专利名称：一种盐酸帕罗西汀重要中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及(-)-反式-3-羟甲基-4- (4'-氟苯基)-N-甲基吡啶 的适合工业化生产的制备方法，该类化合物可以用来制备抗各种抑郁 症的药物盐酸帕罗西汀。
背景技术：
盐酸帕罗西汀是强力、高度选择性的5-HT再摄取抑制剂。适应 症是各种类型的抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症。按 照世界卫生组织估计全世界约有5亿人正患有各种各样的精神疾病， 按现代化的进程，抑郁症的重要性还将继续增加，估计在25年后， 将占疾病总负担的10%左右，从某种意义上说，抑郁症是跨世纪的挑 战，将会成为21世纪人类的主要杀手。而在抑郁症的治疗方面的药 物选择性5-羟色胺回收抑郁剂(SSRI)的疗效肯定，副反应少，受 到医生与病人的欢迎。因此开发盐酸帕罗西汀将会带来较好的经济效 益和社会效益，其化学结构式如下式所示
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盐酸帕罗西汀
式(I )所示化合物为合成盐酸帕罗西汀的重要中间体。专利
EP0223334中报道了合成化合物(I )的常规方法，如下式所示<formula>formula see original document page 5</formula>该方法中所用的溶剂为丙酮，所需的量为式(n)化合物的投料 量的20倍左右，需要的式(in)化合物的量为式(n)化合物摩尔
量的1.7倍，得到的式(IV)化合物的收率为40-45%，中和后得到 的式(I )化合物的总收率为34%-40%。此工艺所使用的溶剂量大，
收率较低，而且所用的式(m)化合物的价格较昂贵，投料比例较高 就导致成本相对提高，不适合工业化生产。
WO0129032(核心专利)中报道了将上述反应的溶剂改为式(II) 化合物与甲苯的混合溶剂(1: 7.5)滴加于式(III)化合物与丙酮的 混合溶液中，反应生成式(IV)化合物，收率为45%。所用的式(in) 化合物的投料为式(II)化合物的摩尔量的1.3倍。中和水解后得到 的式(I )化合物的总收率为40%。
<formula>formula see original document page 5</formula>(II ) ( I )
该方法文献报道的收率为40%，而实际操作重复的收率仅为30 %左右，而且本工艺所用的溶剂甲苯的毒性较大，所有溶剂的量也是 式(II)化合物的15倍。成本的工艺比较不合理，不适合工业生产 体系。
基于盐酸帕罗西汀的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以 良好收率且可控性强、适合工业化生产的合成式(I )化合物的有效 方法是势在必行的。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强、适合工业化生产 的盐酸帕罗西汀重要中间体的制备方法。
本发明提供合式(I )所示化合物的制备方法。
该方法的特征为将式(II)化合物溶于有机溶剂中，加热回流 的条件下，将其滴加到式(III)化合物与有机溶剂的混合溶液中成盐。 然后所得的式(IV)化合物在碱条件下处理，经纯化得到式(I )化合物。
<formula>formula see original document page 7</formula>(IV)
本发明还进一步提供了制备式(I )化合物的方法，其中所使用 的溶剂为醇类溶剂，如甲醇、乙醇等。优选为甲醇。
本发明还进一步提供了制备式(I )化合物的方法，其中所使用
醇类溶剂的量为式(II)化合物投料量的3-5倍(M/V)。优选为3.5倍。
本发明还迸一步提供了制备式(i)化合物的方法，其中式(in)
化合物的量为式(II)化合物摩尔量的1.0 1.2倍。优选为l.l倍。
本发明的特征是，各步反应的收率较高，可控性强，产品的成本 较低，适合工业化生产。
具体实施例方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。 实施例i
依次向10L的三口烧瓶中加入2493 g二对甲苯甲酰基-L-酒石酸， 2166ml无水甲醇，搅拌加热至固体全溶。控温在回流状态下，开始 向体系缓慢滴加1083 g式(II)化合物与1624 ml无水甲醇的混合溶 液。滴加时间为2小时。滴加完毕，控温在回流状态下反应2小时。 停止加热，自然冷却析晶2小时后，将体系温度降至-l(TC-(TC搅拌 析晶2小时。抽滤，滤饼于鼓风干燥箱中4(TC下干燥6小时，得到
1399.8 g白色固体(式IV化合物)，收率为47%。 实施例2
搅拌下依次向IOL的三口烧瓶中加入上述得到的式IV化合物 1399 g、 二氯甲烷3000 ml和2100ml蒸馏水。向其中加入15%的氢 氧化钠溶液调PH值至13 14，搅拌30分钟，静置分液。水相用1250ml 的二氯甲烷萃取，合并有机相。用2X4000ml的5。/。的氢氧化钠溶液 洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压蒸去溶剂， 残留物中加入1250ml石油醚，搅拌打浆析晶l小时。抽滤，滤饼于 减压真空箱中4(TC下干燥4小时。得到白色固体435.2 g，总收率为 40.2%。 实施例3
依次向10L的三口烧瓶中加入2600g二对甲苯甲酰基-L-酒石酸， 2200 ml无水乙醇，搅拌加热至固体全溶。控温在回流状态下，开始 向体系缓慢滴加1083 g式(II )化合物与1600ml无水甲醇的混合溶 液。滴加时间为2小时。滴加完毕，控温在回流状态下反应2小时。 停止加热，自然冷却析晶2小时后，将体系温度降至-l(TC-(TC搅拌 析晶2小时。抽滤，滤饼于鼓风干燥箱中4(TC下干燥6小时，得到 1380 g白色固体(式IV化合物)。按照实施例2中的方法解盐得到式 (I )化合物448 g，产率为41.3%。
权利要求
1. 制备式(I)化合物的方法id="icf0001" file="A2006101653930002C1.gif" wi="22" he="49" top= "35" left = "90" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>该方法的特征为将式(II)化合物溶于有机溶剂中，加热回流的条件下，将其滴加到式(III)化合物和有机溶剂的混合溶液中成盐。然后所得的式(IV)化合物在碱性条件下处理，经纯化得到式(I)化合物。id="icf0002" file="A2006101653930002C2.gif" wi="82" he="99" top= "125" left = "56" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其中使用的有机溶剂为醇类溶 剂，如甲醇、乙醇等。优选为甲醇。
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其中所使用醇类溶剂的量为式(II )化合物投料量的3-5倍(M/V)，优选为3.5倍。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其中式(III)化合物的量为式(II )化合物摩尔量的L0 1.2倍，优选为1.1倍。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物((-)-反式-3-羟甲基-4-(4′-氟苯基)-N-甲基吡啶)的适合工业化生产的制备方法，该化合物是制备抗抑郁症药物盐酸帕罗西汀的重要中间体。
文档编号C07D211/00GK101205211SQ20061016539
公开日2008年6月25日 申请日期2006年12月19日 优先权日2006年12月19日
发明者焦育红 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司