一种卷柏生物碱在制备治疗血栓性疾病药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了具备以下结构的卷柏生物碱(Psm2)及其药学上可成的盐在制备治疗血栓性疾病药物中的应用，本发明所述卷柏生物碱对体内外血小板聚集具有剂量依赖性的抑制，能明显地降低急性肺血栓小鼠的死亡率、抑制大鼠动静脉血栓的形成，同时表现出较低的出血风险，为血栓性疾病的治疗提供新的药物选择。
【专利说明】一种卷柏生物碱在制备治疗血栓性疾病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种卷柏生物碱（3aS，8aR)-3a-[(E)-3-羧 基丁 -2-乙烯）-NI, N8, N8-三甲基-1，2, 3, 3a，8, 8a-六氢吡咯并[2, 3-b]吲哚 (pyrrolidinoindoline alkaloid, Psm2)在制备抗血栓药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 目前，心血管性疾病，特别是动脉血栓性疾病已成为引起全球性人类死亡及残疾 的首要原因，而血小板与血管的相互作用在血栓形成中起重要作用。通过在血管上的聚集， 血小板能维持血管的完整性、控制出血，但是其也会引起动脉粥样硬化及动脉血栓的形成。 非正常的血小板聚集将会导致动脉血栓的形成，进而引起威胁人类健康的疾病。所以，抗血 小板制剂即使具有治疗窗狭窄及出血副作用等不足，但仍然是治疗和预防心血管疾病的重 要工具。最常见的抗血小板制剂包括阿司匹林（环氧化物酶抑制剂），氯吡格雷（ADP受体 拮抗剂）和依替巴肽（a IIb β 3受体拮抗剂）等。
[0003] 虽然这些药物能够有效的减少心肌梗死，中风，静脉血栓栓塞等等临床发病率和 死亡率，但是他们还存在一些问题，包括较弱的血小板功能抑制作用（例如阿司匹林），起 效慢（例如氯吡格雷），由于一些患者血小板抑制作用差，不同患者的反应也会有所差异 (例如氯吡格雷），整合素 a IIb β 3拮抗剂只能静脉注射而不能口服治疗，不能将减少血栓 的形成与增加出血的风险完全分开等。其中最主要的共同缺陷就是在抗血小板聚集的同时 对止血系统有不利影响，带来出血副作用，导致出血并发症。这些不足大大地限制了他们在 临床上的应用，所以目前仍有需要研究、开发新的抗血小板药物。化学药物的开发费用昂 贵、毒副作用大，所以人们把目光转向存在于具有抗血小板、抗血栓或与心血管性疾病相关 的食用或药用植物中的天然化合物的研发上，试图从天然成分中寻找毒副作用小，抗血栓 活性高、作用机制独特的抗血栓药物。
[0004] 江南卷柏（Selaginella moellendorfii Hieron.)，是一种多年生常绿草本植物， 为我国常用的中草药。其性平，味微甘，能清热利尿，活血消肿。现代药理研究表明其有广 泛的药理活性，例如抗肿瘤活性，抗菌活性，抗病毒及免疫调节活性，被用于治疗急性传染 性肝炎、胸胁腰部挫伤、全身浮肿等疾病。研究报道其主要化学成分有木脂素、生物碱、香豆 素、黄酮苷和具有细胞毒性或抗氧化作用的双黄酮等。
[0005] (3aS, 8aR) -3a_ [ (E) -3-羧基丁 -2-乙烯）-NI, N8, N8-三甲基-1，2, 3, 3a, 8, 8a_ 六 氢批咯并[2, 3_b]卩引哚，（（3aS, 8aR) _3a_ [ (2E) -3_carboxybut-2-enyl] -NI, N8, N8_trimet hyl-1, 2, 3, 3a, 8, 8a-hexahydropyrrolo[2, 3~b]indole, pyrrolidinoindoline alkaloid) 是一种从江南卷柏的整体植物中分离得到的卷柏生物碱。现有文献Yue-Hu Wang, Chun-Lin Long, Fu-Mei Yang, Xi Wang, Qian-Yun Sun, Hong-Sheng Wang, Ya-Na Shi, and Gui-Hua Tang. Pyrrolidinoindoline Alkaloids from Selaginella moellendorfii, Journal of Natural Products, 2009, Vol. 72, No. 6,1151 - 1154.对其抗菌、抗氧化及细胞毒性进行了 研究，结果显示该化合物不具有以上活性。
【发明内容】
[0006] 本发明对卷柏生物碱（3&5,8&1〇-3 &-[出)-3-羧基丁-2-乙烯）-附，呢，呢-三 甲基-l，2,3,3a，8,8a-六氢吡咯并[2,3-b]吲哚的药理作用进行了研究，提供了 (3aS，8aR) -3a- [ (E) -3-羧基丁 -2-乙烯）-NI, N8, N8-三甲基-1，2, 3, 3a，8, 8a-六氢吡咯并 [2, 3-b]吲哚的新的药物用途。
[0007] 本发明具体技术方案如下： 具有以下结构的卷柏生物碱或其药学上可成的盐在制备治疗血栓性疾病药物中的应 用，
【权利要求】
1. 具有以下结构的卷柏生物碱或其药学上可成的盐在制备治疗血栓性疾病药物中的 应用，
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于所述血栓性疾病是由血小板聚集引起的血栓 性疾病。
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物含卷柏生物碱以及药学上可以接受 的载体。
【文档编号】A61P9/10GK104274441SQ201410583544
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2014年10月27日 优先权日:2014年10月27日
【发明者】孔毅, 苏杏丽, 王跃虎, 牛红梅 申请人:中国药科大学