专利名称：：用于制备芳族环丙烷酯及酰胺的化学方法用于制备芳族环丙烷酯及酰胺的化学方法
技术领域：
：本发明涉及用作药物中间体的化合物、用于制备所述中间体的方法、在所述方法中使用的中间体、以及所述中间体在药物制备中的应用。具体而言，本发明涉及旋光异构性的纯反式-环丙烷羧酸衍生物、用于制备所述羧酸衍生物的方法以及它们在制备药物中的应用。WO00/34283和WO99/05143中披露了化合物[lS-(la,2a,3(3(13*,211*),5卩)]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3界1,2,3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-l,2-二醇(化合物A),以及类似的此类化合物。这些化合物^fc坡露为P2T(现在其通常指P2Yu)受体拮抗剂。这样的拮抗剂尤其可被用作血小板激活、聚集或脱粒的抑制剂。现在，我们已经发现了用于制备旋光异构性的纯反式-环丙烷羧酸衍生物的有利方法，该衍生物可用于制备化合物A。该方法具有以下优点非对映立体选择性、对应选择性、高产率、制造的可能性(例如，适于大规模生产的试剂和工艺、无害试剂、更少的废料)。根据本发明的第一方面，提供了式IV化合物其中R是烷基。R的适当值包括，例如，(l-6C)烷基诸如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。R的特定值为乙基。式IV化合物可由式II化合物制备。6II根据本发明的其他方面，提供了用于由式I化合物制备式II化合物的方法。将式I化合物还原为式II化合物。该反应利用适合的还原剂进行。适合的还原剂包括能够将式I化合物中的羰基还原为式II的羟基并得到具有式II所显示立体化学的式II化合物的对映体过量的那些还原剂。适合的条件的实例包括，例如，催化还原或使用具有手性配体的过渡金属。适合的还原剂的特定实例是噁唑硼烷，其可以通过如下方式形成将三曱氧基硼烷与S-二苯基脯氨醇混合，然后加入硼烷二曱基硫醚。此反应通常在诸如曱苯的惰性溶剂中进行。温度便于保持在25-45。C的温度范围内，例如35-4(TC。将式I化合物用如上形成的还原剂处理。此反应通常在诸如曱苯的惰性溶剂中进行。温度便于保持在25-45"C的温度范围内，例如35-40。C。式IV化合物可通过将式III化合物使用化学式为:or2o:p,r2c/的化合物进行处理来制备，其中R和W独立选自烷基，诸如(C1-6C)烷基。优选试剂为膦酰乙酸三乙该反应通常在诸如曱苯的惰性溶剂中进行。该反应通常在30-80°C，便于在40-60。C的温度范围内进行，例如4(TC。该反应可便于在碱的存在下进行。适合的碱的实例包括氢化钠和碱金属(例如钾或钠)醇化物(例如叔丁醇化物)。特定的实例是叔丁醇钾和叔丁醇钠。式III化合物可通过用碱(诸如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠)处理式II化合物制备。其便于在适合的溶剂(例如水)中进行。分离式m化合物。在本发明的特定实施方案中，通过用诸如氢氧化钠的^e威处理式II化合物，从而使式n化合物转化为式iv化合物。其通常在诸如曱苯的惰性溶剂中进行。其用膦酰乙酸三乙酯进行处理。其通常在30-80°C，便于在40-60。C的温度范围内进行，例如4(TC。本发明还提供了用于制备式VII化合物的方法，其包括在适合的碱的存在下，用氨水处理式IV化合物。适合的碱包括碱金属醇化物，诸如曱醇钾或曱醇钠。也可以存在诸如甲酸曱酯的试剂。该反应通常在适合的溶剂(例如在合适的溶剂中的醇)中进行。在一个实施方案中，所述反应在甲苯和曱醇中进行。8VII可将式IV化合物依次用所述碱和氨水处理。优选地，在使用氨水的处理中，所述反应在减压下进行。适合的压力的实例是2-10巴。所述反应可在提高的温度下进行，例如40-70。C，例如约60。C。本发明还涉及式IV和VII化合物。本发明还提供了式n、in或vn的新型中间体。现在，将参照以下实施例进一步描述本发明。实施例i2-氯-l-(3，4-二氟苯基)乙酮的制备于室温将三氯化铝(210.2g)加入1,2-二氟苯(200.0g)中。将得到的浆体加热至50。C，然后经50分钟加入氯乙酰氯(198.0g)。将反应混合物额外搅拌60分钟，然后緩慢加入冰(786.0g)、水(196.0g)和37%重量的盐酸(297.0g)的混合物中，在添加过程中保持温度低于60。C。添加完成后，将反应混合物加热至60。C并分层。用20%(质量/体积)的氯化钠溶液(200.0mL)将有机层清洗两次。将有机层进行真空蒸馏，得到2-氯-l-(3+二氟苯基)乙酮("0.2g)。光语数据^CDC73哞2-疯-/-卩,各二戚^"4;乙銜^W-;VM尺3卯wifeS(ppm)H模式4.7C1CH2S7.3PhH-5dxdxdxd7.8PhH-6MPhH-2在OX7j尹2-袭-7-f3,l二處來4)乙銜的"C-Mf尺75M压<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>ClCH2COPh实施例22-氯-l-S-(3，4-二氟苯基)乙醇的制备于室温将三曱氧基硼烷(2.7g)加入经搅拌的S-二苯基脯氨醇(4.7g)的曱苯(128.6mL)溶液。将该混合物于4(TC搅拌90分钟后，将温度保持于35-45。C,经15分钟加入硼烷二甲硫醚(22.3g)。将该混合物于40。C搅拌60分钟，然后将温度保持于35-45°C，在120分钟的时间内加入2-氯-l-(3,4-二氟苯基)乙酮(70.0g)的甲苯(l84.1mL)溶液。在添加完成后，于40。C将反应混合物再搅拌60分钟，然后冷却至10。C。在20分钟的时间内加入曱醇(69.7g)，控制气体形成并控制温度不超过35。C。在添加完成后，将混合物冷却至20。C,然后于该温度搅拌30分钟。然后，在不超过45。C的温度下将得到的溶液进行减压蒸馏，直到残余的曱醇和三曱氧基硼烷少于2%重量。然后于45-55°C,用10%重量的HOAc水溶液(280.0mL)将得到的甲苯溶液清洗四次，并用甲苯(140,0mL)对得到的水层进行反萃取。合并这两个有机层并用水(140.0mL)清洗。将得到的有机层共沸直到含水量少于0.4%重量。用曱苯调整浓度后，得到33%重量的2-氯-l-S-(3,4-二氟苯基)乙醇溶液(理论产量214.4g)。通过质谱(EI)分析溶液中的产物<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例3(1R，2R)-反式2-(3，4-二氟苯基)环丙基甲酸乙酯的制备将氢化钠(13.4g)悬浮于曱苯(119.9mL)中，并将得到的浆体加热至40。C,然后保持温度于40-45。C之间，在60分钟的时间内加入膦酰乙酸三乙酯(38.4g)的曱苯(60.0mL)溶液。当添加完成后，将反应混合物于40°C额外搅拌60分钟，然后在35分钟的时间内加入90.9g33。/o重量的2-氯-l-S-(3，4-二氟苯基)乙醇的甲苯溶液，可允许温度升高到不超过60。C。一旦添加完成，立即将得到的混合物于60。C额外搅拌14小时，然后加入水(155.8mL)并于60。C进行相分离。在接下来的步骤中，如此使用含有(lR，2R)-反式2-(3，4-二氟苯基)环丙基曱酸乙酯的曱苯溶液。通过质谱(EI)分析溶液中的产物m/z鉴定226.3198,3180.4M^-HOCH线153.7F2PhCH2CH2CH2+.127.4F2Ph+'实施例4(lR，2R)-反式-2-(3，4-二氟苯基)环丙基甲酰胺的制备从2-氯-l-(3,4-二氟苯基)乙醇(30.9g)开始，如在实施例3中一样制备(lR，2R)-反式2-(3,4-二氟苯基)环丙基曱酸乙酯。将溶剂蒸馏，以得到油状物，于室温加入曱醇(109.0mL)、曱酸甲酯(7.2g)和30。/。重量的甲醇钠的曱醇(l1.5g)溶液。在密闭反应器中将混合物加热至60°c，然后使用压力为2巴的NHs。在4小时的时间内保持60。c的温度和2巴的压力，然后将反应器冷却至室温并通风。将反应混合物加热至60。c并经1小时将水(277,2mL)加入，将温度保持于60°c。将得到的溶液冷却至室温，然后过滤并用1/1的曱醇/水(69.3mL)清洗，然后用水(49.5mL)清洗，最后用DiPE(49.5mL)清洗。将得到的晶体在真空烘箱中与于50'c干燥。干燥后获得(111,211)-反式-2-(3，4-二氟苯基)环丙基甲酰胺(22.8g)。光谱数据"iU^-^4'2-卩,各二處衷差」尿/^差f應應w'/7a/ma<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(7尺2/>^义'2-f3，^二處多差,豕《差f疯麽^"c7vmw归属16.7CH225.0C-CONH2或C-Ph26.1C-Ph或C-CONH2115.3PhC-2,2JF-C:17.6Hz117.6PhC-5，2JF.C:17.4Hz122.7PhC-6，3JF-C:6.0Hz以及4^《:3.5135-155PhC-4和C-3174.3CONH2实施例5(1R，2S)2-(3，4-二氟苯基)-环丙胺的制备将(lR，2R)-反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙基曱酰胺(25.0g)和157.4g30%重量的NaOH溶液混合并加热至20-25°C。保持温度低于33°C,在30分钟的时间内配制26。/。重量的NaOCl(89.5g)水溶液。一旦添加完成，立即将反应混合物于30-33。C额外搅拌3小时。然后，将得到的混合物加热至60。C并于该温度额外搅拌20分钟。冷却至5"C后，用37%重量的HC1(99.1g)调节所述反应混合物的pH直到pH为8.5-9.5。在加入水(33.8mL)之后，加入iPrOAc(153.3mL)和MeOH(85.0mL)，在搅拌并倾析后，进行相分离。用iPrOAc(分别为75.0和55.0mL)将得到的水层萃取两次。并且将合并的有机相稀释至5%重量的浓度。得到的溶液含有(111,28)2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺(18.0g含于360.4g溶液中)。通过质谱(APCI)分析溶液中的产物m/z鉴定210.6Mtf>CH3CN169.9MH+153.21权利要求1.一种用于制备式IV化合物的方法，其中R是烷基，所述方法包括将式III化合物，用式3化合物id="icf0003"file="A2007800287750002C3.tif"wi="34"he="17"top="118"left="54"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>处理，其中R1和R2独立选自烷基。2.权利要求l的方法，其中，所述式3化合物是膦酰乙酸三乙酯。3.权利要求1或2的方法，所述方法包括制备式III化合物的步骤，所述步骤包括用碱处理式n化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>II。5.一种用于制备式IV化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>IV所述方法包括(a)还原式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>以得到式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(b)用碱处理所述式II化合物，以得到式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(c)将式III化合物用诸如膦酰乙酸三乙酯的式3化合物处理<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>一种用于制备式IV化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>所述方法包括a)通过使用诸如氢化钠的碱处理式II化合物，将所述式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>II转化为式IV化合物；b)将步骤a)的产物用诸如膦酰乙酸三乙酯的式3化合物处理<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(3)。6.—种上述权利要求中任一项的方法，所述方法还包括将式IV化合物转化为式VII化合物的步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>VII。7.权利要求6的方法，其中，在适合的碱的存在下，使用氨水处理所述式IV化合物。8.权利要求1-6中任一项的方法，其中，R、1^和112独立选自曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。9.一种用于制备式VII化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>VII所述方法包括，在适合的碱的存在下，使用氨水处理式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>IVc10.权利要求9的方法，其中，所述碱是甲醇钠。11.权利要求9的方法，其中，所述碱是曱醇钾。12.—种式II、式in或式vii化合物。全文摘要本发明涉及用作药物中间体的化合物、用于制备所述中间体的方法、在所述方法中使用的中间体、以及所述中间体在药物制备中的应用。具体而言，本发明涉及旋光异构性的纯反式-环丙烷羧酸衍生物、用于制备所述羧酸衍生物的方法以及它们在制备药物中的应用。文档编号C07C67/26GK101495442SQ200780028775公开日2009年7月29日申请日期2007年8月2日优先权日2006年8月5日发明者J·-P·德琼格,K·彼得斯,M·雷纳德申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司