含有苯基环己烯酮的苯甲酸衍生物的制作方法

专利名称：含有苯基环己烯酮的苯甲酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有苯基环己烯酮的苯甲酸衍生物、其药学上可接 受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合 物在制备治疗和/或预防感染类疾病的药物中的应用。
2背景技术：
脂肪酸是细胞生物膜等的重要组成部分，故在生物体内，脂肪酸的合成是必须的。根据 参与脂肪酸合成酶(FAS)的不同，可以将脂肪酸合成途径分为两类，即存在于哺乳动物体 内的I型脂肪酸合成途径和存在于微生物和植物中的II型脂肪酸合成途径。在I型脂肪酸合 成途径中，参与合成反应的酶是由一条多肽链构成的，这条链包括了合成脂肪酸所需的所有 催化活性中心；而在II型脂肪酸合成途径中，每一步反应都有一个单独的酶催化，而且这些 酶在不同种属的细菌中具有高度的专一性。正是因为II型FAS酶在微生物中的广泛存在以级 其活性位点在人类组织结构上与微生物存在差异，使得催化该途径的酶成为较理想的靶点， 进行抗菌药物的筛选。近年来，世界各国的药物学家们对脂肪酸合成酶抑制剂进行了大量的 研究， 一些抑制剂表现出强的抗菌作用。
3
发明内容
本发明的技术方案如下
本发明提供了通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体
其中，R'代表氢原子或羧基保护基；
W代表氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基取代的CL6烷基，C"垸氧 基、CL6烷基酰基或d-6垸基磺酰基；
R3、 R"分别独立的代表氢原子，CL6烷基或羟基保护基； RS代表氢原子或CL6垸基；
Ar代表被l 5个取代基取代的苯环，所述的取代基选自氢原子、卤素原子、C"烷基、
Ci-6烷氧基、(:3.8环垸基、C2-6链烯基、C2-6链炔基或芳基。
5优选的化合物为
其中，W代表氢原子或羧基保护基，所述的羧基保护基选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲 基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或
二苯基甲基；
W代表氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基取代的Cw垸基，CM烷氧
基、CL4烷基酰基或Cw烷基磺酰基；
R3、 W分别独立的代表氢原子，CM烷基或羟基保护基，所述的羟基保护基选自甲硅烷 基类保护基、酰基类保护基、苄基类保护基、醚类保护基、酯类保护基或磺酸酯类保护基；
RS代表氢原子或CL4烷基；
Ar代表被l 5个取代基取代的苯环，所述的取代基选自氢原子、卤素原子、Cw烷基、
c^烷氧基、(:2.4链烯基、(:3.6环烷基或芳基。
进一步优选的化合物为
其中，W代表氢原子或羧基保护基，所述的羧基保护基选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄
基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；
^代表为氢原子，甲基，乙基，三氟甲基，羟甲基，氨甲基或羧甲基；
R3、 W分别独立的代表氢原子，甲基，乙基或羟基保护基，所述的羟基保护基选自叔丁
基二甲基甲硅烷基、特丁基二甲硅垸基，丙酰基、丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰
基，苄基，甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧甲基，苯甲酸芳基酯，甲磺酸芳基酯、甲苯磺酸芳基
酯；
RS代表氢原子，甲基，乙基或丙基；
Ar代表被1 5个取代基取代的苯环，所述的取代基选自氢原子、卤素原子、甲基，乙 基，甲氧基或芳基。
更进一步优选的化合物为
其中，W代表氢原子或羧基保护基，所述的羧基保护基选自甲基、叔丁基或烯丙基； f代表为氢原子，甲基，乙基或三氟甲基；
R3、 W分别独立的代表氢原子，甲基，乙基或羟基保护基，所述的羟基保护基选自叔丁 基二甲基甲硅烷基、特丁基二甲硅烷基，丙酰基，甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧甲基； RS代表氢原子或甲基；
Ar代表被1 5个取代基取代的苯环，所述的取代基选自氢原子、卤素原子、甲基，甲 氧基或芳基。再进一步优选的化合物为
其中，W代表氢原子； W代表为氢原子，甲基或三氟甲基； R3、 W分别独立的代表氢原子或甲基； RS代表氢原子或甲基；
Ar代表被1 5个取代基取代的苯环，所述的取代基选自氢原子、氟原子、氯原子、甲 基或甲氧基。
再次进一步优选的化合物为
其中，W代表氢原子；
^代表为氢原子或甲基；
R3、 114分别独立的代表氢原子或甲基；
RS代表氢原子或甲基；
Ar代表被l 5个取代基取代的苯环，所述的取代基选自氢原子或甲基。
本发明所述的"卤素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。 本发明所述"CL6烷基"为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 戊基、己基等。
本发明所述"CL6烷氧基"为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
本发明所述的"Q-6烷基酰基"包括甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
本发明所述的"CL6垸基磺酰基"包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。
本发明所述的"<:3.8环烷基"为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
本发明所述的"(:2.6链烯基"为2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，包括乙烯基、丙烯 基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
本发明所述的"(^2.6链炔基"为2-6个碳原子的直链或支链的链炔基，包括乙炔基、丙炔 基、异丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本发明所述的"芳基"为苯基，苄基等。
本发明所述的"羟基保护基"为容易引入和除去的保护基，选自甲硅烷基型保护基、酰 基型保护基、苄基型保护基、醚型保护基、酯类保护基、磺酸酯保护基；具体的为叔丁基二 甲基甲硅烷基、特丁基二甲硅垸基；丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、甲 苯甲酰基；苄基；甲氧基甲基、3、 2-甲氧基乙氧甲基、甲硫代甲基醚、苯酰甲基、环丙甲基、 烯丙基；醋酸芳基酯、特戊酸芳基酯、苯甲酸芳基酯；甲磺酸芳基酯、甲苯磺酸芳基酯。本发明所述"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包 括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄 氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、(X-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基 甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2,2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、 -氯代烷基、2-(三甲 基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯 乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-荷基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲 基、5-二苯硫基、苄基、2，4,6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基 苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、 异丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、 N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、0-酰 基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-垸基-l,34惡唑啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷、三正丁基锡垸；N,N，-二异丙基酰肼等。
进一步优选的化合物如下
化学名称2,4-二羟基-3-[3-(1-氧代-6-甲基-3-苯基-2-环己烯酮-6-基)丙酰胺基]-苯甲酸， 简称化合物l，结构式如下
化学名称2，4-二羟基-3-[3-(1-氧代-3-苯基-2-环己烯酮-6-基)丙酰胺基]-苯甲酸，简称化合 物2，结构式如下
本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下:
8<formula>formula see original document page 9</formula>
本发明化合物
反应步骤
步骤l中间体l的制备
于反应瓶中，投入原料1,加入四氢呋喃溶解剩余物，加入林德拉钯碳，于氢压下搅拌
反应，反应毕，过滤，滤液中加入的水，然后用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，经水、饱和 食盐水溶液洗涤后无水MgS04干燥，蒸除乙酸乙酯，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化，得 中间体1。
歩骤2中间体2的制备
于反应瓶中加入中间体1、 二氯甲垸溶液和三乙胺，搅拌溶解后降温，然后缓慢滴加 (Boc)20的二氯甲垸溶液，滴毕，保温搅拌反应，反应液中加入水，分出水层，有机层分别用 5%的碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸 乙酯和甲醇的混合液重结晶，得中间体2。
步骤3中间体3的制备
于一定温度氮气保护下加入中间体2的四氢呋喃溶液，搅拌下缓慢滴加正丁基锂的环己 垸溶液，滴毕，保温搅拌反应，然后再缓慢加入原料2和四氢呋喃，保温搅拌反应，反应毕， 小心加入水，稍搅拌后缓慢升至室温，减压蒸除有机溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取3次，合 并有机层，分别用1N的HC1溶液、5%的碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤，无水硫酸 镁干燥，减压蒸除溶剂。剩余物用乙酸乙酯和石油醚的混合液重结晶，得中间体3。
步骤4中间体4的制备
于反应瓶中加入原料3和甲苯，然后加入叔丁醇钾，搅拌溶解后，降温，缓慢加入原料
4，搅拌反应，升温，搅拌反应，反应毕加入水，分出有机层，有机层减压回收一半溶剂，转入反应瓶中，升高温度，缓慢滴加浓硫酸，搅拌反应，加入水，于室温下用浓氨水调PH5 6， 分出有机层，水层用甲苯萃取，合并有机层，水洗，干燥，回收溶剂，得中间体4。
步骤5本发明化合物的制备
于干燥的反应瓶中，加入中间体4然后加入O-(苯并三氮唑-l-基)-N,N,N'，N'-四甲基脲四 氟硼酸酯(TBTU)，升温至回流搅拌反应，缓慢分批加入中间体3，加料完毕，保温搅拌反 应2h，反应毕，加入水，分出水层，有机层减压浓縮，剩余物用乙醇溶解，滴加含氢氧化锂 的水溶液，回流反应，反应液减压浓縮至干，剩余物用无水乙醇提取次4，合并提取液，移 入反应瓶中，再加入10%HC-MeOH，搅拌回流，加入冰水，得即本发明化合物。
以上反应方程式中的R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 Ar代表的基团如前文所述。 本发明所述的药学上可接受的盐包括酸式盐和碱式盐，酸式盐包括药学上可接受的阴离 子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷 酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、富马酸盐、酒 石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、 葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、 苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；碱式盐包括药学上可接受的阳离子产生的盐，例如葡甲胺盐、 氨基葡萄糖盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、四甲基铵盐，四乙基铵盐、苯甲基三甲基铵盐、 苯基三乙基铵盐等，以及由胺衍生的盐包括与吡啶、吗啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基 哌啶、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N,N，-二苄基-l，2-亚乙基二胺、烷基胺或二垸基胺 形成的盐等；无机碱盐，包括由碱金属衍生的盐，如钠盐、钾盐、锂盐，由碱土金属衍生的 盐，如钙盐、镁盐、锌盐，以及其它金属盐，如铁盐、铝盐等。
本发明所述的部分化合物的结构包含非对称碳原子。因此，除非特别说明，否则由所述 不对称性产生的异构体(如所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明保护范围内。 所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐及其异构体与 一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有生理有效量的通式(I )所示的化 合物。所述的生理有效量为治疗和/或预防感染性疾病所必须的通式(I )所示的化合物的量 或足够的量，可根据如患者的体形和体重、疾病的类型等因素而变化。
常用有效量为含有式(I )所示的任一化合物、其药学上可接受的盐或其异构体0.01g 10g (按式(I )所示化合物计)作为必需的活性组分，可以为O.Olg、 0.025g、 0.05g、 0.075g、 O.lg、 0.125g、 0.25g、 0.3g、 0.5g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g、
106g、 7g、 8g、 9g、 10g等。本领域普通技术人员可以理解的是此药物剂量还依赖于哺乳动 物的年龄，状况以及欲预防或/和治疗疾病的种类。
本发明所述的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂、注 射剂或外用制剂。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或 混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注 射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规 格有lml、 2ml、 5ml、 10ml、 20ml、 50ml、 100ml、 200ml、 250ml、 500ml等，其中供静脉滴 注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的 供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适 宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷 雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的 无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。 最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性 溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配 制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、 pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂 包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的 pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂 包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、 山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂 为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口 服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制 而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅 料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊 (通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜
11的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗 粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为 颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解 于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介 质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓 蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包 括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等； 常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤 维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维 素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷 基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明药物组合物还可以制成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、 贴剂等外用固体、半固体制剂；洗剂、搽剂、涂膜剂等外用液体制剂。软膏剂系指药物与油 脂性或水溶性基质混合制成均匀的半固体外用制剂。乳膏剂系指药物溶解或分散于乳液型基 质中形成均匀的半固体外用制剂。凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳 液型的稠厚液体或半固体制剂。散剂系指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥 粉末状制剂，分为口服散剂和局部用散剂。橡胶膏剂是指药材提取物或化学药物与橡胶等基 质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。巴布膏剂是指药材提取物、药材或化学药物与 亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产 生全身性或局部作用的一种薄片状制剂；该制剂有背衬层、有(或无)控释膜的药物贮库、 黏合剂层及临用前需除去的保护层；可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不完整的皮肤 表面。洗剂系指含药物的溶液、乳液、混悬液，供清洗或涂抹无破损皮肤用的制剂。搽剂系 指药物用乙醇、油或适宜的溶剂制成的溶液、乳液或混悬液，供无破损皮肤揉擦用的液体制 剂。涂剂系指含药物的水性或油性溶液、乳液、混悬液，供临用前用纱布或棉花蘸取或涂于 皮肤或口腔与喉部黏膜的液体制剂。涂膜剂系指药物溶解于含成膜材料有机溶剂中，涂搽患 处后形成薄膜的外用液体制剂。
本发明药物组合物制成外用固体、半固体制剂时，软膏剂常用的油脂性基质有凡士林、
石蜡、液状石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸等；水溶性基质有聚乙二醇；乳剂型基质常用的有钠
皂、三乙醇胺皂类、脂肪醇硫酸(酯)钠类、聚山犁酯、羊毛脂、单甘油酯、脂肪醇等；必
要时可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂或透皮促进剂。凝胶剂的水溶性基质一般有水、甘油或
12丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶基质 有液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成；必要时可加入保湿剂、防腐剂、 抗氧剂或透皮促进剂。橡胶膏剂常用基质有橡胶、热可塑性橡胶、松香、松香衍生物、凡士 林、羊毛脂和氧化锌等。巴布膏剂常用的基质有聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶、甘油 和微粉硅胶等。贴剂常用基质有乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶和聚乙二醇等。贴膏剂(橡 胶膏剂、巴布膏剂、贴剂)常用的背衬材料有棉布、无纺布、纸等；常用的盖衬材料有防粘 纸、塑料薄膜、铝箔一聚乙烯复合膜、硬脂纱布等。外用液体制剂如洗剂、搽剂、涂膜剂， 常用的溶剂有水、乙醇、甘油、植物油、液状石蜡等；常用的成膜材料有聚乙烯醇、聚乙烯 吡咯烷酮、丙烯酸树脂类等；增塑剂有甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯等；必要时可加适 宜的对皮肤或粘膜无刺激的附加剂。
本发明要求进一步保护本发明化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病药物中的应 用，其中本发明化合物对很宽范围的有机体都具有良好的活性，其中这些有机体包括革兰阴 性有机体如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌、希拉肠球菌、鲍曼不动杆菌、卡他莫拉菌、 流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等，以及革兰阳性有机体如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪 肠球菌和屎肠球菌，包括耐受现有抗菌素的分离物如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、 耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)以及耐药的肠球菌类等。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点
(1) 本发明化合物具有优良的抗感染活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或 预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感微生物所引起的各种疾病；
(2) 本发明化合物适应症广泛，对细菌、支原体、衣原体等微生物感染均有良好的治疗
效果；
(3) 本发明化合物与其它抗感染药不存在交叉耐药；
(4) 本发明化合物具有良好的药代动力学性质，用药方便；
(5) 本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工 业生产。
具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者 减少、增加。实施例l 2,6-双f甲氧甲氧基)-苯胺的制备
于反应瓶中，投入9.3g (60mmo1) 2-硝基-l,3-苯二酚，100ml丙酮溶解，剧烈搅拌下加 入15.0g (108mmo1)无水&2<:03， 10min后滴加9ml氯甲醚(120mmo1)，缓慢升温加热回流 反应，TLC检测反应终点，减压下蒸除大部分丙酮后，加入60ml四氢呋喃溶解剩余物，加 入lg林德拉钯碳，于1Mpa氢压下4(TC搅拌反应lh，反应毕过滤，滤液中加入100ml的水， 然后用乙酸乙酯100ml萃取3，合并有机相，经水、饱和食盐水溶液洗涤后无水MgS04干燥， 蒸除乙酸乙酯，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化石油醚乙酸乙酯二4 : 1，得淡黄色油状 物10.8g，产率84.8%。
实施例2 2,6-双伸氧甲氧基)-1"叔丁氧羰基成胺的制备
于反应瓶中加入2,6-双(甲氧甲氧基)-苯胺10.7g (50mmol), 120ml的二氯甲烷，8ml三 乙胺，搅拌溶解后降温至0°C,然后缓慢滴加14.2g (65rnrno1) (Boc)20的二氯甲烷溶液20ml， 滴毕，保温搅拌反应4h，反应液中加入60ml水，分出水层，有机层分别用5%的碳酸氢钠溶 液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯甲醇的混 合液重结晶，得2,6-双(甲氧甲氧基)-l-(叔丁氧羰基)苯胺14.6g，收率93.1%。
实施例3 2,4-双(甲氧甲氧基)-3-氨基-苯甲酸甲酯的制备
于-78"、氮气保护下加入2,6-双(甲氧甲氧基)-1-(叔丁氧羰基)苯胺12.45g (40mmo1)， 150ml的四氢呋喃，搅拌下缓慢滴加2.5tnol/L的正丁基锂的环己垸溶液22ml，滴毕保温搅拌 反应0.5h，然后再缓慢加入4.7g (5Ommo1)的氯甲酸甲酯和四氢呋喃20ml，保温搅拌反应 2h，反应毕小心加入50ml水，稍搅拌后缓慢升至室温，减压蒸除有机溶剂，剩余物用乙酸乙 酯50ml萃取3次，合并有机层，分别用1N的HC1溶液、5%的碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠 溶液各20ml洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯石油醚的混合液重 结晶，得2，4-双(甲氧甲氧基)-3-氨基-苯甲酸甲酯9.28，收率84.5%。
实施例4 3-(l-氧代-6-甲基-3-苯基-2-环己烯酮-6-基)丙酸的制备
于反应瓶中加入6-甲基-3-苯基-2-环己烯酮18.6g (lOOmmol)，甲苯200ml，然后加入叔 丁醇钾12.3g (llOmmol)，搅拌溶解后，降温至l(TC左右，缓慢加入丙烯氰6.4g (120mmo1)， 搅拌反应0.5h，升温至60'C，搅拌反应511.反应毕，加入水100ml，分出有机层.有机层减压 回收一半溶剂，转入反应瓶中，升高温度至8(TC以上，缓慢滴加浓硫酸20ml，搅拌反应lh. 加入水100ml，于室温下用浓氨水调PH5 6，分出有机层，水层用甲苯萃取，合并有机层， 水洗，干燥，回收溶剂，得结晶15.2g，收率58.7%。
实施例5 3-a-氧代-3-苯基-2-环己烯酮-6-基俩酸的制备该化合物的制备方法参考实施例4，投3-苯基-2-环己烯酮17.2g (lOOmmol)，叔丁醇钾 12.3g (llOmmol)，丙烯氰6.4g (120mmol)，得3-(l-氧代-3-苯基-2-环己烯酮-6-基)丙酸14.8g， 收率60.5%。
实施例6 2,4-二羟基-3-3-(1-氧代-6-甲基-3-苯基-2-环己烯酮-6-基)丙酰胺基1-苯甲酸制
备
于干燥的反应瓶中，加入3-(l-氧代-6-甲基-3-苯基-2-环己烯酮-6-基)丙酸5.2g (20mmol), DMF10ml，氯仿50ml，然后加入O-(苯并三氮哇-l-基)-N，N,N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酉旨(TBTU) 7.7g (24mmol)，升温至回流搅拌反应50min,缓慢分批加入2，4-双(甲氧甲氧基)-3-氨基-苯甲 酸甲酯5.4g (20mmol)，加料完毕，保温搅拌反应2h，反应毕，加入100ml水，分出水层， 有机层减压浓縮，剩余物用乙醇溶解，滴加含2g氢氧化锂的10ml水溶液，回流反应0.5h， 反应液减压浓縮至干，剩余物用无水乙醇提取40ml次4，合并提取液，移入反应瓶中，再加 入10%HCl-MeOH20ml，搅拌回流20min，加入冰水100ml，析出白色固体3.7g，收率45.2%。 分子式C23H23N06 分子量409.43 元素分析
理论值C, 67.47%; H，5.66%; N,3.42% 实测值C， 67.21%; H,5.92%; N,3.18%
实施例7 2,4-二羟基-3-3-fl-氧代-3-苯基-2-环己烯酮-6-基)丙酰胺基卜苯甲酸制备
该化合物的制备方法参考实施例6，投3-(l-氧代-3-苯基-2-环己烯酮-6-基)丙酸4.9g (20mmol)， 2，4-双(甲氧甲氧基)-3-氨基-苯甲酸甲酯5.4g (20mmol)，得2，4-二羟基-3-[3-(1-氧代-3-苯基-2-环己烯酮-6-基)丙酰胺基]-苯甲酸3.4g，收率43.4%。 分子式C22H21N06 分子量395.41 元素分析
理论值C, 66.83%; H,5.35%; N，3.54% 实测值C， 66.49%; H，5.63%; N，3.21%
实施例8本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方 处方l:
化合物1、 2或其衍生物中的任意一种 50g (以化合物计)
共制备 画支
15处方2:
处方3: 处方4:
化合物1、 2或其衍生物中的任意-一种100g (以化合物计)
共制备1000支
化合物1、 2或其衍生物中的任意-一种200g (以化合物计)
共制备1000支
化合物l、 2或其衍生物中的任意-一种500g (以化合物计)
共制备IOOO支
2、制备工艺将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料(折 算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入 库。
实施例9本发明化合物水针剂的制备
1、 处方 处方l:
化合物l、 2或其衍生物中的任意一种100g (以化合物计)
注射用水_加至2000ml_
共制备 1000支
处方2:
化合物1、 2或其衍生物中的任意一种200g (以化合物计)
注射用^<_加至5000ml_
共制备 誦支
2、 制备工艺将化合物l、 2或其衍生物中的任意一种和辅料用注射用水溶解配液，经
活性炭吸附处理后过滤、定容、精虑、半成品检验、灌封、灭菌、检漏、灯检、包装制成成 m
叩o
实施例io本发明化合物片剂的制备
1、处方 处方l:
化合物1、 2或其衍生物中的任意一种100g (以化合物计)
微晶纤维素 50g 预胶化淀粉 60g 硬脂酸镁 1.5g
羧甲淀粉钠_5g
共制备 1000片处方2:
化合物1、 2或其衍生物中的任意一种200g (以化合物计) 微晶纤维素 100g 预胶化淀粉 120g 硬脂酸镁 3g
羧甲淀粉钠__
共制备 聽片
2、制备工艺将原料、辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将化
合物l、 2或其衍生物中的任意一种、微晶纤维素、预胶化淀粉，混合均匀，加入水适量，搅 拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在6(TC的条件下烘干；干燥好的颗粒加入 硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片 重压片；成品全检，包装入库。
实施例ll本发明化合物乳膏的制备
1、 处方-
化合物1、 2或其衍生物中的任意一种500g (以化合物计)
单甘酯 400g
十八醇 250g
豆蔻酸异丙酯 300g
布洛波尔 2g
甘油 650g
平平加-0 130g
_^_加至10000g_
共制备 難支
2、 制备工艺将化合物l、 2或其衍生物中的任意一种、单甘酯、十八醇、豆蔻酸异丙
酯，加热熔融，混合均匀，作为油相，甘油、平平加-o、布洛波尔、水，加热混合，搅拌均
匀，7(TC保温，油相75t:保温，将油相慢慢加入水相中，不断搅拌，加完后，停止保温，保 持搅拌状态，降温到40'C，停止搅拌，降温到室温，得乳膏，铝箔管分装成成品。
1权利要求
1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体其中，R1代表氢原子或羧基保护基；R2代表氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基、C1-6烷基酰基或C1-6烷基磺酰基；R3、R4分别独立的代表氢原子，C1-6烷基或羟基保护基；R5代表氢原子或C1-6烷基；Ar代表被1～5个取代基取代的苯环，所述的取代基选自氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基或芳基。
2、 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体其中，Ri代表氢原子或羧基保护基，所述的羧基保护基选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、节氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基节基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；^代表氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基取代的CM烷基，Cw烷氧 基、Cw烷基酰基或CL4垸基磺酰基；R3、 R"分别独立的代表氢原子，Cl4烷基或羟基保护基，所述的羟基保护基选自甲硅垸 基类保护基、酰基类保护基、苄基类保护基、醚类保护基、酯类保护基或磺酸酯类保护基；RS代表氢原子或Ci—4烷基；Ar代表被l 5个取代基取代的苯环，所述的取代基选自氢原子、卤素原子、Cm綜基、c^垸氧基、C24链烯基、<:3.6环垸基或芳基。
3、 如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体其中，W代表氢原子或羧基保护基，所述的羧基保护基选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；W代表为氢原子，甲基，乙基，三氟甲基，羟甲基，氨甲基或羧甲基；R3、 W分别独立的代表氢原子，甲基，乙基或羟基保护基，所述的羟基保护基选自叔丁基二甲基甲硅垸基、特丁基二甲硅烷基，丙酰基、丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基，苄基，甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧甲基，苯甲酸芳基酯，甲磺酸芳基酯、甲苯磺酸芳基酯；RS代表氢原子，甲基，乙基或丙基；Ar代表被1 5个取代基取代的苯环，所述的取代基选自氢原子、卤素原子、甲基，乙 基，甲氧基或芳基。
4、 如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体其中，RM戈表氢原子或羧基保护基，所述的羧基保护基选自甲基、叔丁基或烯丙基； W代表为氢原子，甲基，乙基或三氟甲基；R3、 R"分别独立的代表氢原子，甲基，乙基或羟基保护基，所述的羟基保护基选自叔丁 基二甲基甲硅烷基、特丁基二甲硅垸基，丙酰基，甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧甲基； R5代表氢原子或甲基；Ar代表被1 5个取代基取代的苯环，所述的取代基选自氢原子、卤素原子、甲基，甲 氧基或芳基。
5、 如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体-其中，W代表氢原子；W代表为氢原子，甲基或三氟甲基； R3、 114分别独立的代表氢原子或甲基； RS代表氢原子或甲基；Ar代表被1 5个取代基取代的苯环，所述的取代基选自氢原子、氟原子、氯原子、甲 基或甲氧基。
6、 如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体-其中，R'代表氢原子；RM戈表为氢原子或甲基；R3、 114分别独立的代表氢原子或甲基；R5代表氢原子或甲基；Ar代表被1 5个取代基取代的苯环，所述的取代基选自氢原子或甲基。
7、 如权利要求6所述的化合物，为2，4-二羟基-3-[3-(1 -氧代-6-甲基-3-苯基-2-环己烯酮-6-基)丙酰胺基]-苯甲酸，或 2，4-二羟基-3-[3-(1-氧代-3-苯基-2-环己烯酮-6-基)丙酰胺基]-苯甲酸，及其药学上可接受的盐及其异构体。
8、 如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一 种或多种药用载体和/或稀释剂的形成的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
9、 如权利要求8所述的药物组合物，含有权利要求1 7任一权利要求所述的化合物、 其药学上可接受的盐及其异构体的有效量作为必要的活性成分。
10、如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，用 于制备治疗和/或预防感染类疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有苯基环己烯酮的苯甲酸衍生物、其药学上可接受的盐及其异构体其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ar如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。
文档编号C07C235/00GK101450913SQ200710115119
公开日2009年6月10日 申请日期2007年11月30日 优先权日2007年11月30日
发明者赵红宇, 黄振华 申请人:黄振华;赵红宇