碳青霉素烯化合物的改良制备方法

专利名称：碳青霉素烯化合物的改良制备方法
技术领域：
本发明涉及一种通式(4)
所示碳青霉素烯(carbapenem)化合物(4)的有益于工业的制备方法。
背景技术：
以往，作为化合物(4)的已知制备方法包括在碱存在下，将通式(l): [化2]
(2)
所示化合物(2)反应,合成通式(3): [化4](3)
所示化合物(3)，进行萃取/洗涤/浓缩等后处理，用色谱将化合物(3)分离后进 行脱保护的方法(专利文献1)、或在碱存在下，使化合物(1)与化合物(2)反应 合成化合物(3),进行萃取/洗涤/浓缩等后处理，经结晶析出(晶析)/过滤，分 离化合物(3)后，进行脱保护的方法(专利文献2)。
专利文献l:特开昭60-104088号公报 专利文献2:国际公开第2005/118586号小册子

发明内容
发明要解决的问题
由化合物(3)合成化合物(4)时，通常用4巴-活性炭(以下有时记为Pd/C)之 类的多相催化剂通过加氢进行脱保护。通常，由于Pd/C之类的贵金属催化 剂易接受由具有硫醇(SH)的化合物产生的催化剂毒，存在使催化剂活性显著 降低的问题。
化合物(3)是由化合物(1)和化合物(2)反应而合成的，反应溶液中多残留 有化合物(2)，其为硫醇化合物。此时，由于要将化合物(3)供给到加氬反应 中，因此必须将化合物(3)与化合物(2)分离，认为分离化合物(3)是有效的方 法。因此，上述专利文献l、专利文献2对合成中间体化合物(3)进行分离。
上述专利文献1用柱色谱分离化合物(3)，但柱色谱很难用于工业规模的 制备。另一方面，上述专利文献2中记载了通过将化合物(3)结结晶析出出而 分离的方法，但结晶析出步骤需要72小时以上的长时间，从生产性的观点 考虑，不能满足工业规模的制备。
本发明要解决的问题是，寻找一种高生产性、且可于工业规模实施的化 合物(4)的制备方法。解决问题的方法
技术领域：
本发明者们经过锐意研究，结果发现不分离化合物(3)，以有机溶剂溶液 形式用于加氢反应，可以得到收率良好、高品质的化合物(4)，从而完成了本 发明。
即，本发明涉及上述式(4)所示碳青霉素烯化合物的制备方法，其包括 步骤(A):在碱存在下，将上述式(1)所示化合物与上述式(2)所示化合物于有 机溶剂中反应，得到上述式(3)所示化合物的步骤，和步骤(B):通过将上述 式(3)所示化合物脱保护，得到上述式(4)所示化合物的步骤，该方法不分离 上述式("所示化合物而进行步骤(A)和(B)。
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中，所说的"低级"是指碳原子数为1 7,优选1~4。此外，本 说明书中所说的"化合物(3)的有机溶剂溶液"是指含有化合物(3)和有机溶剂 作为成分的液体，不仅为均匀溶液，也包括浆、混悬液。
首先，对步骤(A)进行说明。
步骤(A)为在石成存在下，将通式(l): [A5]
<formula>formula see original document page 7</formula>
(式中、W为酰基)所示化合物与通式(2): [化6]
<formula>formula see original document page 7</formula>
所示化合物于有机溶剂中反应，得到通式(3): [化7]所示化合物的步骤。
本步骤所用化合物(l)的W为酰基。本说明书中所说的"酰基"是指通过 将含氧酸的一个以上羟基除去而生成的基团。因此，所说的"酰基，，并不限于
狭义的由羧酸衍生而成的酰基(RCO-)，而是泛指由碳酸、磺酸、磷酸以及氨
基曱酸、或其衍生物除去一个以上羟基而生成的基团。
作为w的酰基，可以举例，由羧酸、碳酸、磺酸、磷酸以及氨基甲酸 衍生的酰基，例如脂肪基取代酰基、脂环基取代酰基、芳香基取代酰基、杂 环基取代酰基、以及具有被芳香基或杂环基取代的脂肪基的酰基。
所述酰基的具体例如下所示。作为脂肪基或脂环基取代酰基，可以举例， 曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三曱基
乙酰基、己酰基等烷酰基；曱磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、 丁磺酰基、异丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基等烷基磺酰基；曱基氨基曱酰 基、乙基氨基曱酰基等N-烷基氨基曱酰基；曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙 氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；乙烯氧基羰基、烯丙 氧基羰基等链烯氧基羰基；丙烯酰基、曱基丙烯酰基、巴豆酰基等链烯酰基； 环丙烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基等环烷羰基；二乙氧基磷酰基等二烷 氧基磷酰基等。
作为芳香基取代酰基，可以举例，苯酰基、曱苯酰基、二甲苯酸等芳酰 基；N-苯基氨基曱酰基、N-曱苯基氨基曱酰基、N-萘基氨基曱酰基等N-芳 基氨基曱酰基；苯磺酰基、对曱苯磺酰基等芳烃磺酰基；二苯氧磷酰基等二 芳氧磷酰基等。
作为杂环基取代酰基，可以举例，呋喃曱酰基、噻吩曱酰基、烟酰基、 异烟酰基、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、四唑基羰基等杂环基取代羰基等。
作为具有被芳香基取代的脂肪基的酰基，可以举例，苯基乙酰基、苯基 丙酰基、苯基己酰基等芳烷酰基；千氧羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等芳氧基烷酰基等。
作为具有被杂环基取代的脂肪基的酰基，可以举例，P塞吩基乙酰基、咪
唑基乙酰基、呋喃基乙酰基、四唑基乙酰基、蓬唑基乙酰基、P塞二唑基乙酰 基、P塞吩基丙酰基、P塞二唑基丙酰基等杂环基取代烷酰基等。
这些酰基还可被1个以上的适当取代基取代，所述取代基选自曱基、乙
基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等低级烷基；氯、溴、碘、氟等卣素； 曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等低级烷氧 基；曱硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等低级 烷基硫基；硝基等。作为具有该取代基的酰基，优选氯乙酰基、溴乙酰基、 二氯乙酰基、三氟乙酰基等单(或二或三)卣代烷酰基；氯曱氧基羰基;二氯 曱氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等单(或二或三)卣代烷氧基羰基；硝基卡 氧基羰基、氯卡氧基羰基、曱氧基千氧基羰基等硝基、卣素或低级烷氧基芳 烷氧基羰基；氟曱基磺酰基、二氟曱基磺酰基、三氟曱基磺酰基、三氯曱基 磺酰基等单(或二或三)卣代烷基磺酰基等。
上述酰基优选二芳氧基磷酰基或二烷氧基磷酰基，特别优选二苯氧基磷 酰基基。
化合物(1)和化合物(2)与硫醇化合物的反应，通常可在有机碱或无机碱 存在下进行。
作为所使用的有机碱或无机石成，可以举例，锂、钠、钾等碱金属；钙等 碱土金属；氢化钠等碱金属氢化物；氢化钓等碱土金属氢化物；氬氧化钠、 氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、 碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；曱醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属烷氧化物； 醋酸钠等链烷酸的碱金属盐；碳酸镁、碳酸4丐等碱土金属碳酸盐；三曱基胺、 三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、N,N-二异丙基胺等二或三烷基胺；吡啶、 曱基吡啶、二曱基吡啶、三曱基吡啶、N,N-二曱基氨基吡啶之类的N,N-二 烷基氨基吡啶等吡啶化合物；喹啉；N-曱基吗啉等N-烷基吗啉；N，N-二曱' 基千基胺等N，N-二烷基千基胺；1,1,3,3-四甲基胍；1，8-重氮杂双环[5.4.0]-十 一碳-7-烯(DBU); 1，5-重氮杂双环[4.3.0]-壬-5-蹄(DBN); 1，4-重氮杂双环[2.2.2] 辛烷(DABCO)等。
上述碱中，优选有机碱，更优选胺类。作为胺类，优选三烷基胺，特别 优选三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺。上述碱的使用量，通常的比例为，相对于1摩尔式(l)化合物可使用
1.0~5.0摩尔、优选1.0 4.0摩尔，该比例并不是临界值。
关于化合物(2)的使用量，通常以下述比例使用，l摩尔式(l)化合物可
使用0.9 3.0摩尔、优选0.95 2.0摩尔、更优选0.99~1.5摩尔。
反应温度没有特别的限制，其下限值优选为-40。C以上、更优选为-3(TC
以上。上限优选30。C以下，更优选2(TC以下。
反应时间没有特别的限制，通常为5分钟~30小时，优选10分钟~20小时。
反应压力没有特别的限制，通常可以在1个大气压(1.013xl()Spa)进行。 此外，上述反应所用的惰性有机溶剂，可以使用适当选自以下的溶剂 曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇等醇类；四氬吹喃、 二乙基醚、二魂烷等醚类；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、 乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸di丁酯等酯类；二氯曱烷、氯 仿、四氯化碳等卣代烃类；曱苯等芳香烃类；丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、 2-戊酮、4-曱基-2-戊酮、2-己酮等酮类；N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙 酰胺、N-曱基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等酰胺类；乙腈等腈类的溶剂或其 混合溶剂。
上述溶剂中可优选使用四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、2-丁酮、 4-曱基-2-戊酮、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、 N-乙基吡咯烷酮、乙腈或其混合溶剂，更优选腈类和/或酰胺类。具体说， 乙腈、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、N-乙基吡 咯烷酮或其混合溶剂。其中特别优选乙腈、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基 乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮。
上述反应使用溶剂的量没有特别的限制，通常，相对于式(l)化合物的重 量，其重量比例为1~30倍量，优选2 20倍量。
通过上述反应可得到化合物(3)的有机溶剂溶液。
必要时，可在与水二相分离的有机溶剂存在下，对步骤(A)所得化合物(3) 的有机溶剂溶液进行用水洗涤的步骤。
若步骤(A)所得化合物(3)的有机溶剂溶液与水二相分离，则可不新追加 的有机溶剂而实施操作，但考虑到洗涤效率问题，可追加相同或不同的有机 溶剂。显然，若步骤(A)所得化合物(3)的有机溶剂溶液不与水分离，可新追
10加的有机溶剂。作为追加的有机溶剂，可根据化合物(3)的有机溶剂溶液的溶
剂种类、化合物(3)的溶解度等进行适当选择，可以举例，正丁醇、正戊醇、 2-丁醇等醇类；四氪呋喃、乙醚、二p恶烷等醚类；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙 酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸dl丁 酯等酯类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卣代烃类；甲苯等芳香烃类；2-丁 酮、3陽曱基-2-丁酮、2-戊酮、4-曱基-2-戊酮、2-己酮等酮类等。上述溶剂中， 可优选使用正丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯曱烷、2-丁酮、 4-曱基-2-戊酮或其混合溶剂。更优选乙酸乙酯、二氯曱烷、2-丁酮。
关于上述洗涤使用有机溶剂的量，只要是使有机溶剂相与水相二相分离 的量即可，没有特别的限制，通常，相对于式(l)化合物重量的重量比例为 1 30倍量，优选2 20倍量。
上述洗涤使用的水可含有酸、碱、盐等，关于使用水的量，只要是使水 相与有机溶剂相二相分离的量即可，没有特别的限制，通常，相对于式(l) 化合物重量的重量比例为1 20倍量，优选2 10倍量。此外，用水洗涤的次 数没有特别的限制，可多次洗涤。
上述洗涤操作可在水相未冻结温度~有机溶剂沸点范围内实施，通常可 在-15 3(TC进行，优选在-10 25。C进行。
在对化合物(3)的有机溶剂溶液进行下述步骤(B)的操作前，必要时可进 行上述洗涤步骤、干燥、浓缩、吸附处理(例如活性炭处理等)、过滤等。
以工业规模实施时，从生产性的观点考虑，优选将步骤(A)所得化合物(3) 的有机溶剂溶液提供至上述洗涤步骤，不实施其它后处理直接提供至下一步 骤。
步骤(B)为通过将上述式(3)所示化合物脱保护而得到通式(4): [化8]<formula>formula see original document page 11</formula>所示碳青霉素烯化合物的步骤。由于本发明在不分离化合物(3)的情况下实施步骤(A)和(B),步骤(B)中可 直接使用步骤(A)所得化合物(3)的有机溶剂溶液，也可使用进行了上述洗涤 步骤的化合物(3)的含水有机溶剂溶液，还可使用通过浓缩等操作将溶剂置换 后的化合物(3)的有机溶剂溶液。作为使用的有机溶剂，没有特别的限制，可 以举例，与步骤(A)所用溶剂相同的溶剂。具体说，可以举例，适当选自以 下的溶剂曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇等醇类； 四氢呋喃、乙醚、二魂烷等醚类；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸 异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙S臾^k丁酯等酯类；二氯 曱烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类；曱苯等芳香烃类；丙酮、2-丁酮、3-曱 基-2-丁酮、2-戊酮、4-曱基-2-戊酮、2-己酮等酮类；N,N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等酰胺类；'乙腈等腈类的 溶剂或其混合溶剂等。此外，也可新追加有机溶剂、水。显然，有机溶剂溶 液也可以是含水溶液、水饱和溶液，也可以是水与有机溶剂溶液二相分离状 态存在。
作为步骤(B)使用的有机溶剂溶液，优选是含有碳原子数3 8的醇的溶 液，特别优选含有正丁醇的溶液。具体可以举例，正丁醇与乙酸乙酯的混合溶剂。
用于步骤(B)时，有机溶剂溶液中化合物(3)的浓度没有特别的限制，通常 为lwt。/o以上，优选3wtQ/。以上，更优选5 50wt。/。。此时，即使呈化合物(3) 作为固体析出的浆液状态或作为油状物析出的混悬液状态，也可不分离而用 于步骤(B)。
由于在不分离化合物(3)的情况下实施步骤(A)和(B),步骤(A)和(B)可在 同一反应容器内实施，此外，脱保护反应也可在与步骤(A)不同的反应容器 内实施。
化合物(3)的羧基保护基(对硝基千基)及氨基保护基(对硝基千氧基羰基) 的脱保护可通过加氢或在緩冲液中的锌处理等进行，特别优选易于工业规才莫 实施的加氢。
以下，对通过加氢实现的脱保护方法进行详细说明。 通过加氢实现的脱保护反应在水和前述有机溶剂的混合溶剂中实施。 脱保护反应中所用有机溶剂的用量没有特别的限制，通常，相对于式(3) 化合物的重量，其重量比例为1~30倍量，优选2 20倍量。作为脱保护反应中使用的有机溶剂，可以举例，与步骤(A)列举的惰性有机溶剂相同的溶剂，
优选有机溶剂中含有碳原子数3~8的醇10~90wt%，优选20~80wt%。
水的用量没有特别的限制，通常，相对于式(3)化合物的重量，其重量比
例为5 100倍量，优选10 50倍量。此外，使用的水可含有酸、碱、盐等。 作为加氢的氢源，可使用甲酸或其盐、氢气，从经济性的角度考虑优选
使用氢气。使用氢气时，通常优选在氢气压为大气压(1.013xl()Spa) 0.5MPa
范围进行加氢。
作为加氢用催化剂，例如，可以使用含有铂、钯等的催化剂，优选含有 钯的催化剂，特别优选负载于活性炭上的钯催化剂。
关于脱保护反应，可通过在0~50°C，优选在15 40。C温度，处理1分钟 ~5小时而进行适当的脱保护。
关于上述加氢，由于水相的pH高于7或低于4时，生成的化合物(4)的 分解物有增加的趋势，希望将水相的pH调整为4 7进行。可使用pH为4 7的乙酸緩沖液、吗啉代丙烷磺酸-氢氧化钠緩沖液或磷酸盐缓沖液等之类 的緩冲液，也可在水相中添加酸、碱，调整pH为4-7。
对于通过上述不分离化合物(3)进行步骤(A)和步骤(B)而得到的化合物 (4)，可通过进行通常进行的后处理来分离精制，后处理方法例如过滤、分 液、pH调整、萃取、洗涤、吸附处理(例如活性炭处理等)、浓缩、柱色谱、 结晶析出、重结晶等。
作为后处理，通过实施分液操作，可将脱保护反应生成的脂溶性杂质从 含有化合物(4)的水相中除去。优选在脱保护反应终止后通过过滤操作除去加 氬用催化剂后，实施分液操作。分液操作中，若含有化合物(4)的水相与有机 相二相分离，则可不新追加有;^几溶剂而实施搮:作，^旦考虑到洗涤效率，可以 追加相同或不同的有才几溶剂。显然，若水相与有才几相不分离，可新追加有才几 溶剂。作为追加的有机溶剂，可以举例，正丁醇、正戊醇、2-丁醇等醇类； 四氢呋喃、乙醚、二p恶烷等醚类；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸 异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸^k丁酯等酯类；二氯 甲烷、氯仿、四氯化碳等卣代烃类；曱苯等芳香烃类；2-丁酮、3-曱基-2-丁 酮、2-戊酮、4-曱基-2-戊酮、2-己酮等酮类等。上述溶剂中，可适当使用醇 类、酯类、卣代烃类、酮类或其混合溶剂。优选醇类、酯类、囟代烃类，更 优选醇类。作为醇类，优选正丁醇、正戊醇、2-丁醇等碳原子数3 8的醇。通过实施作为后处理的浓缩操作，可将有机溶剂从含有化合物(4)的水相
中除去，同时通过适当的将水除去，可提高化合物(4)的浓度。由于提高化合 物(4)的浓度关系到提高后述结晶析出操作中结晶的回收率，是一种有效的后 处理方法。但由于化合物(4)在水溶液中的稳定性不一定好，浓缩操作需要高 温且长时间时，收率很低。因此，优选使用可减少热过程的薄膜蒸发机或无 需加热的反向渗透膜浓缩机等进行浓缩，从除去有机溶剂的观点考虑，更优 选用薄膜蒸发机浓缩。
作为后处理，可通过进行活性炭处理为化合物(4)的水溶液脱色。经活性 炭处理进行脱色时，可降低后述结晶析出操作所得结晶的着色。此外，由于 实施上述浓缩操作除去有机溶剂后，进行活性炭处理时，可提高水溶液的脱 色效果，优选浓缩操作后进行活性炭处理。
作为后处理，通过^f吏用疏水性树脂的柱色谱进行精制，可除去盐类、高 极性杂质。在进行脱保护的步骤(B)等钟，使用緩沖液之类含有盐类的水时， 或高极性杂质增加时，后述结晶析出操作得到的结晶中有时会混入盐类、高 极性杂质。此时，通过疏水性树脂柱色谱除去盐类、高极性杂质，由此可以 降低结晶中这些杂质的混入。此外，进行疏水性树脂柱色语后，为了提高化 合物(4)的浓度也可进行浓缩操作。
下面就上述化合物(4)的结晶析出方法进行说明。通过将步骤(B)所得含 有化合物(4)的水溶液再进行结晶析出步骤，可得到通式(5):
所示(411,58,68)-3-[[(38,58)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(111)-1-
羟基乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸.3水合物的结 曰曰曰。
以下，对结晶析出步骤进行说明。作为所用水溶液，通常为步骤(B)得 到的含有化合物(4)的水溶液。必要时，也可为经上述后处理的溶液。此外， 作为水溶液的浓度，优选含有化合物(4)l 10wt。/。，更优选含有2 6wt。/。。
14作为结晶析出方法，可单独或适当组合实施通常实施的浓缩结晶析出 法、冷却结晶析出法、与不良溶剂混合的结晶析出法。
优选与通式(5)所示化合物的不良溶剂相混合的结晶析出法，以下针对与 不良溶剂相混合的结晶析出法进行说明。
通常，与不良溶剂相混合的方法是向水溶液中添加不良溶剂，也可向不 良溶剂中添加水溶液。
作为上述不良溶剂，可以举例醇类、酮类、醚类、腈类，具体可以举例， 乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二P恶烷、乙腈等。优选丙酮。关于使用不
良溶剂的量，优选相对于水溶液为0.5 10v/v倍量，特别优选1 5v/v倍量。 结晶析出温度没有特别的限制，优选-20 20。C，更优选-l(K10。C。但向水溶 液中添加不良溶剂进行结晶析出时，必须在水溶液未结;水温度以上进行。 此外，结晶析出步骤中，必要时可添加晶种。
发明效果
本发明可以不特别分离.精制上述反应中间产物化合物(3)而连续进行操 作。因此，对于大量制备化合物(4)的工业规模制备特别有利。
此外，本发明还具有上述反应各步骤在同 一反应容器内(即在同 一釜内) 进行的优点。
具体实施例方式
以下通过实施例、参考例对本发明进行进一步说明，但本发明并不限于此。
以下实施例、参考例中，化合物(3)的分析用以下的HPLC分析条件1， 化合物(4)的分析用以下的HPLC分析条件2进行。 [HPLC分析条件1]
机种(株)岛津制作所制LC-10A系列
色谱柱(4朱)GL Sciences制ODS色谱柱
Inertsil ODS-2(4.6mmx 150mm)
流动相乙腈/水45/55(v/v)
流速1,0ml/min
检测267nm(UV检测器)温度25 °C [HPLC分析条件2]
机种(抹)岛津制作所制 LC-10A系列
色谱柱YMC制ODS色谗柱
YMC-Pack ODS-A A-303(4.6mmx250mm)
流动相乙腈/磷酸緩冲液(pH5.0"7/100(v/v)
流速l.Oml/min
检测220nm(UV检测器)
温度40 °C
实施例1
(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-l-(对硝基苄氧基羰基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-p比 咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-
曱酸对硝基节酯(3)的制备 [化10]
将(4R,5R,6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸对硝基千酯40.0g和(2S，4S)-2-二曱基氨基羰基 -4-巯基-1-(对硝基千氧基羰基)-吡咯烷25.0g加入120ml乙腈中,边搅拌边冷却至-l(TC。用10分钟添加N,N-二异丙基乙基胺10.5g，于同温度搅拌3小 时。在0 7。C，向反应液中加入乙酸乙酯240ml、水200ml，搅拌10分钟。 将分离水层后得到的有机层在0 1(TC用10。/。食盐水200ml洗涤2次，用水 200ml洗涤l次，得到化合物(3)的水饱和乙酸乙酯溶液。化合物(3)的浓度为 17wt%。
(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸(4)的制备 [化11]
向实施例1得到的化合物(3)的水饱和乙酸乙酯溶液31.4g中添加正丁醇 27.5ml、水207ml以及10。/c)Pd/C(含水50o/。)6.7g，于33。C，使用压力为大气 压的氢气进行加氢反应。2.5小时后，过滤Pd/C，将所得溶液分液，得到含 有化合物(4)2.3g的水溶液。
实施例3
(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羟基乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(4)的制备 [化12]
实施例2
17向实施例1所得化合物(3)的水饱和乙酸乙酯溶液31.4g中添加乙酸乙酯 27.5ml、水207ml以及10。/。Pd/C(含水50。/。)6.7g,于33。C，用压力为大气压 的氢气进行加氢反应。2.5小时后，过滤Pd/C，向所得溶液中添加55mL正 丁醇，分液，得到含有化合物(4)2.1g的水溶液。
实施例4
制备(4R,5S，6S)-3-[[(3S,5S)-5-( 二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫 基]-6-[(lR)-l-羟基乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸(4) 的3水合物结晶(美罗培南)
冰浴下，将实施例2所得化合物(4)的水溶液用10。/。磷酸水溶液调至pH 为5.5后，减压下浓缩至75g。添加活性炭0.5g，冰浴下搅拌30分后，过滤。 在冰浴下，边搅拌所得水溶液边添加晶种，然后用2.5小时添加丙酮317ml。 再搅拌l小时后，过滤析出的结晶，用55ml丙酮洗涤。将所得结晶于室温 下减压干燥，得到2.4g化合物(4)的3水合物结晶。
'H画画R(D20):51.22(d,3H,J=7. lHz), 1.30(d,3H，J=6.3Hz)， 1.92-1.99(m, 1H),3.03-3.11(m,lH),3.00(s,3H),3.07(s,3H)，3.34-3.48(m,3H),3.80(dd,lH，J=6.3Hz,12.2Hz) ,4.01 -4.08(m, lH),4.23-4.28(m,2H) 水分(KF(卡尔 费歇尔法(Karl Fischer)): 12.3% HPLC面积百分比:99.2%
实施例5(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-l-(对硝基苄氧基羰基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡 咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羟基乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯 -2-甲酸对硝基节酯(3)的制备。<formula>formula see original document page 19</formula>
将(4R,5R,6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸对硝基千酯10.0g与(2S,4S)-2-二曱基氨基羰基 一4-巯基-l-(对硝基千氧基羰基)-吡咯烷6.2g加入到40ml 二曱基乙酰胺中，边 搅拌边冷却至-l(TC。用15分钟添加N，N-二异丙基乙基胺6.9g，同温度搅拌 l小时。在-10 -5。C,向反应液中加入乙酸乙酯120ml、水85ml，搅拌10分 钟。分离水层，在0 1(TC,将所得有机层用5。/。食盐水36ml与2当量盐酸 水溶液9ml的混合水溶液洗涤2次，用水45ml洗涤1次，得到化合物(3)的 水饱和乙酸乙酯溶液。化合物(3)的浓度为12wt%。
实施例6
(4R，5S,6S)-3-[[(3S,5S)-l-(对硝基卡氧基羰基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡 咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-
曱酸对硝基千酯(3)的制备[化14]
将(4尺,511，68)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(110-1-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸对硝基千酯24.8g和(2S,4S)-2-二甲基氨基羰基 _4-巯基-1-(对硝基千氧基羰基)-吡咯烷15.5g加入到二曱基曱酰胺75ml中， 边搅拌边冷却至-l(TC。用10分钟添加N,N-二异丙基乙基胺6.5g，同温度下 搅拌3小时。在-10 -5。C,向反应液中加入乙酸乙酯175ml、水125ml,撹 拌10分钟。分离水层，在0 1(TC，将所得有机层用5。/。食盐水125ml洗涤2 次，用水U5ml洗涤1次，得到化合物(3)的水饱和乙酸乙酯溶液。化合物(3) 的浓度为18wt%。
实施例7
(4R,5S，6S)-3-[[(3S,5S)-l-(对硝基苄氧基羰基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡 咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-
曱酸对硝基千酯(3)的制备
20[化15]
<formula>formula see original document page 21</formula>
将(4民5!1，68)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸对硝基千酉旨10.0g与(2S，4S)-2-二曱基氨基羰基 -4-巯基-l-(对硝基千氧基羰基)-吡咯烷6.2g加入到乙腈20ml与乙酸乙酯 10ml的混合溶剂中，边搅拌边冷却至-10。C。用10分钟添加N,N-二异丙基 乙基胺2.6g,同温度下搅拌5小时。在0 7。C,向反应液中加入乙酸乙酯50ml、 水50ml，搅拌10分钟。分离水层，在0 1(TC,将所得有机层用5%食盐水 50ml洗涤2次，用水50ml洗涤1次，得到化合物(3)的水饱和乙酸乙酯溶液。 化合物(3)的浓度为17wt%。
工业适用性
通过本发明的方法，可以不分离■精制反应中间产物化合物(3)而得到化 合物(4)。因此，对于大量制备化合物(4)的工业规模制备特别有利。此外， 所得化合物作为抗菌药等特别有用。
权利要求
1.一种式(4)所示碳青霉素烯化合物的制备方法，其包括步骤(A)和步骤(B)，步骤(A)将式(1)所示化合物与式(2)所示化合物在有机溶剂中并在碱存在下进行反应，得到式(3)所示化合物的步骤，式(1)中R1表示酰基，步骤(B)通过将前述式(3)所示化合物脱保护得到式(4)所示化合物的步骤，该方法在不分离前述式(3)所示化合物的情况下，进行步骤(A)及步骤(B)。
2. 权利要求1记载的制备方法，其中步骤(A)中所述有机溶剂为选自醇 类、醚类、酯类、面代烃类、芳香烃类、酮类、腈类、以及酰胺类中的至少 1种溶剂。
3. 权利要求1或2记载的制备方法，其中步骤(A)中所述有机溶剂为选 自乙腈、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、以及 N-乙基吡咯烷酮中的至少1种溶剂。
4. 权利要求1~3中任一项记载的制备方法，其中步骤(B)在溶剂中进行， 所述溶剂含有选自醇类、醚类、酯类、卤代烃类、芳香烃类、酮类、腈类、 以及酰胺类中的1种或2种以上有机溶剂。
5. 权利要求1~4中任一项记载的制备方法，其中步骤(B)中的脱保护反 应为钇催化剂存在下的加氢反应。
6. 权利要求5记载的制备方法，其中所述脱保护反应在水相的pH为4~7的条件下进行。
7. —种下述式(5)所示化合物的制备方法<formula>formula see original document page 3</formula>所述式(5)所示化合物为(4民55,68)-3-[[(38,58)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯 -2-曱酸.3水合物，该方法包括将含有由权利要求1~6中任一项记载的方法所制得的以式 (4)所示的化合物的水溶液进行晶析的步骤。
8. 权利要求7记载的制备方法，其中将选自乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二p恶烷、以及乙腈中的至少1种有机溶剂添加到水溶液中，进行晶析。
9. 权利要求8记载的制备方法，其中所述有机溶剂为丙酮。
10. 权利要求1~9中任一项记载的制备方法，其中R1为二芳氧基磷酰基 或二烷氧基磷酰基。
11. 权利要求IO记载的制备方法，其中W为二苯氧基磷酰基。
全文摘要
本发明提供(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的简便制备方法，该化合物具有良好的抗菌活性。本发明涉及一种连续进行制备(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的方法，其不分离·精制中间产物。
文档编号C07D487/04GK101410398SQ20078001111
公开日2009年4月15日 申请日期2007年3月27日 优先权日2006年3月28日
发明者古贺照义, 西野敬太 申请人:株式会社钟化