-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)-3-(3-(1-((呋喃-2-基甲基)(甲基)氨基)乙基)苯基)脲；34)1-[2-(3-甲基-吲哚-1-基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；35)1-(4-叔丁基-苯基)-3-[2-(3-甲基-吲哚-1-基)-苯基]-脲；36)1-[2-(3-甲基-吲哚-1-基)-苯基]-3-对甲苯基-脲；37)1-[2-(3-甲基-吲哚-1-基)-苯基]-3-间甲苯基-脲；38)1-[2-(4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；39)1-[4-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯基]-3-[2-(4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-苯基]-脲；40)1-(2-(螺-环己基二氢吲哚-1-基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)脲；41)1-[2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)脲；42)1-(2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]嗪-4-基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-脲；43)1-[2-(2-甲基-吲哚-1-基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；44)1-[2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲45)1-(4-叔丁基-苯基)-3-[2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-苯基]-脲；46)1-[2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；47)1-(4-叔丁基-苯基)-3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-苯基]-脲；48)1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；49)1-(4-叔丁基-苯基)-3-[2-(3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-苯基]-脲；50)1-[2-(3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)脲；51)N-(2-螺[环丙烷-1，3′-[3H]吲哚]-1′(2′H)-基苯基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-脲；52)N-(2-螺[环丁烷-1，3′-[3H]吲哚]-1′(2′H)-基苯基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-脲；53)N-(2-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-1′(2′H)-基苯基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-脲；54)1-[2-(3-乙基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；55)1-[2-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；56)(1-{2-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯；57)1-{2-[3-(氰基-二甲基-甲基)-吲哚-1-基]-苯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)脲；58)1-[2-(4-羟基-4-苯基-八氢-喹啉-1-基)-苯基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；59)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-甲酸，1，2-二氢-1-[2-[[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯基]-，苯基甲基酯；60)脲，N-(2-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基苯基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-；61)脲，N-[2-[1′-(1-甲基乙基)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-；62)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-甲酸，1，2-二氢-1-[2-[[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯；63)脲，N-[2-[1′-(2-甲基丙基)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-；64)脲，N-[2-(1′-甲基螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-；65)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-甲酸，1，2-二氢-1-[2-[[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯基]-，乙酯；66)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]，1′-乙酰基-1，2-二氢-1-[2-[[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯基]-；67)脲，N-[2-[1′-(苯基甲基)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-；68)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]，1，2-二氢-1′-(甲磺酰基)-1-[2-[[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯基]-；69)脲，N-[2-[1′-(2-羟基乙基)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-；70)脲，N-[2-[1′-(2-甲氧基乙基)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]苯基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-；71)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-乙酸，1，2-二氢-1-[2-[[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯基]-；72)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-甲酰胺，1，2-二氢-N-(1-甲基乙基)-1-[2-[[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯基]-；73)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]，1，2-二氢-1′-[(1-甲基乙基)磺酰基]-1-[2-[[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯基]-；74)脲，N-(4-氰基-2-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-1′(2′H)-基苯基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-；75)脲，N-(5-氰基-2-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-1′(2′H)-基苯基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-；76)脲，N-(4-氰基-2-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-1′(2′H)-基苯基)-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]-；77)1-(4-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-脲；78)脲，N-(2-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-1′(2′H)-基-3-噻吩基)-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-；79)1，3-二(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)脲；80)1-(2-(2-叔丁基苯氧基)吡啶-3-基)-3-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)脲；81)1-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)-3-(4-(1-((R)-1-苯基乙基氨基)乙基)苯基)脲；和82)1-(2-(2-叔丁基苯氧基)吡啶-3-基)-3-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)苯基)脲；或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物。
17.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物。
18.一种治疗血栓栓塞性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物。
19.权利要求18中的任一方法，其中所述血栓栓塞性疾病选自心血管动脉血栓栓塞性疾病、心血管静脉血栓栓塞性疾病和心室血栓栓塞性疾病。
20.权利要求19的方法，其中所述血栓栓塞性疾病选自不稳定心绞痛、急性冠脉综合征、初发性心肌梗塞、复发性心肌梗塞、局部缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由以下情况导致的血栓形成(a)人工瓣膜或其它移植物，(b)留置导管，(c)支架，(d)心肺分流术，(e)血液透析，或(f)其中血液暴露于促使血栓形成的人工表面的其它手术。
21.权利要求1-16中任一项的化合物，所述化合物用于治疗。
22.权利要求1-16中任一项的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗血栓栓塞性疾病。
全文摘要
本发明提供新的含N－芳基或N－杂芳基取代杂环的脲及其类似物，它们是人P2Y1受体的选择性抑制剂。本发明还提供所述化合物的各种药用组合物和治疗对调节P2Y1受体活性产生反应的疾病的方法。
文档编号C07D241/42GK1984655SQ200580023130
公开日2007年6月20日 申请日期2005年5月11日 优先权日2004年5月12日
发明者H·蒂尔迪, H·J·朝, J·X·乔, T·C·王, T·甘戈尔 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司