专利名称：3_甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法
技术领域：
本发明涉及一种甲化制备可可碱的新方法。
技术背景可可碱(英文名Theobromine, 3， 7-二甲基-3, 7-二氢-lH-嘌呤-2， 6-二酮)是一 种黄嘌呤类的中枢兴奋药， 一般的制备方法为(1)由黄嘌呤甲化制备可可碱，黄嘌呤 溶于氢氧化钠水溶液中，控制PH: 8.2~8.5，滴加硫酸二甲酯进行甲化。(2)由3-甲基 黄嘌呤溶于氢氧化钠、碳酸钠，碳酸钾等碱性水溶液中，通过滴加硫酸二甲酯进行甲化。 以上方法存在着以下不足之处原料反应不彻底、收率低(60~70%)、副产咖啡因多。 发明内容本发明的目的是提供更有生产价值的制备可可碱的方法，反应比较完全，收率高。 本发明一种利用3 —甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法，其特征是用3-甲基黄嘌呤二钠盐在碳酸钠存在下，丙酮做溶剂，与硫酸二甲酯反应，再酸化制得。<formula>formula see original document page 3</formula>用硫酸二甲酯做甲化剂，碳酸钠提供甲化碱性条件，丙酮做反应溶剂，微回流条件 下甲化3-甲基黄嘌呤钠，得到可可碱。反应条件为重量比3-甲基黄嘌呤二钠盐碳酸钠硫酸二甲酯=1: 0.3-0.5:0.95。 3-甲基黄嘌呤二钠盐溶剂=lg:4~6ml，反应温度:55 60'C，滴加硫酸二甲酯时间3~5小 时，反应时间0.5-1.5小时，反应完成后，降温用工业盐酸酸化到PH4-6过滤，用少量 水洗涤得湿品可可碱，70'C烘干得粗品可可碱。最适条件重量比3-甲基黄嘌呤二钠盐碳酸钠硫酸二甲酯=1: 0.303:0.95， 3-甲基黄嘌呤二钠盐溶剂=lg:4ml,温度:55'C^60'C，滴加硫酸二甲酯时间3~3.5小时， 反应时间0.5小时，反应完成后，降温用工业盐酸酸化到PH-6。此法用丙酮做溶剂，减少了硫酸二甲酯的水解损耗；碳酸钠提供甲化反应的碱性条 件，PH值适中。滴加硫酸二甲酯进行甲化反应，具有选择性好，收率高于其它甲化工 艺10%以上。硫酸二甲酯用量比其它工艺也少，碳酸钠价格低，用量也少，用3-甲基黄 嘌呤二钠盐(3MEX 2Na)代替3-甲基黄嘌呤(3MEX)，无须做成3-甲基黄嘌呤投料； 丙酮回收套用，本反应比较完全，副产咖啡因少，所得可可碱粗品HPLC分析含量大于 99%。非常适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例1:在带有搅拌的500ml四口反应瓶中，加入3—甲基黄嘌呤二钠盐63克、丙酮304ml、 碳酸钠19.1克，搅拌下慢慢升温至微回流55'C，滴加硫酸二甲酯60克，3.5小时加完， 再在55°。继续反应0.5小时，常压下将丙酮蒸出，加水50ml，用32%工业盐酸30'C中 和至PH到6，过滤，4(TC温水10ml洗，抽干，7(TC烘干得可可碱粗品，收率84.3%。实施例2:在带有搅拌的1000ml四口反应瓶中，加入3—甲基黄嘌呤二钠盐126克、丙酮610ml、 碳酸钠38.5克，搅拌下慢慢升温至微回流55'C，滴加硫酸二甲酯120克，3.5小时加完， 再在57°0继续反应0.5小时，常压下将丙酮蒸出，加水100ml，用32%盐酸3(TC中和至 PH到6，过滤，4(TC温水20ml洗，抽干70'C烘干得可可碱粗品，收率84.9%。实施例3:带有搅拌的500ml四口反应瓶中，加入3—甲基黄嘌呤二钠盐63克、丙酮304ml、 碳酸钠31克，搅拌下慢慢升温至微回流55'C，滴加硫酸二甲酯60克，4小时加完，再 在60'C继续反应1小时，常压下将丙酮蒸出，加水40ml，用32n/。盐酸30'C中和至PH 到5，过滤，4(TC温水15ml洗，抽干70'C烘干得可可碱粗品，收率86.75%。
权利要求
1、一种3-甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法，其特征是用3-甲基黄嘌呤二钠盐在碳酸钠存在下，丙酮做溶剂，与硫酸二甲酯反应，再酸化制得。
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征是3-甲基黄嘌呤二钠盐与硫酸二甲酯反应 温度为55—0'C，滴加硫酸二甲酯时间3~5小时，反应时间0.5-1.5小时。
3、 根据权利要求1所述的方法，其特征是以重量计，3-甲基黄嘌呤二钠盐碳酸 钠硫酸二甲酯=1: 0.3 0.5:0.95, 3-甲基黄嘌呤二钠盐:溶剂=lg:"ml。
4、 根据权利要求1所述的方法，其特征是反应完成后降温、酸化到PH为4一， 过滤，洗涤、烘干得可可碱。
全文摘要
本发明是提供更有生产价值的3<sub>-</sub>甲基黄嘌呤二钠盐甲化制备可可碱的新方法用3<sub>-</sub>甲基黄嘌呤二钠盐在碳酸钠存在下，丙酮做溶剂，与硫酸二甲酯反应，再酸化制得。本法用丙酮做溶剂，减少了硫酸二甲酯的水解损耗；碳酸钠提供甲化反应的碱性条件，pH值适中。滴加硫酸二甲酯进行甲化反应，具有选择性好，收率高于其它甲化工艺10％以上。丙酮回收套用，本反应比较完全，副产咖啡因少，所得可可碱粗品HPLC分析含量大于99％。非常适用于工业化生产。
文档编号C07D473/00GK101220032SQ20071011620
公开日2008年7月16日 申请日期2007年12月14日 优先权日2007年12月14日
发明者丰宇胜, 李兴泰, 杨爱荣, 舒瑞友, 丽 赵 申请人:山东新华制药股份有限公司