专利名称：：楝酰胺(Rocaglamide)的全合成及作为杀虫剂的应用的制作方法棟WK(Rocaglaiiiide)的全合成及作为杀虫剂的应用餘领壤本发明涉及一类天然植物源杀虫剂楝酰胺(Rocaglamide)的制备方法与应用。背暈铰术天然化合物常表现出各种独特的生物活性，这使其成为寻找和筛选各种生物活性物质如医药、农药等的天然宝库，也是开发新型生物活性物质的理想先导结构来源。楝酰胺(roc^lamide)是1982年由Ming等从楝属植物e/争tfca中首次分离得到的，用X射线衍射方法确定其具有如1所示结构，并证实它是其中的活性成分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>由于该化合物卓越的杀虫及药理作用特性(抗白血病等》，国外一些研究小组对其全合成及结构衍生化进疗了很多研究，建立了一些全合成方法，但这些方法都存在路线长、收率低等问题。本发明建立了一种较短的、收率较高的、适合f工业化生产的合成外消旋楝酰胺的方法u发明公开本发明的--个目的是提供一类新型环戊烷并苯并呋喃。本发明所提供的环戊烷并苯并呋喃类化合物，名称为外消旋棟酰胺(±racatfraide)及其棟酰胺的非对映体的外消旋混合物。其合成路线如下-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>该化合物具有优异的杀虫活性和昆虫驱避活性。本发明可以用下述的实例来作进--歩说明，但不仅仅限于这些实例。实例1.4-甲氧棊-a-氰基苄醇的合成在配有机械搅拌的500mL三口瓶中,加入180mL水和17.0g(0.163moL)NaHS03,搅拌使其溶解，加热至40"C,然后加入22g((U62moL)对甲氧基苯甲條，反应20min后，用冰浴冷却至0-e，加入200mL乙醚，然后滴加含有9gNaCN(0.n3moL)的40mL水溶液，在30min内加完。将反应液分液，水相分别用50mL乙醚萃取两次，合并有机相，无水CaCl2干燥。脱溶后得22.38白色固体，m.p.4344T,收率85.1%。!H-miR(CDCb):53.21沐1H,>6.0)，3.82(s，3H)，5.44沐，H,./=6邻，6.93沐2H/=8.8Hz),7.42沐2H，/=8.8Hz)IR(cm勺3400，2诉0，2800,1620,1580，1520，1480,1420，1310,1250,1130,820，780，620.实例2.4，6-二羟恭2-(4-甲氧苯基沐并吡喃-3(2H)-酮的制备在250mL三口瓶中，加入10.0g(61.7mmoD羟腈、8.5g(67.5mmd)均苯三酚和，50mL无水乙醚，搅拌溶解后冷却到O'C。导入干燥的HC!气体，通气大约1.5h,反应瓶中有红色沉淀出现。将反应液冷却，过滤，固体用水洗涤后真空干燥。甲醇重结晶，得产物10.3g,收率61.3%。m.p.203204'C(文献值201202。C,76%)!H-NMR:53.72(s,3H)，6.06沐1H，,/=2te》,6.14(d,1H,■/-2他),6.82(d，J-8.5他),704沐2&/=8.5他)1R(cnT'):2卿,■，翻，蘭，1450，1250,画，腦，1070，戰820,700.实例3.4，6-二甲氧基-2-(4"甲氧苯基)苯并吡喃-3(2H)-酮的制备干2S0mL三口瓶中，加入12.2g(88.4mmol)无水碳酸钾，H.2g(約.Ommol)硫酸二甲酯和60mL'內'酮，通氮气20min后，加入含6g(22.1mmoi)4,6>二羟基-2-(4-甲氧苯基)苯并吡喃-3(2H)-酾的卯mL丙翻溶液，加热回流0.5h后，加入25mL甲醉，继续加热回流反应1h，冷却，过滤，固体用水洗涤后真空干燥，甲醉重结晶，得目标物5.76g,收率87.0%,m.p.121122'H-NMR(CDCb):63.79(s,3H)，3.88(s，3H),3.W"3H)，5.43(s，1H),6.04汰1H■/=1.8Hz),6.22沐■/=1.8Hz),6.876邻沐2Ii9Hz),7.297.32沐2H，/=9他).IR(cm"):2诉0,1710,1620,1580,1500，1480，1250,1220,810,800.实例4.4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧苯基)"2-苯并呋喃-3-(2H)"鹏与a-甲氧羰基-肉桂酸甲酯的反应于250mL三口瓶中加入3.00g(10mmoi)原料4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并吡喃-3(2H)-酮，130mL无水THF,通氮气保护,搅拌溶解,加热到40'C,然后加入0.3mL含Tri加nB(40%)的甲醇溶液，接着加入40mL含3.2g(14.5mmoD苯甲叉基丙二酸二甲酯的THF溶液。保温反应3h.,冷却，脱溶，柱层析梯度洗脱，得Michael加成产物2,74g,收率52.6%，m.p.173174"C.C29H2S09，MS-52(U735(理论值520.173外MS:520(3.3),300(25.0)，299(100),191(3.3),163(3.3),135(13.0)，121(3.0)，H-NMRCCDCb)6:3.17(s，3H)，3.273H)，3.65(s,3H),3.77(s，3H),3.863H),4.33(d,1H，10.8Hz),4.53沐1H，J=10.8Hz),5.78沐1H,,/=1.8他),6.27沐IH,/=1.8Hz),6.826.85(m,2H),7.057.13(m，3H,),7.3i7.34(m，2H),7.697.76(m,2H).13C-NMRS:194.4,174.1，169.6，167.7，167.6,159.7，159.2,135.5,130.0,127.8，127.6,127.4，127.0,U3.4,103.8,92.9，92.4,88.5,55.9，55.8,55.3,54.2，52.3，52.2,51.5.IR(cm"):2诉0，1760,1740,1710,1620,1600,1500，1480,1450,1420,1320,1230,"50，1040,820,720实例5.还原偶联反应在2S0mL三口瓶中，加入1.50g(lOmmol)金属钐,通氮气15min，加入含C2H421.41g(7.5mmol)的THF溶液，搅拌1h,溶液变成蓝色,反应液继续超声波反应3h,加入含1.30gMichad加成产物的lOOmL苯溶液，反应10h后，加入20mL的lmol/L的盐酸溶液，搅拌，反应液变成澄清溶液，分离后水层用CH2CV萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2S04千燥，脱溶后柱层析分离，得产物还原偶联产物0.41g,收率33.3%.加，1631641MS:472(6.0),414(4.6),300(100),285(26.6),269(3邻,242(3.0)，135(10.0)，104(3.0)，77(3.0),44(7.3)lH-NMR(CDCi3):53.04(s,1H),3.66(s，3H),3.71(s,3H),3.81(s，3H),3.85(s，3H)，4.06沐/=13.2他)，4.24(d,1H，13.2Hz)，6.10沐lg/-1.8Hz),6.35汰/=1.8Hz),6.666.70(取2H)，6.896.97(m,4HJ,7.087.12(m,3H).13C-NMR:5203.3,167.2，164.9，161.0，！58.9，158.6，135.4,129.1,128.0，127.9,127.7，127.1，125.4，113.2,112.2,106.1,99.3,92.9，8线88.5'56.4,55.7，55.6，55.1'55.0，52.9,52.0,51.5!R(咖")3420，2诉0,1760，訓，1620,画，IS20,濯，1260,画，■，謂，腦，1100,1020,820,710.实例6.胺解反应在50mL单口瓶中，抽真空和氮气置换三次，加入8mL的无水THF,冷却至-78lC,然后加入l.07g(23.8mmoL)二甲胺和2.5M的丁棊锂1.2ml(3mmoL),在-78lC下继续反应20mK然后加入含0.15g(0.31mmoL)还原偶联产物的THF溶液6mL。在-78'C继续反应30mk，然后升温至室温并反应50min。往反应液中加入2mL甲醇，然后慢慢滴加imoL/L的HCl溶液l5mL。反应液用CH2Cl2萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2S04干燥，脱溶后柱层析分离，得胺解产物0.13g,收率84.4W，ra.p.143i44t'.MS:485(25.3),458(2),414(8),300000),285(19.3)，176(3.3),131(7.3)，103(3.3),72(5邻^-NMR(CDCl3)5:2邻(s,3H),3.01(s，IH)，3.25(s，3H),3.73(s，3H),3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，4.33沐lH,,/=13.2Hz)，4.51(s,1H，./=13.2Hz)，6.08沐lH，./=1.8Hz)，6.32沐1fi/=1.8Hz),6.706.73(取2H),6J26.8S(m，2H)，6邻7.01(m,2H)，7.077.09(m,3H)13C-NMR5:205.7，165.3,164.8，16U，i58.9，158.5,136.2，128.0,127.9,126.9,126.1,113,2,106.2,99.3,93.0,89.9，88.6,55.6,55.1,53.9,S2.0,37.7,36.2IR(cm勺3450,3010，2诉0,1630,1530，1510，1480,1450,1260，1220，150，1120,1060,腦,830,710实例7.棟酰胺的合成在100raL单口瓶中，加入0.45g(L71mmoL)Me4NBH(OAc)3,袖真空和置换氮气三次后，加入1mL乙腈和1mL乙酸，室温下搅拌反应0.5h后，滴加0.12g(0.24mmoL)胺解产物的ZJt溶液2.5mL,室温下继续搅拌反应24h,,往反应液中加入50mL饱和NaHC03溶液。反应液用CH2a2萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2S04干燥，脱溶后柱层析分离，得目标物外消旋棟酰胺0.106g,收率88.3%饥pJ20l22。C,,外消旋棟酰胺C29HNi07,NT:505.2104(理论值505.210)MS(%):505(12.0)，487(10.0),442(5.3)，416(19.3),390(60.7),368(4.7),325(4邻，313(61.3),28S(22邻，269(6.0),243(7.3),223(4.7),205(26.7)，181(4L3)，176(100),曹48(5J),131(16.7),116ng.O),91(3.7)，72(27.3)，46(6.7)'H-NMR(CDCl3):52.94(s,3H),3.31(s,3H),3.70(s，3H》,3.83&3H),3.85(s，3H),4.05(dd，l汰13.5,6.5),4.55沐1H,■/=13.5Hz),4.93沐〗H，6.5Hz),6.10(d,1H，/=Hz),6.27沐1H，/=1.8他),6.656.70(m，2H),6.846.87(m，2H),7.017.13(m，5H).13C-NMR(CDa3):5169.6，163.9,161.1,158.6，157.3,137.6，128.9,127.8,127.7，127.1，126.3,"2.7,107.6，101.7,94.1,92.5，89.3，78.6，56.0,55.7,55.1，47.6,37.0,35.8.mCcrn4):3450，3010,2诉0，1630,1530，1510,1480,1450，1260,1220,150,1120，1060,1020，830,710同法可制得棟酰胺的外消旋非对映体收率86.0%,m.p>20(TC,wH效N07，M，:505.2105(理论值520.1739)MS(%):505(10.0),487(9.3),469(2.0)，442(4.0),415(6.7),390(9SJ),313(100),285(23.3),271(2.7),243(10.0),222(2.7)，205(20.0),181(46.0),176(74.0),148(7.3),135(18.7)，116(47.3)，91(5.0)，72(30.0),46(12.0)*NMR(CDOs):52.85(s,3H)，2邻(s，3H)，3.58(1H,/=10Hz,/-12.2蹄3.78(s，3H),3J2(&3H)，3.83(s,3H),424沐1H,J-，2.2Hz),4.81(私110Hz.),6.卿，1H,J-2.0他),6.20沐1H,2.0Hz》,6J46.S9(m,2H),6.997.02(m，2H),7.137.n(m,3H),7.377.42(m,2H)13CNMR(CDCW6:171.4,163.7，亂9,159.2，157.9，135.8，i2线129.2,128.3,127.8,126.9，113.4,105.7,99.9，92.4,91.7,88.6，84.7,55.7,55.6,55.2,54.8,47.3,37,4，36.0.IR(cm4):3440,3020,3300,2980,1630,1600,1510,，490,1460,1420，1250,1220，1200，"50，1120,1030,1000,800,690.—实例8.外消旋棟酰胺及其外消旋非对映异构体的杀虫和昆虫驱避活性1材料与方法U供试药剂试验样品2个，用10%印棟素母药(成都绿金生物科技公司产品)作对照药剂。1.2试验害虫小菜蛾wte紐/to(Linnaeus)虫源直接采自北京市海淀区中国农科院植保所农场甘蓝田。试验虫态为3龄幼虫。甜菜夜蛾和棉铃虫为室内饲养种群，试验虫态均为3龄幼虫。1.3毒力测定方法药剂配制将试验药样先用氯仿配制成1W,的母液，再将母液用乳化剂和含O.OSl曲拉通X-100的水溶液稀释成测定药液。驱避活性测定试验试虫为小菜蛾。将油菜叶片用清水冲洗、晾千，剪成直径为70mm圆片，再剪成两个半圆片，其中一个半圆片正反两面分别涂0.2mL药液，涂片时先涂--面，待晾干后再涂另一面。另一个半圆片用0.肪%~曲拉通)(-IOO的水溶液作同样处理，作为对照叶片。待叶片晾干后将两个半圆片放入培养皿(直径为85mm,皿底事先放一片直径70mm的滤纸)，待用。将3龄幼虫接入培养皿中涂药的半圆叶片上，每皿接！O头，用保鲜膜封口、加盖。每个浓度重复3次。于(27土l)t:光照培养箱中保持2448小吋后检査结果。统计培养皿中两个半圆叶片上的虫数，计算驱避效果。驱避率(％)==[(对照叶上虫数-药剂处理叶上虫数)/总虫数〗"00杀虫活性测定试验菜青虫、小菜蛾和甜菜夜蛾为波特喷雾法，两面各喷雾1mi欣。菜青虫、小菜蛾供试虫龄期为3龄，甜菜夜蛾供试虫龄期为2龄。棉铃虫为浸叶接虫法，将叶片用打孔器打成直径为15毫米小圆片，在药液中浸渍10秒，晾千，再将其放f!O孔试验盒中每孔一片。将棉铃虫3龄幼虫接入试验盒中，每孔一头，用保鲜膜封口、加盖。每个浓度处理10头，重复6次。设空白对照n药剂处理后放于(27土1)'C光照培养箱中保持72小时后检奄死亡率。死亡判断标准用拨针轻触虫体无反应或反应不协调者为死亡。2结果和分析2.1对小菜蛾的驱避活性驱避活性測定结果见表l-表1试验样品对小菜蛾的驱避活性测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>试验结果表明，外消旋棟酰胺在100和200吗/mL浓度下,驱避活性分别达63.7%和71.9%，棟嵌胺非对映体在100和200貼/斑L浓度下，驱避活性分别达60%和70.9%,两个样品对小菜蛾表现出了明显的驱避活性。从试验数据上肴，两个试验样品的驱避活性高f对照药剂印棟素，伹显著性检验表明:三者之间在相同浓度下的驱避率差异不显著.，2.2对小菜蛾、菜青虫、甜菜夜蛾和棉铃虫的杀虫活性杀虫活性测定结果见表2。从表2试验结果可以看出，外消旋楝酰胺在200pg/mL和100^g/mL的剂量下，对菜青虫、小菜蛾、甜菜夜蛾和棉铃虫这4种鳞翅目害虫的杀虫效果均好于其外消旋非对映体，也比对照药剂印楝紫的效果好-显著性检验也表明，外消旋棟酰胺、楝酰胺外消旋非对映体和对照药剂印楝素之间在不同的使用剂量下存在显著差异。表2试验样品对4种害虫的杀虫活性(校正死亡率，％)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>对照死亡率-菜青虫和小菜蛾均为O;甜菜夜蛾，13.3%;棉铃虫，10.0%权利要求1.外消旋楝酰胺——一种具有优异杀虫活性的化合物，其结构式为id="icf0001"file="A2006101654520002C1.gif"wi="62"he="36"top="35"left="72"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.权利要求1中所示化合物的合成方法，其合成方法为<formula>seeoriginaldocumentpage2</formula>。3.权利要求2中所示用于合成棟酰胺衍生物或类似物的方法。4.权利要求l中所示化合物以及以其为活性成分制成的制剂或混剂作为农用杀虫剂的应用。全文摘要本发明涉及一种性能优异的天然植物源杀虫剂楝酰胺(rocaglamide)(结构式1)，及其合成方法和作为农用杀虫剂的应用。该化合物是采用下述路线合成的化合物1对菜青虫、小菜蛾、甜菜夜蛾和棉铃虫具有优异的杀灭效果，并对小菜蛾有优异的驱避活性。文档编号C07D307/93GK101205222SQ20061016545公开日2008年6月25日申请日期2006年12月20日优先权日2006年12月20日发明者滨付,楠李,李洪森,王明安,田晓宏,肖玉梅,覃兆海申请人:中国农业大学