专利名称：糖肽类抗生素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及糖肽类抗生素衍生物和包含这类衍生物的药物制剂。
背景技术：
糖肽类抗生素，其具有复杂的多环肽结构，产生于各种微生物中并且作为抗微生物剂对大多数革兰氏阳性细菌有效。近些年，出现了多种耐药菌株如耐青霉素、耐头孢菌素菌株，并且在临床实践中出现了被多药耐药性和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的严重问题。糖肽类抗生素如万古霉素通常对这些耐药菌株有效，并且万古霉素已经成为一种作为对付MRSA和其他耐药菌株感染的最终手段。
然而，人们逐渐关注某些菌株中出现的对万古霉素的耐性，如耐万古霉素肠球菌(VRE)。VRE具有不同的耐药机理和程度，这取决于与耐药性相关基因的基因类型如Van A、B、C、D、E、G。例如，替考拉丁，其与万古霉素一样为糖肽类抗生素，对Van B型VRE有效。另一方面，尚未找到对Van A型VRE有效的糖肽，但是特别需要针对这类耐药菌株的临床措施。此外，最近已发现获得VRE耐性的金黄色葡萄球菌(VRSA，耐万古霉素金黄色葡萄球菌)。因此，需要研发具有改进的活性和/或选择性的糖肽衍生物。许多万古霉素类化合物和其他糖肽衍生物为本领域所公知。参见例如以下参考文献
(1)日本专利公开61-251699 (2)日本专利公开7-258289 (3)WO96/30401 (4)WO00/39156 (5)日本专利公开2000-302687 (6)WO2004/44222 (7)WO2001/81372 (8)WO2006/057303 发明公开 本发明要解决的问题
本发明涉及一种新型的糖肽类抗生素衍生物，其相对于常规的糖肽类抗生素具有增加和改进的性能。本发明的某些糖肽衍生物，特别是万古霉素衍生物，相对于万古霉素本身具有增加的抗微生物活性。
解决问题的手段
本发明提供了 (1)一种下式化合物 [化学式1]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中 RA用下式表示 -X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2 其中X1、X2和X3独立为 a)单键； b)选自以下的含杂原子基团-N＝、＝N-、-NR1-(其中R1为氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-或其连接组合；或 c)任选取代的被一个或多个相同或不同的含杂原子基团(b)任选间隔的亚烷基或亚链烯基； Y为-NR2CO-或-CONR2-，其中R2为氢或低级烷基，或下式的基团 [化学式2]
或
其中R3为亚烷基；和 Ar1和Ar2独立为碳环或杂环，各自任选被取代且可具有不饱和键； RB为 -NHNRXRY 其中 RX为氢或低级烷基； RY选自氢、任选取代的低级烷基、C(＝NH)NH2、CSNH2、COCONH2、CN、任选取代的杂环基、低级烷基羰基和任选取代的氨基甲酰基；或 -NRZORW 其中 RZ为氢或低级烷基； RW为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环羰基或任选取代的氨基甲酰基； RC为氢或任选取代的烷基，其中所述烷基可被选自以下的含杂原子基团间隔-N＝、＝N-、-NR1-(其中R1为氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-；且 R为任选取代的烷基； 条件是所述化合物不为以下化合物 [化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
[化学式8]
[化学式9]
[化学式10]
[化学式11]；
(2)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RY选自氢、任选取代的低级烷基、C(＝NH)NH2、CSNH2、COCONH2、CN、任选取代的杂环基和任选取代的氨基甲酰基； (3)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中 RB为 -NHNRXRY 其中RX为氢；RY为氢、任选取代的低级烷基或任选取代的氨基甲酰基；或 -NRZORW 其中RZ为氢；RW为氢或任选取代的低级烷基； (4)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物， 其中 RB为 -NHNRXRY 其中 RX为氢； RY为氢、被OH或低级烷氧基取代的低级烷基、或被低级烷基取代的氨基甲酰基；或 -NRZORW 其中 RZ为氢； RW为氢或被OH或低级烷氧基取代的低级烷基； (5)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y为-NR2CO-或-CONR2-，其中R2为氢或低级烷基； (6)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar1为任选取代的苯基或任选取代的5-到7-元含氮原子杂环基； (7)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar1为苯基或被氧代基任选取代的5-到7-元含氮原子杂环基； (8)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar1为下式中任一个所表示的基团 [化学式12]
(9)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar2为任选取代的苯基； (10)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar2为被相同或不同的一个或两个选自卤素和卤代低级烷氧基取代的苯基； (11)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar2为下式中任一个所表示的基团 [化学式13]
(12)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中 X1和X3独立为 a)单键， b)选自以下的含杂原子基团-N＝、＝N-、-NR1-(其中R1为氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-或其连接组合；或 c)被一个或多个相同或不同的含杂原子基团(b)任选间隔的低级亚烷基或低级亚链烯基；和 X2为单键； (13)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X1和X3独立为单键、低级亚烷基或低级亚链烯基；且X2为单键； (14)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RC为氢和/或R为-CH(NHRD)CH2CH(CH3)2，其中RD为氢或低级烷基； (15)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中 RB为 -NHNRXRY 其中RX为氢；RY为氢、任选取代的低级烷基或任选取代的氨基甲酰基；或 -NRZORW 其中RZ为氢；RW为氢或任选取代的低级烷基； Y为-NR2CO-或-CONR2-，其中R2为氢或低级烷基； Ar1为任选取代的苯基或任选取代的5-到7-元含氮原子杂环基团； Ar2为任选取代的苯基； X1和X3独立为 a)单键， b)选自以下的含杂原子基团-N＝、＝N-、-NR1-(其中R1为氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-或其连接组合；或 c)被一个或多个相同或不同的含杂原子基团(b)任选间隔的低级亚烷基或低级亚链烯基；和 X2为单键； RC为氢； R为-CH(NHRD)CH2CH(CH3)2，其中RD为氢或低级烷基； (16)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中 RB为 -NHNRXRY 其中RX为氢；RY为氢、任选取代的低级烷基或任选取代的氨基甲酰基；或 -NRZORW 其中RZ为氢；RW为氢或任选取代的低级烷基； Y为-NR2CO-或-CONR2-，其中R2为氢或低级烷基； Ar1为苯基或被氧代基任选取代的5-到7-元含氮原子杂环基团； Ar2为被相同或不同的一个或两个选自卤素和卤代低级烷氧基取代的苯基； X1和X3独立为单键、低级亚烷基或低级亚链烯基； X2为单键； RC为氢； R为-CH(NHRD)CH2CH(CH3)2，其中RD为氢或低级烷基； (17)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中 RB为 -NHNRXRY 其中RX为氢；RY为氢、被OH或低级烷氧基取代的低级烷基、或被低级烷基取代的氨基甲酰基；或 -NRZORW 其中RZ为氢；RW为氢或被OH或低级烷氧基取代的低级烷基； Y为-NHCO-或-CONH-； Ar1为下式中任一个所表示的基团 [化学式14]
Ar2为下式中任一个所表示的基团 [化学式15]
X1和X3独立为单键、低级亚烷基或低级亚链烯基； X2为单键； RC为氢；和 R为-CH(NHRD)CH2CH(CH3)2，其中RD为氢或低级烷基； (18)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中 RB为 -NHNRXRY 其中RX为氢；RY为氢、任选取代的低级烷基、-COCONH2或低级烷基羰基；或 -NRZORW 其中RZ为氢；RW为氢或任选取代的低级烷基； Y为-NR2CO-或-CONR2-，其中R2为氢或低级烷基； Ar1为苯基或被氧代基任选取代的5-到7-元含氮原子杂环基团； Ar2为被相同或不同的一个或两个选自卤素、卤代低级烷氧基和低级烷基取代的苯基； X1和X3独立为单键、低级亚烷基或低级亚链烯基； X2为单键； RC为氢； R为-CH(NHRD)CH2CH(CH3)2，其中RD为氢或低级烷基；和 (19)(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中 RB为 -NHNRXRY 其中RX为氢；RY为-CH2CH2OH、-COCONH2、-COCH3或-NHOH； Y为-NR2CO-或-CONR2-，其中R2为氢或低级烷基； Ar1为苯基或被氧代基任选取代的5-到7-元含氮原子杂环基团； Ar2为被相同或不同的一个或两个选自卤素和卤代低级烷氧基取代的苯基； X1为低级亚烷基； X3为单键、低级亚烷基或低级亚链烯基； X2为单键； RC为氢；和 R为-CH(NHRD)CH2CH(CH3)2，其中RD为氢或低级烷基。
本发明还涉及包含如上所述的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物，优选作为抗微生物药。
发明效果
本发明的糖肽类抗生素衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂合物对各种微生物如葡萄球菌(包括MRSA)、链球菌、肺炎球菌和肠球菌表现出抗微生物活性。所述化合物还对耐万古霉素菌株有效，特别是耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)。因此，所述化合物可用于治疗或预防各种细菌性感染疾病如脑膜炎、脓毒症、肺炎、关节炎、腹膜炎、支气管炎、积浓等。本发明的更优选的化合物为高度水溶性的并且表现出良好的药动学和/或就其毒性而言是安全的。
优选实施方案的详细描述
为了描述本发明化合物，本文中使用的术语在单独使用或与其他术语一起使用时具有以下含义。
术语“低级烷基”是指1-6个碳原子的饱和直链或支链一价烃基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基。
用于X1、X2和X3的定义中的术语“连接基团”是指包括选自以下的杂原子的连接基团-N＝、＝N-、-NR1-(其中R1为氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-，并包括例如-S-S-、-NR1CO-、-NR1O-、-NR1S-、-OSO2-、-OCO-、-SO2NR1-等。
术语“亚烷基”是指1-6个碳的饱和直链或支链二价烃基，包括例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、乙基亚乙基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基等。优选具有1-4个碳原子的饱和直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基。优选亚甲基。
术语“亚链烯基”是指2-6个碳的不饱和直链或支链二价烃基，在上述”亚烷基”中具有一个或多个双键，且包括例如亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。优选2或3个碳原子的直链亚链烯基例如亚乙烯基或亚丙烯基。
术语“任选取代的亚烷基或亚链烯基”是指具有1-5个取代基、优选1-3个取代基的亚烷基或亚链烯基，其中所述取代基选自任选取代的烷基(例如甲基、乙基、异丙基、苄基、氨基甲酰基烷基(例如氨基甲酰基甲基)、单-或二-烷基氨基甲酰基烷基(例如二甲基氨基甲酰基乙基)、羟基烷基、杂环烷基(例如吗啉代乙基、四氢吡喃基乙基)、烷氧基羰基烷基(例如乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、单-或二-烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基)等)、烷氧基烷基(例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基乙基等)、酰基(例如甲酰基、任选取代的烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基、烷氧基烷基羰基(例如甲氧基乙基羰基)、烷基氨基甲酰基烷基羰基(例如甲基氨基甲酰基乙基羰基)、烷氧基羰基乙酰基等)、任选取代的芳基羰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基等))、任选取代的芳烷基(例如苄基、4-氟-苄基等)、羟基、任选取代的烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基、2，2，2-三氟乙磺酰基、苄基磺酰基、甲氧基乙基磺酰基等)、任选被烷基或卤素取代的芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、4-氟苯磺酰基)、环烷基(例如环丙基等)、任选被烷基取代的芳基(例如4-甲基苯基等)、烷基氨基磺酰基(例如甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等)、烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基等)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基等)、环烷基羰基(例如环丙基羰基、环己基羰基等)、任选取代的氨基磺酰基(例如氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等)、烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基)、杂环(例如吗啉代、四氢吡喃基)、任选取代的氨基(例如单-或二-烷基氨基(如二甲基氨基)、甲酰基氨基)。
因此”被一个或多个相同或不同的杂芳族基团任选间隔的任选取代的亚烷基或亚链烯基”是指任选取代并被一个或多个相同或不同的选自以下的含杂原子基团任选间隔的亚烷基或亚链烯基-N＝、＝N-、-NR1-(其中R1为氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-。关于这点，”间隔”是指在组成这类亚烷基或亚链烯基的碳原子之间或者在所述碳原子与Ar1、Y或Ar2之间存在杂原子基团。例如，其实例有-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、CH2-NH-CH2-、-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-NH-CH2-、CH2-N＝CH-、-CH2-O-CH＝N-CH2-和-O-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-CH＝CH-O-CH2-、CH2-NH-CH＝CH-、-O-CH＝CH-O-或-(CH2-O)-Ar1-(O-CH2-O)-Y-(O-CH2)-Ar2等。并且，在这种情况下，优选其实例有被氧代基、-CO-取代的亚烷基。
X1优选为C1-C3亚烷基。
X2优选为单键、C1-C3亚烷基、O或NH，更优选为单键或NH。
Y优选为-NHCO-、-CONH-、-NMeCO-、-CONMe-或如下基团 [化学式16]
Y还可为哌嗪环状基团，更优选为-NHCO-或-CONH-。
X3优选为单键、C1-C3亚烷基、C2-C3亚链烯基、O或NH，更优选为单键、CH2或CH＝CH。
-Y-X3-和-X2-Y-也可形成下式的结构 [化学式17]
或
Ar1和Ar2各自为可取代或未取代的碳环或杂环。
在Ar1和Ar2定义中的术语“任选不饱和的碳环”是指3-10个碳的环烷基或3-10个碳原子的环烯基或芳基。
术语“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选3-6个碳原子的环烷基，如环戊基、环己基。
术语“环烯基”包括例如环丙烯基(例如1-环丙烯基)、环丁烯基(例如1-环丁烯基)、环戊烯基(例如1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如1-环庚烯基)、环辛烯基(例如1-环辛烯基)。特别是，优选1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基。
术语“芳基”是指单环芳族烃基(苯基)和多环芳族烃基(例如1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。优选苯基或萘基(例如1-萘基、2-萘基)。
在Ar1和Ar2定义中的术语“任选不饱和的杂环”是指杂环或杂芳基。
术语“杂环”是指环内具有至少一个N、O或S原子的5-到8-元非芳族杂环基团，所述环的可取代位置被任选取代。其实例有1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基团、四氢吡喃基等。”非芳族杂环基”可为饱和或不饱和，只要其为非芳族。
术语“杂芳基”是指单环芳族杂环基和稠合芳族杂环基。单环芳族杂环基在可取代的位置被任选取代且衍生自环内可含1-4个O、S和/或N原子的5-8元芳环。稠合芳族杂环基在可取代的位置被任选取代且其中环内含1-4个O、S和/或N原子的5-8元芳环与1-4个5-8元芳族碳环或另一个5-8元芳族杂环稠合。
“杂芳基”包括例如呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(例如1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如3-呋咱基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、肉啉基(例如3-肉啉基、4-肉啉基、5-肉啉基、6-肉啉基、7-肉啉基、8-肉啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例如1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基、蝶啶基(例如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(例如1-吩嗪基、2-吩嗪基)或吩噻嗪基(例如1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等。
Ar1和Ar2中的碳环和/或杂环还包括其中芳环与非芳环稠合的那些。
由RA的定义明显可见，Ar1为二价基团，因此组成作为一价取代基的如上所述的碳环或杂环的碳原子或杂原子应当进一步包含与另一基团的其他连接。
Ar1和Ar2的定义中“任选取代或可具有不饱和键的碳环或杂环”的取代基包括低级烷基、羟基低级烷基、任选取代的低级烷氧基(取代基的实例有羟基、苯氧基、任选取代的杂环(优选为5-6元环)、低级烷氧基、任选取代的氨基(取代基的实例有低级烷基、低级链烯基、氰基、苯基)、任选取代的低级烷氧基低级烷基(取代基的实例有羟基、低级烷氧基、任选取代的杂环(优选为5-6元环))、环烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的芳基氧基低级烷基、任选取代的芳基氧基羰基、低级烷氧基羰基、硝基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、氧代基、羧基低级链烯基、SO2-环状氨基(优选5-6元环)、低级烷基磺酰基氨基、任选取代的氨基(取代基的实例有低级烷基、低级烷氧基、酰基(例如低级烷基羰基、氨基低级烷基羰基、低级烷基氨基低级烷基羰基)、杂环(优选5-6元环))、任选取代的氨基低级烷基、任选取代的氨基甲酰基(取代基的实例有低级烷基、CN、OH)、任选取代的氨基甲酰基氧基、卤素、低级卤代烷基(alkyl halide)、低级卤代烷氧基(alkoxyl halide)、低级卤代烷硫基(alkylcarbonyl halide)、低级烷基卤代羰基(alkylcarbonyl halide)、杂环低级烷基、杂环低级烷氧基、环烷基低级烷氧基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂芳基(优选5-6元环)、任选取代的杂芳基-低级烷基、任选取代的杂芳基-低级烷基氧基、任选取代的杂环、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环低级烷基氧基、任选取代的杂环羰基低级链烯基、任选取代的杂环氨基、任选取代的芳基和任选取代的杂环羰基低级链烯基、SCO2R、OC(＝S)OR、OC(＝O)SR、C(＝S)OR、SC(＝O)SR、SC(＝S)SR、OC(＝S)NH2、SC(＝O)NH2、SC(＝S)NH2、OC(＝S)NHR、SC(＝O)NHR、SC(＝S)NHR、OSO2NHR、OSO2NHPh、OC(＝S)NR2、SC(＝O)NR2、SC(＝S)NR2、C(＝S)NH2、C(＝S)NHR、C(＝S)NR2(R为低级烷基)、CONHCN、CONHOH等。
如上所述的任选取代的氨基例如为氨基、单-或二-低级烷基氨基、苯基氨基、N-烷基-正苯基氨基、单-或二-低级烷氧基低级烷基氨基、单-或二-羟基低级烷基氨基低级烷氧基羰基氨基、低级烷基氨基甲酰基氨基、低级烷基羰基氨基、NHC(＝O)SR、HC(＝S)OR、NHC(＝S)SR、NHC(＝S)R、NH(CH2)2OH、N[(CH2)2OH]2(R为低级烷基)、任选取代的杂环氨基(取代基低级烷基)、任选取代的乙酰基氨基(取代基的实例任选取代的杂环(取代基例如低级烷基)、氨基、烷基氨基)等。上述任选取代的芳基、芳烷基、杂芳基、杂环的取代基包括低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、杂环(优选5-6元环)、氰基等。
更具体而言，Ar1和Ar2的定义中的”可具有不饱和键的碳环或杂环”的取代基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、OH、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、乙烯基氧基、烯丙氧基、炔丙基氧基、苄氧基、2，3，4-皮考啉基甲基、糠基氧基、噻吩甲基氧基、咪唑基甲基氧基、吡唑基甲基氧基、三唑基甲基氧基、噻唑基甲基氧基、噁唑基甲基氧基、异噁唑基甲基氧基、苯基乙基氧基、2，3，4-吡啶基乙基氧基、呋喃基乙基氧基、噻吩乙基氧基、咪唑基乙基氧基、吡唑基乙基氧基、三唑基乙基氧基、噻唑基乙基氧基、噁唑基乙基氧基、异噁唑基乙基氧基、环丙基甲基氧基、环戊基甲基氧基、环己基甲基氧基、四氢吡喃-4-基甲基氧基、[1，3]二氧杂环戊烷-2-基甲基氧基、OCO2Me、NHCO2Me、OCONHMe、NHCONHMe、NHCOMe、CONH2、CONHMe、CONMe2、OCONHPh、SCO2Me、OC(＝S)OMe、OC(＝O)SMe、C(＝S)OMe、SC(＝O)SMe、SC(＝S)SMe、NHC(＝O)SMe、NHC(＝S)OMe、NHC(＝S)SMe、OC(＝S)NH2、SO2NH2、SO2Me、SC(＝O)NH2、SC(＝S)NH2、OC(＝S)NHMe、SC(＝O)NHMe、SC(＝S)NHMe、OSO2NHMe、OSO2NHPh、OC(＝S)NMe2、SC(＝O)NMe2、SC(＝S)NMe2、NHC(＝S)Me、C(＝S)NH2、C(＝S)NHMe、C(＝S)NMe2、NO2、NH2、NHMe、NMe2、NHEt、NEt2、NH(CH2)2OH)、N[(CH2)2OH]2、哌嗪基、4-烷基哌啶-1-基(例如4-甲基-哌啶-1-基)、哌啶基、吗啉代、F、Cl、Br、CF3、OCF3、OCH2CF3、CN、氧代基等。
Ar1或Ar2可优选包含1-3个这些取代基。
Ar1的一个优选的实施方案为任选取代的亚苯基。亚苯基上的优选的取代基包括卤素、羟基、羟基低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的氨基(取代基例如低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷基磺酰基)、任选取代的氨基低级烷基、任选取代的杂环、任选取代的杂环低级烷基、被任选取代的杂环低级烷基任选取代的亚苯基、任选取代的氨基甲酰基(取代基例如低级烷基)、任选取代的氨基甲酰基低级链烯基。优选的杂环为被低级烷基任选取代的杂环(例如吗啉代、哌嗪-1-基、1-哌啶基)、吡啶基等。
Ar1的一个优选的实施方案为任选取代的含1-2个N原子的5到7-元杂环。杂环上的优选的取代基包括低级烷基、氧代、卤素、氨基低级烷基、单-或二-低级烷基氨基低级烷基、低级烷氧基低级烷基，特别优选氧代基。
Ar2的一个优选的实施方案为被一个或多个选自以下的取代基任选取代的芳基或杂环卤素、单-，二-或三-卤代低级烷基、单-，二-，三-或四-卤代低级烷氧基、单-，二-，三-或四-卤代低级烷硫基、单-或二-低级烷基氨基、环烷基甲氧基、任选取代的苄氧基、低级烷氧基羰基氨基、硝基、杂环(例如独立地被低级烷基任选取代的吗啉代、哌嗪-1-基、1-哌啶基、吡咯烷-1-基等)、 任选取代的乙酰基氨基、任选取代的低级烷氧基、酰基(例如任选取代的低级烷基羰基)和任选取代的低级烷氧基羰基。特别是，优选取代的苯基(取代基卤素、卤代低级烷氧基)。
术语“芳烷基氧基”是指其中用氧原子取代被上述”芳基”取代的上述”烷基”的基团，例如苄氧基、二苯基甲基氧基、三苯基甲基氧基、苯乙基氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基等。
术语“低级烷氧基”是指其中用氧原子取代上述”低级烷基”的基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。特别是，优选甲氧基、乙氧基。
术语“芳基氧基”是指其中用氧原子取代上述”芳基”的基团。
术语“任选取代的氨基”为取代或未取代的氨基。
术语“任选取代的氨基甲酰基”为取代或未取代的氨基甲酰基。
“任选取代的氨基”和”任选取代的氨基甲酰基”的取代基包括任选取代的烷基(例如甲基、乙基、异丙基、苄基、氨基甲酰基烷基(例如氨基甲酰基甲基)、单-或二-烷基氨基甲酰基烷基(例如二甲基氨基甲酰基乙基)、羟基烷基、杂环烷基(例如吗啉代乙基、四氢吡喃基乙基)、烷氧基羰基烷基(例如乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、单-或二-烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基)等)、烷氧基烷基(例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基乙基等)、酰基(例如甲酰基、任选取代的烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基、烷氧基烷基羰基(例如甲氧基乙基羰基)、烷基氨基甲酰基烷基羰基(例如甲基氨基甲酰基乙基羰基)、烷氧基羰基乙酰基等)、任选取代的芳基羰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基等))、任选取代的芳烷基(例如苄基、4-氟-苄基等)、羟基、任选取代的烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基、2，2，2-三氟乙磺酰基、苄基磺酰基、甲氧基乙磺酰基等)、被烷基或卤素任选取代的芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、4-氟苯磺酰基)、环烷基(例如环丙基等)、被烷基任选取代的芳基(例如4-甲基苯基等)、烷基氨基磺酰基(例如甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等)、烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基等)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基等)、环烷基羰基(例如环丙基羰基、环己基羰基等)、任选取代的氨基磺酰基(例如氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等)、烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基)、杂环(例如吗啉代、四氢吡喃基)、任选取代的氨基(例如单-或二-烷基氨基(例如二甲基氨基)、甲酰基氨基)等。其可被上述取代基单-或二-取代。
“任选取代的氨基”和”任选取代的氨基甲酰基”的氨基可被亚烷基如1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基取代，且可形成任选包含O和/或S原子和该氨基的氮原子的环。
对于”任选取代的氨基”和”任选取代的氨基甲酰基”的氨基，氨基的两个取代基可与它们所连接的氮原子一起形成含氮杂环，该含氮杂环的环内可包含S和/或O原子，该环优选为5-到7-元环且优选为饱和的，且所述环可被氧代基、低级烷基或羟基等取代。所述环的S原子可被氧代基取代。
例如，优选5-或6-元环如1-哌啶基、哌嗪-1-基、吗啉代、吡咯烷-1-基、硫杂氮杂环己烷-2-基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷-1-基、1，1-二氧代-1，2-硫杂氮杂环己烷-2-基、4-羟基吗啉代。
“任选取代的芳基”和”任选取代的杂芳基”的取代基的定义同”任选取代的氨基”的取代基。
在本发明中Ar1特别优选选自以下基团 [化学式18]
Ar2优选为任选取代的芳基，特别是任选取代的苯基。在本发明中Ar2特别优选选自以下基团 [化学式19]
对于RA的式-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2基团的优选实施方案如下 (1)-CH2-(取代的)Ph-CONR-(取代的Ph) (2)-CH2-(取代的)Ph-NRCO-(取代的Ph) (3)-CH2-(取代的)Ph-CH2-CONR-(取代的Ph) (4)-CH2-(取代的)Ph-CH2-NRCO-(取代的Ph) (5)-CH2-(取代的)Ph-X-CONR-(取代的Ph) (6)-CH2-(取代的)Ph-X-NRCO-(取代的Ph) (7)-CH2-(取代的)Ph-Q-(取代的Ph) (8)-CH2-(取代的)Het-CONR-(取代的Ph) (9)-CH2-(取代的)Het-NRCO-(取代的Ph) (10)-CH2-(取代的)Ph-CONR-CH2-(取代的Ph) (11)-CH2-(取代的)Ph-NRCO-CH2-(取代的Ph) (12)-CH2-(取代的)Ph-CH2-CONR-CH2-(取代的Ph) (13)-CH2-(取代的)Ph-CH2-NRCO-CH2-(取代的Ph) (14)-CH2-(取代的)Ph-X-CONR-CH2-(取代的Ph) (15)-CH2-(取代的)Ph-X-NRCO-CH2-(取代的Ph) (16)-CH2-(取代的)Ph-Q-CH2-(取代的Ph) (17)-CH2-(取代的)Het-CONR-CH2-(取代的Ph) (18)-CH2-(取代的)Het-NRCO-CH2-(取代的Ph) (19)-(CH2)m-(取代的)Ph-CONR-(取代的Ph) (20)-(CH2)m-(取代的)Ph-NRCO-(取代的Ph) (21)-(CH2)m-(取代的)Ph-CH2-CONR-(取代的Ph) (22)-(CH2)m-(取代的)Ph-CH2-NRCO-(取代的Ph) (23)-(CH2)m-(取代的)Ph-X-CONR-(取代的Ph) (24)-(CH2)m-(取代的)Ph-X-NRCO-(取代的Ph) (25)-(CH2)m-(取代的)Ph-Q-(取代的Ph) (26)-(CH2)m-(取代的)Het-CONR-(取代的Ph) (27)-(CH2)m-(取代的)Het-NRCO-(取代的Ph) (28)-(CH2)m-(取代的)Het-NRCO-CH2-(取代的Ph) (29)-(CH2)m-(取代的)Het-NRCO-CH＝CH-(取代的Ph) 其中，Ph＝苯基；R＝氢或低级烷基；X＝O或NH；Q为如上定义的Q1或Q2；Het为杂芳基或杂环(优选为含一个或两个氮原子并在Het上具有氧代基作为取代基的5-或7元环)；m为2或3；“(取代的)”是指”任选取代的”。
在本发明的一个实施方案中，RB为式-NHNRXRY的基团。对于RX，其可为氢、低级烷基等。对于RY，其可为氢、任选取代的低级烷基、低级烷基羰基、C(＝NH)NH2、CSNH2、COCONH2、CN、任选取代的杂环基或任选取代的氨基甲酰基等。低级烷基的优选的取代基可为OH、CN、低级烷氧基、氨基、＝O、卤素、杂环基等，且优选-OH。“任选取代的杂环基”中的杂环基可为以上在“杂环”和“杂芳基”中所述的基团，并优选5-或6-元杂环基如吗啉基、咪唑基、四氢吡喃基。“任选取代的杂环”的取代基包括羟基、氨基、羧基、低级烷基、氨基低级烷基、季铵低级烷基。季铵基团上的低级烷基可被取代的烷基(取代基羧基、羟基、季铵)取代。“任选取代的氨基甲酰基”的取代基包括烷基(例如甲基、乙基、二甲基等)、烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、烷氧基烷基(例如乙氧基甲基、乙氧基乙基等)、酰基(例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基等)、芳烷基(例如苄基等)、羟基、烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)、SO2NH2、被烷基任选取代的芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基)、环烷基(例如环丙基等)、亚烷基(例如1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基)、被烷基任选取代的芳基(例如苯基、三苯甲基等)。RY特别优选为任选取代的低级烷基，或低级烷基羰基。
在本发明的另一个实施方案中，RB为式-NRZORW的基团。对于RZ，其可为氢、低级烷基等。对于RW，其可为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环羰基或任选取代的氨基甲酰基。“任选取代的低级烷基”的取代基包括OH、低级烷氧基、任选取代的氨基、＝O、卤素、SO3H、任选取代的氨基甲酰基、杂环基等。对于此类杂环基，其可如上述对“杂环”和“杂芳基”的定义，并优选5-或6-元杂环基如吗啉基、咪唑基、四氢吡喃基。“任选取代的杂环”和“任选取代的杂环羰基”的取代基包括羟基、氨基、羧基、氨基低级烷基、季铵低级烷基。季铵基团的低级烷基可被取代的烷基进一步取代(取代基羧基、羟基、季铵基团)。“任选取代的低级链烯基”的取代基包括OH、CN、低级烷氧基、氨基、＝O、卤素、NH3等。“任选取代的氨基”和“任选取代的氨基甲酰基”的取代基包括烷基(例如甲基、乙基、二甲基等)、烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、烷氧基烷基(例如乙氧基甲基、乙氧基乙基等)、酰基(例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基等)、芳烷基(例如苄基等)、羟基、CN、烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)、SO2NH2、被烷基任选取代的芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基)、环烷基(例如环丙基等)、亚烷基(例如1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基)、被烷基任选取代的芳基(例如苯基、三苯甲基等)。对于“任选取代的氨基”的氨基，氨基的两个取代基可与它们所连接的氮原子一起形成含氮杂环，该含氮杂环的环内可包含硫原子，该硫原子可被氧代基取代。
对于RB的式-NHNRXRY基团的优选的实施方案如下 (1)-NHNH2 (2)-NHNH-[(取代的)低级烷基] (3)-NHNHC(＝NH)NH2 (4)-NHNH-(CH2)m-CN (5)-NHNH-(CH2)m-OH (6)-NHNHCONH2 (7)-NHNHCO-[(取代的)低级烷基] (8)-NHNHCO-(CH2)m-O-[(取代的)低级烷基] (9)-NHNHCOCONH2 (10)-NHNHCO-N[(取代的)低级烷基]2 (11)-NHNHCO-N[(取代的)低级烷基]3+ (12)-NHNHCSNH-(CH2)m-Het (13)-NHNH-Het (14)-NHN[(取代的)低级烷基]2 (15)-NHN[(取代的)低级烷基]C(＝NH)NH2 (16)-NHN[(取代的)低级烷基]-(CH2)m-CN (17)-NHN[(取代的)低级烷基]-(CH2)m-OH (18)-NHN[(取代的)低级烷基]-CONH2 (19)-NHN[(取代的)低级烷基]-CO-[(取代的)低级烷基] (20)-NHN[(取代的)低级烷基]-CO-(CH2)m-O-[(取代的)低级烷基] (21)-NHN[(取代的)低级烷基]-COCONH2 (22)-NHN[(取代的)低级烷基]-CO-N[(取代的)低级烷基]2 (23)-NHN[(取代的)低级烷基]-CO-N[(取代的)低级烷基]3+ (24)-NHN[(取代的)低级烷基]-CSNH-(CH2)m-Het (25)-NHN[(取代的)低级烷基]-Het 其中，Het为杂芳基或杂环；m为0-3的整数；“(取代的)”是指“被上述取代基任选取代”。
对于RB的式-NRZORW基团的优选的实施方案如下 (1)-NHOH (2)-NHO-Het (3)-NHO[(取代的)低级烷基] (4)-NHO[(取代的)低级亚烷基] (5)-NHO-(CH2)m-NH[(取代的)低级烷基] (6)-NHO-(CH2)m-N[(取代的)低级烷基]2 (7)-NHO-(CH2)m-NH2 (8)-NHO-(CH2)m-NHCN (9)-NHO-(CH2)m-NH[(取代的)低级烷基] (10)-NHO-(CH2)m-Het (11)-NHO-(CH2)m-SO3H (12)-NHO-(CH2)m-NHCO-[(取代的)低级烷基] (13)-NHO-(CH2)m-NHSO2NH2 (14)-NHO-(CH2)m-O-[(取代的)低级烷基] (15)-NHO-(CH2)m-Het (16)-NHO-(CH2)m-CO-NH[(取代的)低级烷基] (17)-NHO-(CH2)m-CO-N[(取代的)低级烷基]2 (18)-NHO-(CH2)m-CO-NH2 (19)-NHO-(CH2)m-CO-NHCN (20)-NHO-(CH2)m-CO-NH[(取代的)低级烷基] (21)-NHO-(CH2)m-CO-Het (22)-NHO-(CH2)m-CO-SO3H (23)-N[(取代的)低级烷基]OH (24)-N[(取代的)低级烷基]O-Het (25)-N[(取代的)低级烷基]O-[(取代的)低级烷基] (26)-N[(取代的)低级烷基]O-(低级亚烷基) (27)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-NH[(取代的)低级烷基] (28)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-N[(取代的)低级烷基]2 (29)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-NH2 (30)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-NHCN (31)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-NH[(取代的)低级烷基] (32)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-Het (33)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-SO3H (34)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-NHCO-[(取代的)低级烷基] (35)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-NHSO2NH2 (36)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-O-[(取代的)低级烷基] (37)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-Het (38)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-CO-NH[(取代的)低级烷基] (39)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-CO-N[(取代的)低级烷基]2 (40)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-CO-NH2 (41)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-CO-NHCN (42)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-CO-NH[(取代的)低级烷基] (43)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-CO-Het (44)-N[(取代的)低级烷基]O-(CH2)m-CO-SO3H 其中，Het为杂芳基或杂环；m为0-3的整数；“‘(取代的)”是指“被上述取代基任选取代”。
RC选自以下(3-1)-(3-4) (3-1)氢； (3-2)被烷基、环烷基或亚烷基任选取代的氨基甲基，其中所述烷基、环烷基和亚烷基可被氨基(被烷基氧基羰基或芳基氧基羰基任选取代)、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基铵基、芳基(被环烷基、羟基、胍基、-O-(P＝O)(OH)2、羧基、-N+(RX)2(CH2)mN+(RX)3，或-(C＝O)-N--N+(RX)3任选取代，其中m为1-3，RX为C1-C3烷基或其组合)，且其中所述单烷基氨基或二烷基氨基的烷基被氨基进一步取代。
(3-3)可具有取代基的炔基，其中所述取代基为被烷基氧基羰基或芳基氧基羰基任选取代的氨基，或芳基； (3-4)卤素； 条件是存在于基团(3-2)和(3-3)中的任何芳基环可包含杂原子，任何碳-碳单键可被杂原子或选自以下的含杂原子基团间隔-O(P＝O)(ORJ)O-(RJ为氢、烷基氧基羰基或芳基氧基羰基)、酰氨基或亚氨基。
RC优选为氢或任选取代的烷基。这种任选取代的烷基的取代基优选为如上所述的-NHR5或如R5所定义的所述任选取代的烷基的取代基。
RD选自以下(4-1)-(4-6) (4-1)氢； (4-2)可具有取代基的烷基，其中所述取代基为烷基氧基羰基、氨基、任选烷基化的芳基、芳基羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基或单-或二-芳基烷基氨基甲酰基或其组合，且在所述取代基中的烷基或芳基可进一步被氨基或羟基取代，所述氨基可被烷基氧基羰基或芳基氧基羰基任选取代； (4-3)可被任选烷基化的芳基取代的烷基氧基羰基； (4-4)芳基酰氨基或芳基硫代酰氨基； (4-5)任选烷基化的氨基或脒基；和 (4-6)亚硝基； 条件是基团(4-2)-(4-5)中存在的任何芳环可包含杂原子，且任何碳-碳单键可被杂原子间隔。
RD优选为氢或任选取代的烷基。
同时，按照文献如Expert Opin.Ther.Patents(2004)14，141-173(例如表110)中所述的方法，可将N-端部分的亮氨酸残基除去而转化为-NH2，并任选进一步酰化。
特别优选的本发明化合物如下所示例 [化学式20]
[化学式21]
[化学式22]
[化学式23]
[化学式24]
[化学式25]
其他优选的化合物为化合物200到化合物232，这些化合物在以下实施例中有描述。
本发明涵盖上述化合物、其药学上可接受的盐和溶剂合物。这类化合物的任何理论上可获得的互变异构体和几何异构体也在本发明的范围内。
术语“药学上可接受”是指对于预防和治疗无害。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括，如碱加成盐，例如，碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；铵盐；脂肪胺盐如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或普鲁卡因盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐或乙二胺盐；芳烷基胺盐如N，N-二苄基乙二胺盐、苯乙苄胺盐；杂环芳 族胺盐如吡啶盐、皮考啉盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；和碱加成氨基酸盐如精氨酸盐或赖氨酸盐。酸加成盐包括，例如，无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；和酸加成氨基酸盐如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
此外，本发明化合物的各种溶剂合物，例如单溶剂合物、二溶剂合物、单水合物或二水合物也在本发明的范围内。
(2)通用方法 以下所述为制备本发明化合物的代表性方法。所述化合物的制备并非意在受限于这类方法，理所当然，可通过另一方法来进行。
本发明化合物可使用万古霉素或其已知的衍生物作为原料通过化学修饰氨基糖的氨基部分(RA)或C端(RB)、间苯二酚部分(RC)或N端的甲基氨基部分(RD)来合成。这种化学修饰可按照例如日本专利公开No.7-258289、WO00/39156、日本专利公开No.2001-163898中的方法进行。具体而言，其可以采用以下方法进行 1)RA部分的修饰 通常任选在碱存在下作为原料的万古霉素可与对应于下式的RA部分的不同的醛反应 -X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2 以形成中间体希夫碱，随后还原以N-烷基化以得到所需的仲胺。
具体而言，所述希夫碱的形成在极性溶剂如二甲基甲酰胺或甲醇或其混合物中、任选在惰性气氛如氮气或氩气气氛下并任选在碱存在下、在约25到100的温度下进行。优选所述反应在室温到100下、优选约60-约80下进行约30分钟-2小时。用于反应的碱例如为烷基胺(例如二异丙基乙基胺等)。
所述中间体希夫碱，优选不经催化，可与氢化金属络合物反应或进行催化还原。对于这类氢化金属络合物，可使用金属硼氢化物如硼氢化钠或氰基硼氢化钠。可在均相或非均相催化剂如Crabtree催化剂、Wilkinson催化剂、钯/碳、铂/碳或铑/碳存在下用氢进行催化还原。还原反应在约25-约100下进行约1-约24小时。优选反应在上述溶剂中使用过量的(例如3-5当量)氰基硼氢化钠在约60-约80下进行。
2)RB部分的修饰 通常万古霉素骨架C端的羧酸部分可采用常规的方法使用适合的试剂酰胺化，以提供不同的酰氨基衍生物，其中RB＝-NHNRXRY或-NRZORW。
当RB为式-NHNRXRY的基团时，式NH2NRXRY(其中RX和RY如上定义)的化合物可用于在适合的溶剂(二甲基甲酰胺(DMF)等)中在六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(吡咯烷-1-基)鏻(PyBOP)、二异丙基乙基胺(DIPEA)等存在下与万古霉素骨架C端的羧基反应。
当RB为式-NRZORW的基团时，式NHRZORV(其中RZ如上定义且RV为羟基保护基团或RW如上定义)的化合物可用于在适合的溶剂(二甲基甲酰胺(DMF)等)中在六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(吡咯烷-1-基)鏻(PyBOP)、二异丙基乙基胺(DIPEA)等存在下与万古霉素骨架C端的羧基反应。
用于上述反应的试剂可以商品购得或可使用市售可得的试剂按照本领域众所周知的方法容易地制备。
酰胺化反应可优选在溶剂如二甲基甲酰胺等中在室温或加热下进行数分钟到数小时。
3)RC部分的修饰 通常作为原料的万古霉素可按照常规方法进行间苯二酚部分的烷基化。
4)RD部分的修饰 通常作为原料的万古霉素可按照常规方法进行N-端甲胺部分的N-烷基化。
(3)药物组合物 本发明还提供了包含本发明的新型糖肽衍生物的药物制剂。因此，药学上可接受盐形式的糖肽化合物可优选被配制用于口服或胃肠外给药来治疗性和预防性治疗细菌感染。
对于口服给药，本发明化合物可以任何常见制剂形式使用，例如固体形式的制剂如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂；液体形式的制剂如含水制剂；油性悬浮剂；糖浆或酏剂。对于胃肠外给药，本发明化合物可以水性或油性悬浮注射剂形式或滴鼻剂形式使用。在这类制剂的制备中，可任选使用常规赋形剂、粘合剂、润滑剂、水性溶剂、油脂性溶剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、稳定剂等。口服制剂或静脉内注射剂优选用作抗微生物药。
本发明的制剂可通过将治疗有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂结合(例如混合)来制备。本发明的制剂可按照本领域已知的方法使用已知并易于得到的成分来制备。
为了制备本发明的药物组合物，将活性成分与载体混合或者用载体稀释，或者将它们包含在胶囊剂、扁囊剂、纸或另一容器形式的载体中。在载体作为稀释剂的情况下，所述载体为作为介质的固体、半固体或液体物质。因此，本发明的制剂可制成片剂、丸剂、散剂、口腔内制剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(在液体介质中的固体)和油膏。这类制剂可包含至多10％的活性化合物。优选在给予本发明化合物之前配制本发明化合物。
本领域技术人员公知的任何适合的载体可用于本发明的制剂。这类载体在制剂中可为固体、液体或其混合物。例如，将本发明化合物溶解在4％蔗糖/0.5％柠檬酸钠水溶液中用于静脉内注射。固体制剂可为散剂、片剂和胶囊剂。固体载体可为一种或多种还可用作矫味剂、润滑剂、溶解剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂或胶囊的物质。用于口服给药的片剂包含适合的赋形剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙等，以及崩解剂如玉米淀粉、海藻酸等和/或粘合剂如明胶、阿拉伯胶等和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石等。
对于散剂，所述载体可为待与已被细微分散的活性成分共混的细微分散的固体。在片剂中，将活性成分以适合的比率与具有所需粘合特性的载体混合并固化为所需的形状和大小。散剂和片剂制剂包含约1％到约99％重量的活性成分，所述活性成分为本发明的新化合物。适合的固体载体的实例有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂。
液体制剂可为悬浮剂、乳液剂、糖浆剂或酏剂。可将活性成分溶解或悬浮在药学上可接受的载体如无菌水、无菌有机溶剂或其混合物中。通常可将活性成分溶解在适合的有机溶剂如丙二醇水溶液中。可通过将细微分散的活性成分分散在水性淀粉、羧甲基纤维素钠溶液或适合的油中来制备其他组合物。
对于口服制剂，虽然剂量随给药途径、病人的年龄、体重和体况以及病人所患的疾病而变化，本发明化合物的成人日剂量可为约0.1-7000mg、优选约0.5-2000mg。该剂量可分开给予。在胃肠外给药的情况下，成人的日剂量可为约0.1-1000mg，优选约0.5-500mg。
实施例
通过以下实施例来进一步说明本发明，以下实施例并非意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例1 化合物1的制备 (步骤1) [化学式26]
将胞嘧啶(a，51g，0.46M)、2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(93g，0.55M)和碳酸钾(127g，0.92M)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(250mL)中并在130下将该混合物剧烈搅拌21小时。将反应混合物冷却到室温后，过滤沉淀并用N，N-二甲基甲酰胺(300mL)和乙醚(300mL)洗涤。得到的粉末用热乙醇(3×500mL)萃取，随后真空除去溶剂，得到30.4g所需化合物4-氨基-1-(2，2-二乙氧基-乙基)-1H-嘧啶-2-酮(b)(产率33％，棕色晶体)。
(步骤2) [化学式27]
将对氯肉桂酸(1.84g，10mM)、4-氨基-1-(2，2-二乙氧基乙基)-1H-嘧啶-2-酮(b，3.00g，15mM)、1-羟基苯并三唑一水合物(2.30g，15mM)和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺·盐酸盐(2.90g，15mM)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中并在70下搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温后，加入水(20mL)并在室温下搅拌。将从反应混合物中沉淀出的晶体过滤，得到2.48g所需化合物(E)-3-(4-氯苯基)-N-[1-(2，2-二乙氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]-丙烯酰胺(c)(产率68％，无色晶体)。
(步骤3) [化学式28]
将(E)-3-(4-氯-苯基)-N-[1-(2，2-二乙氧基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基]-丙烯酰胺(c，2.48g，6.8mM)溶解于三氟乙酸(37mL)并在室温下搅拌4.5小时。真空除去三氟乙酸，在真空下加入甲苯(40mL)以除去溶剂。往残余的固体中加入乙酸乙酯(15mL)和5％的碳酸氢钠水溶液(15mL)并在室温下搅拌。过滤沉淀的晶体，得到2.28g所需化合物(E)-3-(4-氯-苯基)-N-[1-(2，2-二羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基]-丙烯酰胺(d)(产率100％，无色晶体)。
(步骤4) [化学式29]
将万古霉素·盐酸盐(42.1g，28.3mM)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(吡咯烷-1-基)鏻(7.36g，14.2mM)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中，往该悬浮液中加入盐酸羟胺？？？(3.94g，56.7mM)和二异丙基乙胺(14.8mL，85mM)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液并在室温下搅拌30分钟。
将该反应化合物加入到乙酸乙酯(3L)中，过滤沉淀物。如此得到的粉末通过ODS柱色谱纯化，得到16.2g C-端修饰的万古霉素衍生物(f)(滴度0.8，产率31％，无色粉末)。
(步骤5) [化学式30]
将在上面的步骤4中制备的C-端修饰的万古霉素衍生物(f，1.78g，F＝0.8，0.96mM)和在上面的步骤3中制备的(E)-3-(4-氯苯基)-N-[1-(2，2-二羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基]-丙烯酰胺(d，0.37g，1.2mM)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(27mL)中，往该悬浮液中加入二异丙基乙胺(0.33mL，1.9mM)并在70℃下搅拌3.5小时。
用冰将该混合物冷却并加入三氟乙酸(0.14mL，1.9mM)、氰基硼氢化钠(90mg，1.44mM)和甲醇(9mL)并在室温下搅拌5小时。往该反应混合物中加入5％的氯化钠水溶液(200mL)，随后过滤沉淀。用乙腈(23ml)洗涤沉淀并过滤。得到的粉末经ODS柱色谱纯化，得到330mg所需混合物(化合物1)(滴度0.8，产率16％，无色粉末)。
[M+H]+＝1764 C81H88Cl3N13O26·11.1H2O·2.4HCl的计算值C，47.38％；H，5.53％；N，8.87％；Cl，9.32％.实测值C，47.35％；H，5.52％；N，8.97％；Cl，9.32％。
实施例2 化合物2的制备 (步骤1) [化学式31]
将3-氨基苄醇(18.85g，0.15mol)溶解于190mL四氢呋喃。用冰冷却后，滴加29mL二异丙基乙胺，滴加4-三氟甲氧基苯甲酰氯(g)(24mL，0.15mol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液并保持温度低于10℃。随后将该混合物在室温下搅拌10小时。将混合物倾入冰水(900mL)，用900mL乙酸乙酯萃取，随后用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，真空浓缩滤液。将得到的粗固体溶解于丙酮中并加入15g活性炭。在室温下静置10分钟后，过滤该混合物以除去活性炭，真空浓缩滤液。得到的粗固体用二异丙基醚重结晶，得到42.08g无色晶体状的标题化合物(N-(3-羟甲基苯基)-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺h)(产率90％)。
(步骤2) [化学式32]
将按照步骤1制备的51.22g N-(3-羟基甲基苯基)-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(h，0.164mol)溶解在1000mL四氢呋喃中。往该混合物中加入102.4g二氧化锰并在室温下搅拌36小时。使用Hyflo Super-Cel过滤该混合物以除去二氧化锰，过滤器残余物用丙酮(1.0L)清洗。往得到的黄色滤液中加入活性炭(20g)并在室温下静置10分钟。在滤除活性炭后，真空浓缩滤液，将得到的粗固体在丙酮-己烷中重结晶，得到46.05g无色晶体形式的标题化合物(i)(产率91％)。
(步骤3) [化学式33]
将40g万古霉素盐酸盐(j，26.9mmol)和8.32g N-(3-甲酰基苯基)-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(26.9mmol)溶解在二甲基甲酰胺(800mL)中，将
分子筛悬浮于该溶液中。将该化合物在室温下搅拌30分钟后，加入二异丙基乙胺(9.37mL)并在室温下搅拌4小时。往该混合物中加入甲醇(800mL)、缓慢滴加三氟乙酸(5mL)和氰基硼氢化钠(3.76g)并在室温下搅拌2小时。用棉塞漏斗过滤除去分子筛，真空从滤液中除去甲醇，随后将滤液倾入乙酸乙酯中。过滤收集沉淀，得到的粗固体用10％盐水漂洗以除去氰基硼氢化钠。用反相柱色谱法纯化粗固体，得到18.78g无色固体状的标题化合物(j)(产率40％)。
(步骤4) [化学式34]
将1.97g(1.13mmol)如步骤3中制备的化合物(j)、706mg(1.36mmol)六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(吡咯烷-1-基)鏻和199mg(1.47mmol)苯并三唑-1-醇溶解于40mL二甲基甲酰胺，将该化合物在室温下搅拌1.5小时。随后在室温下依次加入二异丙基乙胺(0.59mL)和乙肼(170mg)，并在同一温度下将反应混合物搅拌24小时。将该混合物滴加至400mL乙酸乙酯，过滤收集形成的沉淀并用反相柱色谱法纯化，得到1.30g无色固体状的标题化合物(化合物2)(产率64％)。
[M+H]+＝1783 C83H91Cl2F3N12O25·11H2O·2.3HCl的计算值C，48.24％；H，5.62％；N，8.13％；Cl，7.38％；F，2.76％。实测值C，48.33％；H，5.51％；N，8.15％；Cl，7.39％；F，2.69％。
实施例3 化合物3的制备 (步骤1) [化学式35]
5-溴-吡啶-3-甲醛(k)(11.98g)、对甲苯磺酸(1.23g)和乙二醇(39.98g)溶解于200mL甲苯，使用Dean Stark阱将该混合物回流加热3小时脱水。将反应混合物倾入5％的NaHCO3水溶液并用甲苯萃取，随后按照常规程序进行后反应，得到13.82g棕色油状的标题化合物(5-溴-5-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶m)(产率93％)。
(步骤2) [化学式36]
将在步骤1中制备的5-溴-5-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶(m)(1.15g)和硫酸铜(II)(0.25g)悬浮在28％的氨水中，并在150℃的微波反应器(Emrys Optimizer，Amersham BioSciences)中反应1小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，随后按照常规程序进行后加工，得到0.696g黄色油状的标题化合物(5-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-3-基胺n)(产率84％)。
(步骤3) [化学式37]
将在步骤2中制备的8.75g 5-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-吡啶-3-基胺(n)和吡啶(5.00g)溶解于100mL四氢呋喃，在0.5小时内往该混合物中滴加3，5-二氯-苯甲酰氯(12.14g)。在室温下将该混合物搅拌15分钟后，将其倾入水中并用乙酸乙酯萃取。萃取物经无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到残余物。将得到的残余物溶解在2N盐酸(100mL)和四氢呋喃(100mL)的混合溶液中，并在60℃下搅拌8小时。在真空除去四氢呋喃后，用2N氢氧化钠中和反应混合物。过滤收集沉淀，得到12.74g无色粉末状的标题化合物(3，5-二氯-N-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺p)(产率82％)。
(步骤4) [化学式38]
将在步骤3中制备的万古霉素盐酸盐(7.43g)、3，5-二氯-N-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺(p)(1.475g)和二异丙基乙胺(1.29g)悬浮在二甲基甲酰胺(50mL)-甲醇(50mL)中并在室温下搅拌2小时。随后在室温下依次往该反应混合物中加入三氟乙酸(1.37g)和氰基硼氢化钠(0.628g)并在该温度下搅拌1小时。真空除去甲醇后，将该混合物倾入乙酸乙酯中，过滤收集沉淀，随后用10％的氯化钠水溶液洗涤沉淀。得到的残余物通过反相柱色谱纯化，得到2.73g(产率32％)的标题化合物(q)。
(步骤5) [化学式39]
将在步骤4中制备的化合物(q)(14.40g)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(1-吡咯烷-1-基)鎓(6.09g)溶解于二甲基甲酰胺(100mL)并在室温下搅拌0.5小时。在室温下依次加入二异丙基乙胺(5.38g)和2-肼基乙醇(1.27g)并在该温度下搅拌1小时。将该反应化合物倾入乙酸乙酯中并过滤收集沉淀，随后通过反相柱色谱纯化该沉淀，得到8.57g标题化合物(化合物3)(产率58％)。
[M+H]+＝1786 C81H89Cl4N13O25·11.2H2O·2.4HCl的计算值C，46.87％；H，5.53％；N，8.77％；Cl，10.93％。实测值C，46.88％；H，5.41％；N，8.75％；Cl，10.84％。
实施例4 化合物4的制备 (步骤1) [化学式40]
在氮气气流下，将50g 2-哌啶-4-基乙醇(r)(0.387mol)溶解在四氢呋喃(1L)中，在用冰冷却后，滴加78.6g 1-异氰酸基-4-三氟甲氧基-苯(0.387mol)以保持该混合物的温度在10℃以下并随后在该温度下搅拌1小时。真空浓缩该混合物至总体积的1/3。往该残余物中加入二异丙基醚并搅拌5分钟，随后过滤收集沉淀，用二异丙基醚清洗沉淀并干燥，得到120.1g无色晶体状的标题化合物(N-(4-三氟甲氧基苯基)-4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-甲酰胺s)(产率93％)。
(步骤2) [化学式41]
将N-[(4-三氟甲氧基苯基)]-4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-甲酰胺(8.0g，24.1mmol)悬浮在二氯甲烷(80mL)中。用冰冷却后，依次加入8.38mL二异丙基乙胺(48.1mmol)和10.1mL二甲亚砜(72.3mmol)。随后分批加入吡啶三氧化硫络合物(7.66g，48.1mmol)以保持温度低于10℃，将该混合物搅拌10分钟。加入水(80mL)猝灭该反应，用乙酸乙酯萃取该混合物。随后用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤萃取层，经无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，真空浓缩滤液，得到10.6g黄色粗制固体状的标题化合物N-[(4-三氟甲氧基-苯基)]-(4-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酰胺t)。滴度为0.65，产率为87％，通过1H-NMR光谱分析证实。
(步骤3) [化学式42]
将万古霉素盐酸盐(20.8g，14mmol)和步骤2中制备的N-[(4-三氟甲氧基-苯基)]-(4-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-甲酰胺(t)(6.94g，21mmol)溶解于二甲基甲酰胺(208mL)。往该混合物中加入二异丙基乙胺(9.37mL)并在室温下搅拌75分钟。经10分钟往该混合物中缓慢滴加三氟乙酸(4.3mL)。随后往该混合物中加入甲醇(208mL)并进一步加入氰基硼氢化钠(1.76g)，在室温下搅拌3小时。真空除去甲醇，将残余物倾入2.0L乙酸乙酯。过滤收集沉淀物，用10％盐水洗涤得到的粗制固体以除去氰基硼氢化钠。通过反相柱色谱纯化粗制固体，得到10.19g标题化合物(u)(产率41％)。
(步骤4) [化学式43]
将按照步骤3制备的化合物(u)(485mg，0.275mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(吡咯烷-1-基)鏻(200mg，0.385mmol)与苯并三唑-1-醇(38mg，0.289mmol)溶解于二甲基甲酰胺(8mL)，在室温下将该化合物搅拌1.5小时。在室温下依次加入二异丙基乙胺(0.24mL)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(64mg，0.55mmol)，在该温度下将该化合物搅拌1.5小时。将该化合物倾入60mL乙醚中，过滤收集沉淀。将如此得到的粗制固体溶解于乙腈(8mL)和0.5N盐酸(6mL)的混合溶剂中，在室温下将该化合物搅拌1.5小时。通过反相柱色谱纯化该混合物，得到202mg无色固体状的标题化合物(化合物4)(产率41％)。
[M+H]+＝1777 C81H93Cl2F3N12O26·11.3H2O·2.0HCl的计算值C，47.34％；H，5.77％；Cl，6.90％；F，2.77％；N，8.18％。实测值C，47.42％；H，5.77％；Cl，6.85％；F，2.64％；N，8.21％。
以下化合物以类似于上述实施例中描述的方法制备。
化合物5 [化学式44]
[M+H]+＝1828 C81H89Cl4N15O26·11.2H2O·1.7HCl的计算值C，46.45％；H，5.44％；N，10.03％；Cl，9.65％。实测值C，46.48％；H，5.34％；N，9.77％；Cl，9.69％。
化合物6 [化学式45]
[M+H]+＝1860 C84H94Cl2F3N13O28·10.0H2O·2.5HCl的计算值C，47.30％；H，5.51％；N，8.54％；Cl，7.48％；F，2.67％。实测值C，47.24％；H，5.42％；N，8.67％；Cl，7.50％；F，2.70％。
化合物7 [化学式46]
[M+H]+＝1814 C82H91Cl4N13O26·10.4H2O·2.2HCl的计算值C，47.26％；H，5.51％；N，8.74％；Cl，10.55％。实测值C，47.25％；H，5.38％；N，8.78％；Cl，10.62％。
化合物8 [化学式47]
[M+H]+＝1813 C82H92Cl4N14O25·10.4H2O·2.4HCl的计算值C，47.12％；H，5.55％；N，9.38％；Cl，10.85％。实测值C，47.07％；H，5.49％；N，9.44％；Cl，10.83％。
化合物9 [化学式48]
[M+H]+＝1862 C85H91Cl4N15O25·12.7H2O·2.4HCl的计算值C，46.81％；H，5.49％；N，9.63％；Cl，10.40％。实测值C，46.75％；H，5.19％；N，9.78％；Cl，10.46％。
化合物10 [化学式49]
[M+H]+＝1853 C83H92Cl4N16O25·13.7H2O·1.8HCl的计算值C，45.98％；H，5.63％；N，10.34％；Cl，9.48％。实测值C，45.96％；H，5.34％；N，10.44％；Cl，9.55％。
化合物11 [化学式50]
[M+H]+＝1871 C84H94Cl4N14O27·10.0H2O·1.9HCl的计算值C，47.52％；H，5.50％；N，9.24％；Cl，9.85％。实测值C，47.50％；H，5.47％；N，9.29％；Cl，9.87％。
化合物12 [化学式51]
[M]+＝1884 C85H98Cl5N15O26·12.1H2O·2.4HCl的计算值C，45.81％；H，5.64％；N，9.43％；Cl，11.77％。实测值C，45.78％；H，5.59％；N，9.62％；Cl，11.69％。
化合物13 [化学式52]
[M+H]+＝1971 C88H102Cl4N16O26S·12.1H2O·3.1HCl的计算值C，45.86％；H，5.65％；N，9.72％；Cl，10.92％；S，1.39％。实测值C，45.80％；H，5.53％；N，9.79％；Cl，10.98％；S，1.42％。
化合物14 [化学式53]
[M+H]+＝1805 C82H91Cl3N16O25·11.9H2O·2.8HCl的计算值C，46.38％；H，5.58％；N，10.55％；Cl，9.68％。实测值C，46.50％；H，5.51％；N，10.09％；Cl，9.71％。
化合物15 [化学式54]
[M+H]+＝1846 C84H90Cl3N15O27·10.3H2O·2.3HCl的计算值C，47.65％；H，5.37％；N，9.92％；Cl，8.87％。实测值C，47.64％；H，5.30％；N，9.94％；Cl，8.90％。
化合物16 [化学式55]
[M+H]+＝1763 C81H89Cl3N14O25·10.9H2O·2.6HCl的计算值C，47.31％；H，5.56％；N，9.54％；Cl，9.66％。实测值C，47.30％；H，5.56％；N，9.66％；Cl，9.68％。
化合物17 [化学式56]
[M+H]+＝1821 C83H91Cl3N14O27·9.9H2O· 2.2HCl的计算值C，47.89％；H，5.47％；N，9.42％；Cl，8.86％。实测值C，47.92％；H，5.45％；N，9.31％；Cl，8.92％。
化合物18 [化学式57]
[M+H]+＝1839 C83H90Cl3FN14O27·9.6H2O·2.3HCl的计算值C，47.52％；H，5.36％；N，9.35％；Cl，8.96％；F，0.91％。实测值C，47.52％；H，5.40％；N，9.18％；Cl，8.94％；F，1.09％。
化合物19 [化学式58]
[M+H]+＝1814 C82H91Cl4N13O26·9.5H2O·2.3HCl的计算值C，47.54％；H，5.46％；N，8.79％；Cl，10.78％。实测值C，47.53％；H，5.41％；N，8.79％；Cl，10.82％。
化合物20 [化学式59]
[M+H]+＝1913 C86H96Cl4N14O28·10.1H2O· 2.0HCl的计算值C，47.59％；H，5.49％；N，9.03％；Cl，9.80％。实测值C，47.62％；H，5.43％；N，8.84％；Cl，9.74％。
化合物21 [化学式60]
[M+H]+＝1813 C82H92Cl4N14O25·11.1H2O·2.2HCl的计算值C，47.00％；H，5.60％；N，9.36％；Cl，10.49％。实测值C，47.01％；H，5.51％；N，9.29％；Cl，10.51％。
化合物22 [化学式61]
[M+H]+＝1807 C83H93Cl3N14O26·10.5H2O·2.3HCl的计算值C，47.88％；H，5.63％；N，9.42％；Cl，9.02％。实测值C，47.90％；H，5.50％；N，9.39％；Cl，9.04％。
化合物23 [化学式62]
[M+H]+＝1816 C84H92Cl3N15O25·9.3H2O·2.8HCl的计算值C，48.33％；H，5.47％；N，10.06％；Cl，9.85％。实测值C，48.32％；H，5.42％；N，9.77％；Cl，9.93％。
化合物24 [化学式63]
[M+H]+＝1899 C86H98Cl4N14O27·10.8H2O·3.0HCl的计算值C，46.83％；H，5.60％；N，8.89％；Cl，11.25％。实测值C，46.84％；H，5.55％；N，8.94％；Cl，11.20％。
化合物25 [化学式64]
[M+H]+＝1871 C85H98Cl4N14O26·11.0H2O·3.0HCl的计算值C，46.81％；H，5.68％；N，8.99％；Cl，11.38％。实测值C，46.77％；H，5.71％；N，9.03％；Cl，11.48％。
化合物26 [化学式65]
[M+H]+＝1799 C81H90Cl4N14O25·10.3H2O·2.5HCl的计算值C，46.81％；H，5.49％；N，9.44％；Cl，11.09％。实测值C，46.82％；H，5.52％；N，9.51％；Cl，11.06％。
化合物27 [化学式66]
[M+H]+＝1829 C82H92Cl4N14O26·10.4H2O·2.7HCl的计算值C，46.52％；H，5.50％；N，9.26％；Cl，11.22％。实测值C，46.53％；H，5.42％；N，9.26％；Cl，11.19％。
化合物28 [化学式67]
[M+H]+＝1843 C82H90Cl4N14O27·9.8H2O·2.3HCl的计算值C，46.77％；H，5.36％；N，9.31％；Cl，10.61％。实测值C，46.75％；H，5.46％；N，9.33％；Cl，10.61％。
化合物29 [化学式68]
[M+H]+＝1827 C81H90Cl4N16O25·10.6H2O·2.6HCl的计算值C，45.99％；H，5.42％；N，10.59％；Cl，11.06％。实测值C，45.98％；H，5.37％；N，10.33％；Cl，11.13％。
化合物30 [化学式69]
[M+H]+＝1887 C84H94Cl4N14O28·9.4H2O·2.4HCl的计算值C，47.00％；H，5.41％；N，9.14％；Cl，10.57％。实测值C，46.98％；H，5.38％；N，9.29％；Cl，10.64％。
化合物31 [化学式70]
[M+H]+＝1871 C84H94Cl4N14O27·10.3H2O·2.4HCl的计算值C，47.00％；H，5.49％；N，9.14％；Cl，10.57％。实测值C，46.99％；H，5.36％；N，9.26％；Cl，10.64％。
化合物32 [化学式71]
[M+H]+＝1838 C83H91Cl4N15O25·9.0H2O·2.4HCl的计算值C，47.69％；H，5.37％；N，10.05％；Cl，10.86％。实测值C，47.67％；H，5.33％；N，10.27％；Cl，10.88％。
化合物33 [化学式72]
[M+H]+＝1857 C83H92Cl4N14O27·9.8H2O·2.4HCl的计算值C，46.94％；H，5.41％；N，9.23％；Cl，10.68％。实测值C，46.96％；H，5.40％；N，9.17％；Cl，10.57％。
化合物34 [化学式73]
[M+H]+＝1887 C85H95Cl2F3N14O28·10.2H2O·2.3HCl的计算值C，47.35％；H，5.50％；N，9.09％；Cl，7.07％；F，2.64％。实测值C，47.38％；H，5.54％；N，9.09％；Cl，7.09％；F，2.53％。
化合物35 [化学式74]
[M+H]+＝1869 C84H93Cl2F3N16O26·11.2H2O·3.2HCl的计算值C，46.09％；H，5.46％；N，10.24％；Cl，8.42％；F，2.60％。实测值C，46.11％；H，5.43％；N，10.35％；Cl，8.34％；F，2.41％.
化合物36 [化学式75]
[M+H]+＝1837 C83H92Cl3FN16O25·11.6H2O·3.1HCl的计算值C，46.13％；H，5.52％；N，10.37％；Cl，10.01％；F，0.88％。实测值C，46.10％；H，5.46％；N，10.48％；Cl，10.02％；F，0.90％。
化合物37 [化学式76]
[M+H]+＝1855 C84H94Cl3FN14O27·10.9H2O·2.0HCl的计算值C，47.45％；H，5.58％；N，9.22％；Cl，8.34％；F，0.89％。实测值C，47.45％；H，5.54％；N，9.26％；Cl，8.43％；F，0.94％。
化合物38 [化学式77]
[M+H]+＝1800 C81H89Cl4N13O26·11.0H2O·2.2HCl的计算值C，46.75％；H，5.48％；N，8.75％；Cl，10.56％。实测值C，46.71％；H，5.42％；N，8.81％；Cl，10.52％。
化合物39 [化学式78]
[M+H]+＝1784 C81H89Cl3FN13O26·11.9H2O·2.1HCl的计算值C，46.84％；H，5.58％；N，8.77％；Cl，8.71％；F，0.91％。实测值C，46.79％；H，5.57％；N，8.96％；Cl，8.76％；F，0.95％。
化合物40 [化学式79]
[M+H]+＝1783 C81H90Cl3FN14O25·12.6H2O·2.7HCl的计算值C，46.10％；H，5.63％；N，9.29％；Cl，9.58％；F，0.90％。实测值C，46.10％；H，5.48％；N，9.36％；Cl，9.63％；F，0.92％.
化合物41 [化学式80]
[M+H]+＝1852 C83H89Cl3FN15O27·12.6H2O·2.1HCl的计算值C，46.20％；H，5.43％；N，9.74％；Cl，8.38％；F，0.88％。实测值C，46.15％；H，5.32％；N，9.99％；Cl，8.34％；F，0.92％。
化合物42 [化学式81]
[M+H]+＝1796 C82H89Cl3FN13O26·11.5H2O·2.1HCl的计算值C，47.31％；H，5.52％；N，8.75％；Cl，8.69％；F，0.91％。实测值C，47.30％；H，5.48％；N，8.80％；Cl，8.65％；F，0.96％。
化合物43 [化学式82]
[M+H]+＝1855 C83H90Cl4N14O27·10.4H2O·2.1HCl的计算值C，46.99％；H，5.36％；N，9.24％；Cl，10.19％。实测值C，46.96％；H，5.32％；N，9.26％；Cl，10.16％。
化合物44 [化学式83]
[M+H]+＝1811 C82H90Cl3FN14O26·10.4H2O·2.2HCl的计算值C，47.34％；H，5.47％；N，9.42％；Cl，8.86％；F，0.91％。实测值C，47.32％；H，5.42％；N，9.36％；Cl，8.89％；F，0.98％.
化合物45 [化学式84]
[M+H]+＝1812 C81H89Cl3FN15O26·11.0H2O·2.2HCl的计算值C，46.50％；H，5.45％；N，10.04％；Cl，8.81％；F，0.91％。实测值C，46.14％；H，5.47％；N，10.78％；Cl，8.78％；F，0.88％.
化合物46 [化学式85]
[M+H]+＝1792 C84H99Cl2N13O27·10.1H2O·2.0HCl的计算值C，49.25％；H，5.96％；N，8.89％；Cl，6.92％。实测值C，49.13％；H，5.91％；N，9.35％；Cl，6.91％。
化合物47 [化学式86]
[M+H]+＝1788 C84H95Cl2N13O27·10.5H2O·2.3HCl的计算值C，48.91％；H，5.78％；N，8.83％；Cl，7.39％。实测值C，48.75％；H，5.75％；N，9.44％；Cl，7.48％。
化合物48 [化学式87]
[M+H]+＝1820 C84H99Cl2N15O27·10.3H2O·2.0HCl的计算值C，48.50％；H，5.89％；N，10.10％；Cl，6.82％。实测值C，48.33％；H，5.82％；N，10.64％；Cl，6.89％。
化合物49 [化学式88]
[M+H]+＝1816 C84H95Cl2N15O27·10.2H2O·2.4HCl的计算值C，48.30％；H，5.68％；N，10.06％；Cl，7.47％。实测值C，48.16％；H，5.64％；N，10.57％；Cl，7.46％。
化合物50 [化学式89]
[M+H]+＝1813 C82H92Cl3FN14O26·9.5H2O·2.4HCl的计算值C，47.49％；H，5.51％；N，9.46％；Cl，9.23％；F，0.92％。实测值C，47.40％；H，5.48％；N，10.09％；Cl，9.25％；F，0.96
化合物51 [化学式90]
[M+H]+＝1840 C82H89Cl3FN15O27·13.0H2O·2.2HCl的计算值C，45.67％；H，5.48％；N，9.74％；Cl，8.55％；F，0.88％。实测值C，45.70％；H，5.45％；N，9.72％；Cl，8.46％；F，0.88％.
化合物52 [化学式91]
[M+H]+＝1797 C82H92Cl3FN14O25·12.5H2O·2.7HCl的计算值C，46.40％；H，5.68％；N，9.24％；Cl，9.52％；F，0.90％。实测值C，46.37％；H，5.64％；N，9.38％；Cl，9.38％；F，0.90％.
化合物53 [化学式92]
[M+H]+＝1823 C82H90Cl3FN16O25·9.5H2O·2.4HCl的计算值C，47.27％；H，5.39％；N，10.76％；Cl，9.19％；F，0.91％。实测值C，47.13％；H，5.23％；N，11.20％；Cl，9.25％；F，0.85％.
化合物54 [化学式93]
[M+H]+＝1840 C84H93Cl3FN13O27·10.6H2O·2.4HCl的计算值C，47.58％；H，5.54％；N，8.59％；Cl，9.03％；F，0.90％。实测值C，47.56％；H，5.48％；N，8.68％；Cl，9.04％；F，0.99％.
化合物55 [化学式94]
[M+H]+＝1827 C82H90Cl4N14O26·10.6H2O·2.0HCl的计算值C，47.05％；H，5.45％；N，9.37％；Cl，10.16％。实测值C，47.05％；H，5.31％；N，9.39％；Cl，10.08％。
化合物56 [化学式95]
[M+H]+＝1784 C81H89Cl3FN13O26·10.6H2O·2.1HCl的计算值C，47.38％；H，5.51％；N，8.87％；Cl，8.80％；F，0.93％。实测值C，47.37％；H，5.42％；N，9.02％；Cl，8.82％；F，0.98％.
化合物57 [化学式96]
[M+H]+＝1812 C81H89Cl3FN15O26·10.2H2O·2.2HCl的计算值C，46.82％；H，5.41％；N，10.11％；Cl，8.87％；F，0.91％。实测值C，46.81％；H，5.35％；N，10.16％；Cl，8.83％；F，0.96％.
化合物58 [化学式97]
[M+H]+＝1811 C81H90Cl3FN16O25·11.9H2O·3.2HCl的计算值C，45.37％；H，5.50％；N，10.45％；Cl，10.25％；F，0.89％。实测值C，45.39％；H，5.47％；N，10.32％；Cl，10.28％；F，0.86％.
化合物59 [化学式98]
[M+H]+＝1797 C82H92Cl3FN14O25·11.1H2O·2.2HCl的计算值C，47.37％；H，5.64％；N，9.43％；Cl，8.87％；F，0.91％。实测值C，47.34％；H，5.64％；N，9.58％；Cl，8.89％；F，0.97％.
化合物60 [化学式99]
[M+H]+＝1822 C83H91Cl3FN15O25·9.9H2O·2.2HCl的计算值C，47.87％；H，5.47％；N，10.09％；Cl，8.85％；F，0.91％。实测值C，47.80％；H，5.39％；N，10.22％；Cl，8.91％；F，0.98％.
化合物61 [化学式100]
[M+H]+＝1955 C88H102Cl3FN16O26S·11.2H2O·3.2HCl的计算值C，46.44％；H，5.65％；N，9.85％；Cl，9.66％；F，0.83；S，1.41％。实测值C，46.36％；H，5.63％；N，10.01％；Cl，9.69％；F，0.90；S，1.37％.
化合物62 [化学式101]
[M+H]+＝1769 C80H88Cl3FN14O25·11.3H2O· 2.6HCl的计算值C，46.43％；H，5.51％；N，9.48％；Cl，9.59％；F，0.92％。实测值C，46.37％；H，5.36％；N，9.64％；Cl，9.54％；F，1.11％.
化合物63 [化学式102]
[M+H]+＝1845 C85H96Cl2N14O28·10.4H2O·2.6HCl的计算值C，48.27％；H，5.69％；N，9.27％；Cl，7.71％。实测值C，48.25％；H，5.65％；N，9.45％；Cl，7.75％。
化合物64 [化学式103]
[M+H]+＝1829 C83H93Cl2F3N14O26·9.8H2O·2.3HCl的计算值C，47.67％；H，5.54％；N，9.38％；Cl，7.29％；F，2.73％。实测值C，47.64％；H，5.59％；N，9.43％；Cl，7.30％；F，2.71％。
化合物65 [化学式104]
[M+H]+＝1843 C82H91Cl2F3N16O26·11.0H2O·2.9HCl的计算值C，45.84％；H，5.44％；N，10.43％；Cl，8.09％；F，2.65％。实测值C，46.05％；H，5.49％；N，9.62％；Cl，8.09％；F，2.41％。
化合物66 [化学式105]
[M+H]+＝1860 C82H90Cl2F3N15O26S·10.8H2O·1.9HCl的计算值C，46.34％；H，5.38％；N，9.88％；Cl，6.51％；F，2.68％；S，1.51％。实测值C，46.41％；H，5.30％；N，9.42％；Cl，6.50％；F，2.87％；S，1.22％。
化合物67 [化学式106]
[M+H]+＝1872 C83H90Cl2F3N15O28·11.2H2O·2.1HCl的计算值C，46.33％；H，5.36％；N，9.76％；Cl，6.75％；F，2.65％。实测值C，46.31％；H，5.31％；N，9.77％；Cl，6.75％；F，2.51％。
化合物68 [化学式107]
[M+H]+＝1811 C82H90Cl4N14O25·11.4H2O·2.7HCl的计算值C，46.52％；H，5.50％；N，9.26％；Cl，11.22％。实测值C，46.54％；H，5.53％；N，9.30％；Cl，11.18％。
化合物69 [化学式108]
[M+H]+＝1841 C83H92Cl4N14O26·11.3H2O·2.9HCl的计算值C，46.31％；H，5.50％；N，9.11％；Cl，11.36％。实测值C，46.28％；H，5.39％；N，9.21％；Cl，11.38％。
化合物70 [化学式109]
[M+H]+＝1883 C86H98Cl4N14O26·10.9H2O·3.3HCl的计算值C，46.90％；H，5.63％；N，8.90％；Cl，11.75％。实测值C，46.85％；H，5.54％；N，8.96％；Cl，11.79％。
化合物71 [化学式110]
[M+H]+＝1839 C82H90Cl4N16O25·11.1H2O·3.2HCl的计算值C，45.64％；H，5.39％；N，10.38％；Cl，11.83％。实测值C，45.76％；H，5.37％；N，9.92％；Cl，11.86％。
化合物72 [化学式111]
[M+H]+＝1911 C87H98Cl4N14O27·11.8H2O·3.5HCl的计算值C，46.36％；H，5.59％；N，8.70％；Cl，11.80％。实测值C，46.36％；H，5.49％；N，8.73％；Cl，11.78％。
化合物73 [化学式112]
[M+H]+＝1880 C84H89Cl4N15O27·11.0H2O·2.0HCl的计算值C，46.85％；H，5.29％；N，9.76％；Cl，9.88％。实测值C，46.88％；H，5.36％；N，9.61％；Cl，9.86％。
化合物74 [化学式113]
[M+H]+＝1862 C83H89Cl4F2N13O26·10.7H2O·2.2HCl的计算值C，46.64％；H，5.31％；N，8.52％；Cl，10.28％；F，1.78％。实测值C，46.60％；H，5.33％；N，8.68％；Cl，10.26％；F，1.48％。
化合物75 [化学式114]
[M+H]+＝1812 C82H89Cl4N13O26·11.6H2O·2.2HCl的计算值C，46.82％；H，5.48％；N，8.66％；Cl，10.45％。实测值C，46.82％；H，5.43％；N，8.65％；Cl，10.46％。
化合物76 [化学式115]
[M+H]+＝1856 C84H93Cl4N13O27·10.3H2O·2.6HCl的计算值C，47.17％；H，5.48％；N，8.51％；Cl，10.94％。实测值C，47.17％；H，5.48％；N，8.63％；Cl，10.90％。
化合物77 [化学式116]
[M+H]+＝1857 C83H92Cl4N14O27·10.2H2O·3.0HCl的计算值C，46.31％；H，5.40％；N，9.11％；Cl，11.53％。实测值C，46.36％；H，5.48％；N，9.01％；Cl，11.48％。
化合物78 [化学式117]
[M+H]+＝1795 C83H100Cl2N14O27·11.5H2O·2.4HC的计算值1C，47.67％；H，6.04％；N，9.38％；Cl，7.46％。实测值C，47.67％；H，5.91％；N，9.47％；Cl，7.47％。
化合物79 [化学式118]
[M+H]+＝1891 C87H97Cl3N14O28·11.2H2O·2.4HCl的计算值C，47.88％；H，5.63％；N，8.99％；Cl，8.77％。实测值C，47.84％；H，5.64％；N，9.15％；Cl，8.75％。
化合物80 [化学式119]
[M+H]+＝1806 C82H90Cl3N15O26·10.6H2O·2.2HCl的计算值C，47.37％；H，5.50％；N，10.10％；Cl，8.87％。实测值C，47.36％；H，5.49％；N，9.95％；Cl，8.85％。
化合物81 [化学式120]
[M+H]+＝1831 C84H93Cl3N16O25·10.2H2O·3.2HCl的计算值C，47.29％；H，5.51％；N，10.50％；Cl，10.30％。实测值C，47.31％；H，5.62％；N，10.49％；Cl，10.28％。
化合物82 [化学式121]
[M+H]+＝1849 C86H99Cl3N14O26·12.2H2O·3.2HCl的计算值C，47.22％；H，5.83％；N，8.96％；Cl，10.05％。实测值C，47.20％；H，5.75％；N，9.07％；Cl，10.07％。
化合物83 [化学式122]
[M+H]+＝1865 C85H95Cl3N14O28·11.0H2O·2.4HCl的计算值C，47.42％；H，5.59％；N，9.11％；Cl，8.89％。实测值C，47.44％；H，5.52％；N，9.03％；Cl，8.96％。
化合物84 [化学式123]
[M+H]+＝1877 C87H99Cl3N14O27·11.5H2O·3.1HCl的计算值C，47.51％；H，5.73％；N，8.92％；Cl，9.83％。实测值C，47.53％；H，5.70％；N，9.10％；Cl，9.78％。
化合物85 [化学式124]
[M+H]+＝1791 C83H93Cl3N14O25·11.5H2O·2.1HCl的计算值C，48.00％；H，5.73％；N，9.44％；Cl，8.71％。实测值C，48.01％；H，5.67％；N，9.39％；Cl，8.66％。
化合物86 [化学式125]
[M+H]+＝1835 C84H93Cl3N14O27·10.8H2O·2.2HCl的计算值C，47.77％；H，5.57％；N，9.29％；Cl，8.73％。实测值C，47.73％；H，5.52％；N，9.38％；Cl，8.66％。
化合物87 [化学式126]
[M+H]+＝1849 C85H95Cl3N14O27·11.8H2O·2.4HCl的计算值C，47.46％；H，5.67％；N，9.12％；Cl，8.90％。实测值C，47.45％；H，5.56％；N，9.19％；Cl，8.84％。
化合物88 [化学式127]
[M+H]+＝1778 C82H90Cl3N13O26·11.5H2O·2.3HCl的计算值C，47.55％；H，5.61％；N，8.79％；Cl，9.07％。实测值C，47.51％；H，5.57％；N，9.01％；Cl，9.12％。
化合物89 [化学式128]
[M+H]+＝1849 C85H95Cl3N14O27·11.4H2O·2.2HCl的计算值C，47.78％；H，5.66％；N，9.18％；Cl，8.63％。实测值C，47.75％；H，5.60％；N，9.29％；Cl，8.66％。
化合物90 [化学式129]
[M]+＝1862 C86H99Cl4N15O26·13.2H2O·2.0HCl的计算值C，46.71％；H，5.81％；N，9.50％；Cl，9.62％。实测值C，46.69％；H，5.78％；N，9.59％；Cl，9.65％。
化合物91 [化学式130]
[M+H]+＝1777 C82H91Cl3N14O25·12.1H2O·3.1HCl的计算值C，46.68％；H，5.65％；N，9.29％；Cl，10.25％。实测值C，46.65％；H，5.68％；N，9.42％；Cl，10.32％。
化合物92 [化学式131]
[M+H]+＝1834 C83H90Cl3N15O27·11.8H2O·2.2HCl的计算值C，46.83％；H，5.48％；N，9.87％；Cl，8.66％。实测值C，46.81％；H，5.48％；N，9.86％；Cl，8.67％。
化合物93 [化学式132]
[M+H]+＝1792 C83H92Cl3N13O26·10.8H2O·2.5HCl的计算值C，47.93％；H，5.63％；N，8.76％；Cl，9.38％。实测值C，47.94％；H，5.60％；N，8.77％；Cl，9.43％。
化合物94 [化学式133]
[M+H]+＝1822 C84H94Cl3N13O27·11.6H2O·2.5HCl的计算值C，47.50％；H，5.68％；N，8.57％；Cl，9.18％。实测值C，47.45％；H，5.55％；N，8.66％；Cl，9.21％。
化合物95 [化学式134]
[M+H]+＝1805 C83H91Cl3N14O26·12.5H2O·2.3HCl的计算值C，47.11％；H，5.63％；N，9.27％；Cl，8.88％。实测值C，47.13％；H，5.51％；N，9.25％；Cl，8.87％。
化合物96 [化学式135]
[M+H]+＝1770 C80H87Cl3FN13O26·11.9H2O·2.2HCl的计算值C，46.50％；H，5.51％；N，8.81％；Cl，8.92％；F，0.92％。实测值C，46.47％；H，5.42％；N，8.86％；Cl，8.88％；F，0.94％。
化合物97 [化学式136]
[M+H]+＝1827 C82H90Cl3FN14O27·11.7H2O·2.3HCl的计算值C，46.38％；H，5.49％；N，9.23％；Cl，8.85％；F，0.89％。实测值C，46.37％；H，5.33％；N，9.24％；Cl，8.83％；F，0.95％。
化合物98 [化学式137]
[M+H]+＝1785 C80H88Cl4N14O25·12.6H2O·2.6HCl的计算值C，45.55％；H，5.53％；N，9.30％；Cl，11.09％。实测值C，45.53％；H，5.49％；N，9.45％；Cl，11.05％。
化合物99 [化学式138]
[M+H]+＝1883 C86H98Cl3FN14O27·11.6H2O·3.5HCl的计算值C，46.49％；H，5.66％；N，8.83％；Cl，10.37％；F，0.86％。实测值C，46.46％；H，5.65％；N，9.23％；Cl，10.43％；F，0.92％。
化合物100 [化学式139]
[M+H]+＝1897 C86H96Cl3FN14O28·10.9H2O·2.3HCl的计算值C，47.40％；H，5.55％；N，9.00％；Cl，8.62％；F，0.87％。实测值C，47.23％；H，5.52％；N，9.30％；Cl，8.55％；F，0.90％。
化合物101 [化学式140]
[M+H]+＝1855 C85H98Cl3FN14O26·11.4H2O·3.2HCl的计算值C，46.85％；H，5.74％；N，9.00％；Cl，10.09％；F，0.87％。实测值C，46.57％；H，5.83％；N，9.30％；Cl，10.18％；F，0.89％。
化合物102 [化学式141]
[M+H]+＝1868 C83H88Cl4N15O27·11.8H2O·1.9HCl的计算值C，46.34％；H，5.32％；N，9.77％；Cl，9.72％。实测值C，46.32％；H，5.33％；N，10.03％；Cl，9.65％。
化合物103 [化学式142]
[M+H]+＝1786 C80H87Cl4N13O26·11.1H2O·2.7HCl的计算值C，46.04％；H，5.40％；N，8.73％；Cl，11.38％。实测值C，45.90％；H，5.38％；N，9.32％；Cl，11.31％。
化合物104 [化学式143]
[M+H]+＝1791 C83H93Cl3N14O25·12.1H2O·2.2HCl的计算值C，47.67％；H，5.75％；N，9.38％；Cl，8.82％。实测值C，47.63％；H，5.75％；N，9.53％；Cl，8.80％。
化合物105 [化学式144]
[M+H]+＝1820 C84H99Cl2N15O27·11.3H2O·1.7HCl的计算值C，48.34％；H，5.95％；N，10.07％；Cl，6.28％。实测值C，48.35％；H，5.95％；N，10.24％；Cl，6.23％。
化合物106 [化学式145]
[M+H]+＝1796 C84H103Cl2N13O27·11.4H2O·2.3HCl的计算值C，48.34％；H，6.19％；N，8.73％；Cl，7.30％。实测值C，48.35％；H，6.13％；N，8.85％；Cl，7.30％。
化合物107 [化学式146]
[M+H]+＝1823 C83H93Cl3N14O27·11.8H2O·2.2HCl的计算值C，47.07％；H，5.65％；N，9.26％；Cl，8.70％。实测值C，47.05％；H，5.50％；N，9.34％；Cl，8.62％。
化合物108 [化学式147]
[M+H]+＝1858 C84H95Cl4N13O27·11.5H2O·2.1HCl的计算值C，47.05％；H，5.65％；N，8.49％；Cl，10.09％。实测值C，46.99％；H，5.66％；N，8.76％；Cl，10.16％。
化合物109 [化学式148]
[M+H]+＝1828 C83H93Cl3FN13O27·11.9H2O·1.9HCl的计算值C，47.16％；H，5.66％；N，8.61％；Cl，8.22％；F，0.90％。实测值C，47.13％；H，5.55％；N，8.79％；Cl，8.22％；F，1.20％。
化合物110 [化学式149]
[M+H]+＝1782 C83H101Cl2N13O27·11.5H2O·2.3HCl的计算值C，48.05％；H，6.14％；N，8.78％；Cl，7.35％。实测值C，47.98％；H，6.20％；N，9.13％；Cl，7.33％。
化合物111 [化学式150]
[M+H]+＝1752 C82H99Cl2N13O26·11.7H2O·2.2HCl的计算值C，48.17％；H，6.14％；N，8.91％；Cl，7.28％。实测值C，48.16％；H，6.06％；N，8.83％；Cl，7.24％。
化合物112 [化学式151]
[M+H]+＝1841 C83H92Cl3FN14O27·11.9H2O·2.0HCl的计算值C，46.79％；H，5.57％；N，9.20％；Cl，8.32％；F，0.89％。实测值C，46.81％；H，5.51％；N，9.20％；Cl，8.28％；F，0.90％。
化合物113 [化学式152]
[M+H]+＝1828 C83H93Cl3FN13O27·10.6H2O·2.4HCl的计算值C，47.28％；H，5.57％；N，8.64％；Cl，9.08％；F，0.90％。实测值C，47.22％；H，5.48％；N，8.78％；Cl，9.02％；F，0.95％。
化合物114 [化学式153]
[M+H]+＝1811 C81H90Cl3FN16O25·11.8H2O·2.8HCl的计算值C，45.72％；H，5.51％；N，10.53％；Cl，9.66％；F，0.89％。实测值C，45.65％；H，5.41％；N，10.62％；Cl，9.73％；F，0.90％。
化合物115 [化学式154]
[M+H]+＝1841 C83H92Cl3FN14O27·10.1H2O·2.1HCl的计算值C，47.44％；H，5.48％；N，9.33％；Cl，8.60％；F，0.90％。实测值C，47.28％；H，5.37％；N，9.63％；Cl，8.59％；F，1.16％。
化合物116 [化学式155]
[M+H]+＝1827 C82H90Cl3FN14O27·11.5H2O·2.5HCl的计算值C，46.30％；H，5.47％；N，9.22％；Cl，9.17％；F，0.89％。实测值C，46.27％；H，5.36％；N，9.38％；Cl，9.24％；F，0.94％。
化合物117 [化学式156]
[M+H]+＝1786 C82H90Cl2F3N13O25·10.0H2O·2.4HCl的计算值C，47.97％；H，5.52％；N，8.87％；Cl，7.60％；F，2.78％。实测值C，47.98％；H，5.39％；N，8.98％；Cl，7.61％；F，2.82％。
化合物118 [化学式157]
[M+H]+＝1811 C83H89Cl2F3N14O25·10.7H2O·2.3HCl的计算值C，47.76％；H，5.44％；N，9.40％；Cl，7.30％；F，2.73％。实测值C，47.75％；H，5.24％；N，9.41％；Cl，7.29％；F，2.77％。
化合物119 [化学式158]
[M+H]+＝1786 C82H90Cl2F3N13O25·10.3H2O·2.4HCl的计算值C，47.84％；H，5.53％；N，8.85％；Cl，7.58％；F，2.77％。实测值C，47.80％；H，5.45％；N，8.92％；Cl，7.53％；F，2.87％。
化合物120 [化学式159]
[M+H]+＝1802 C82H90Cl2F3N13O26·10.5H2O·2.3HCl的计算值C，47.47％；H，5.50％；N，8.78％；Cl，7.35％；F，2.75％。实测值C，47.46％；H，5.40％；N，8.88％；Cl，7.37％；F，2.68％。
化合物121 [化学式160]
[M+H]+＝1872 C86H96Cl2F3N13O27·11.4H2O·3.6HCl的计算值C，46.77％；H，5.59％；N，8.25％；Cl，8.99％；F，2.58％。实测值C，46.73％；H，5.45％；N，8.37％；Cl，8.97％；F，2.66％。
化合物122 [化学式161]
[M+H]+＝1817 C83H91Cl2F3N12O27·10.8H2O·2.7HCl的计算值C，47.26％；H，5.51％；N，7.97％；Cl，7.90％；F，2.70％。实测值C，47.25％；H，5.43％；N，8.03％；Cl，7.94％；F，2.76％。
化合物123 [化学式162]
[M+H]+＝1759 C80H85Cl2F3N12O26·10.0H2O·3.1HCl的计算值C，46.83％；H，5.31％；N，8.19％；Cl，8.81％；F，2.78％。实测值C，46.81％；H，5.26％；N，8.23％；Cl，8.82％；F，2.76％。
化合物124 [化学式163]
[M+H]+＝1801 C82H90Cl4N12O26·9.9H2O·3.0HCl的计算值C，47.14％；H，5.44％；N，8.05％；Cl，11.88％。实测值C，47.11％；H，5.36％；N，8.30％；Cl，11.83％。
化合物125 [化学式164]
[M+H]+＝1759 C80H86Cl4N12O25·11.5H2O·2.2HCl的计算值C，46.99％；H，5.48％；N，8.22％；Cl，10.75％。实测值C，46.96％；H，5.36％；N，8.33％；Cl，10.72％。
化合物126 [化学式165]
[M+H]+＝1770 C81H89Cl4N13O24·11.9H2O·2.4HCl的计算值C，46.95％；H，5.60％；N，8.79％；Cl，10.95％。实测值C，46.92％；H，5.49％；N，8.86％；Cl，11％。
化合物127 [化学式166]
[M+H]+＝1786 C81H89Cl4N13O25·11.3H2O·2.1HCl的计算值C，47.08％；H，5.55％；N，8.81％；Cl，10.46％。实测值C，47.03％；H，5.52％；N，8.98％；Cl，10.40％。
化合物128 [化学式167]
[M+H]+＝1785 C80H86Cl4N14O25·10.6H2O·3.0HCl的计算值C，46.07％；H，5.33％；N，9.40％；Cl，11.90％。实测值C，46.04％；H，5.20％；N，9.47％；Cl，11.89％。
化合物129 [化学式168]
[M+H]+＝1866 C82H90Cl4N12O28S1·8.5H2O·2.6HCl的计算值C，46.60％；H，5.23％；N，7.95％；Cl，11.07％；S，1.52％。实测值C，46.57％；H，5.45％；N，8.22％；Cl，11.11％；S，1.31％.
化合物130 [化学式169]
[M+H]+＝1856 C85H95Cl4N13O26·13.4H2O·3.1HCl的计算值C，46.17％；H，5.69％；N，8.24％；Cl，11.38％。实测值C，46.12％；H，5.58％；N，8.39％；Cl，11.44％。
化合物131 [化学式170]
[M+H]+＝1743 C79H84Cl4N12O25·10.6H2O·2.3HCl的计算值C，47.01％；H，5.37％；N，8.33％；Cl，11.07％。实测值C，47.03％；H，5.33％；N，8.23％；Cl，11.08％。
化合物132 [化学式171]
[M+H]+＝1865 C81H90Cl4N14O27S1·9.5H2O·2.3HCl的计算值C，45.88％；H，5.29％；N，9.25％；Cl，10.53％；S，1.51％。实测值C，45.93％；H，5.27％；N，9.12％；Cl，10.46％；S，1.33％.
化合物133 [化学式172]
[M+H]+＝1800 C81H87Cl4N13O26·10.9H2O·2.4HCl的计算值C，46.68％；H，5.38％；N，8.74％；Cl，10.89％。实测值C，46.67％；H，5.41％；N，8.81％；Cl，10.92％。
化合物134 [化学式173]
[M+H]+＝1814 C82H89Cl4N13O26·10.2H2O·2.3HCl的计算值C，47.30％；H，5.41％；N，8.75％；Cl，10.73％。实测值C，47.26％；H，5.34％；N，8.87％；Cl，10.75％。
化合物135 [化学式174]
[M+H]+＝1828 C83H91Cl4N13O26·10.8H2O·2.4HCl的计算值C，47.23％；H，5.49％；N，8.63％；Cl，10.75％。实测值C，47.26％；H，5.34％；N，8.87％；Cl，10.75％。
化合物136 [化学式175]
[M+H]+＝1825 C82H86Cl4N14O26·10.6H2O·2.3HCl的计算值C，46.89％；H，5.26％；N，9.34％；Cl，10.63％。实测值C，46.91％；H，5.27％；N，9.38％；Cl，10.59％。
化合物137 [化学式176]
[M+H]+＝1784 C81H87Cl4N13O25·11H2O·2.2HCl的计算值C，47.16％；H，5.43％；N，8.83％；Cl，10.66％。实测值C，47.13％；H，5.39％；N，8.99％；Cl，10.68％。
化合物138 [化学式177]
[M+H]+＝1757 C80H86Cl4N12O25·10.6H2O·2.3HCl的计算值C，47.28％；H，5.43％；N，8.27％；Cl，10.99％。实测值C，47.26％；H，5.34％；N，8.37％；Cl，11.04％。
化合物139 [化学式178]
[M+H]+＝1770 C81H89Cl4N13O24·11.1H2O·2.8HCl的计算值C，46.94％；H，5.54％；N，8.79％；Cl，11.63％。实测值C，46.89％；H，5.41％；N，8.87％；Cl.11.65％。
化合物140 [化学式179]
[M+H]+＝1785 C80H86Cl4N14O25·11.8H2O·2.8HCl的计算值C，45.75％；H，5.39％；N，9.34％；Cl，11.48％。实测值C，45.72％；H，5.26％；N，9.43％；Cl，11.45％。
化合物141 [化学式180]
[M+H]+＝1743 C79H84Cl4N12O25·11.2H2O·2.3HCl的计算值C，46.76％；H，5.40％；N，8.28％；Cl，11.01％。实测值C，46.73％；H，5.32％；N，8.37％；Cl，11.06％。
化合物142 [化学式181]
[M+H]+＝1825 C82H86Cl4N12O26·12.0H2O·1.8HCl的计算值C，46.74％；H，5.35％；N，9.31％；Cl，9.76％。实测值C，46.84％；H，5.25％；N，9.22％；Cl，9.81％。
化合物143 [化学式182]
[M+H]+＝1772 C81H87Cl2F3N12O26·11.6H2O·2.0HCl的计算值C，47.35％；H，5.50％；N，8.18％；Cl，6.90％；F，2.77％。实测值C，47.29％；H，5.32％；N，8.38％；Cl，6.91％；F，2.66％。
化合物144 [化学式183]
[M+H]+＝1759 C80H85Cl2F3N12O26·11.0H2O·2.3HCl的计算值C，47.09％；H，5.40％；N，8.24％；Cl，7.47％；F，2.79％。实测值C，47.07％；H，5.33％；N，8.31％；Cl，7.44％；F，2.74％。
化合物145 [化学式184]
[M+H]+＝1802 C82H90Cl2F3N13O26·11.7H2O·2.5HCl的计算值C，46.82％；H，5.55％；N，8.66％；Cl，7.58％；F，2.71％。实测值C，46.81％；H，5.46％；N，8.71％；Cl，7.50％；F，2.63％。
化合物146 [化学式185]
[M+H]+＝1801 C81H87Cl2F3N14O26·12.6H2O·2.2HCl的计算值C，46.16％；H，5.47％；N，9.30％；Cl，7.06％；F，2.70％。实测值C，46.15％；H，5.29％；N，9.40％；Cl，7.06％；F，2.65％。
化合物147 [化学式186]
[M+H]+＝1815 C82H88Cl2F3N13O27·9.8H2O·2.4HCl的计算值C，47.36％；H，5.33％；N，8.76％；Cl，7.50％；F，2.74％。实测值C，47.30％；H，5.23％；N，8.85％；Cl，7.49％；F，2.68％。
化合物148 [化学式187]
[M+H]+＝1741 C80H86Cl3F1N12O25·11.9H2O·3.1HCl的计算值C，46.45％；H，5.50％；N，8.13％；Cl，10.46％；F，0.92％。实测值C，46.42％；H，5.32％；N，8.23％；Cl，10.37％；F，1.11％。
化合物149 [化学式188]
[M+H]+＝1747 C82H89Cl3N12O25·12.0H2O·2.3HCl的计算值C，48.07％；H，5.67％；N，8.20％；Cl，9.17％。实测值C，48.04％；H，5.54％；N，8.27％；Cl，9.23％。
化合物150 [化学式189]
[M+H]+＝1776 C83H92Cl3N13O25·11.3H2O·2.5HCl的计算值C，48.09％；H，5.69％；N，8.78％；Cl，9.41％。实测值C，48.08％；H，5.66％；N，8.97％；Cl，9.33％。
化合物151 [化学式190]
[M+H]+＝1733 C81H87Cl3N12O25·12.0H2O·2.3HCl的计算值C，47.81％；H，5.61％；N，8.26％；Cl，9.23％。实测值C，47.78％；H，5.56％；N，8.31％；Cl，9.18％。
化合物152 [化学式191]
[M+H]+＝1797 C83H89Cl2F3N12O26·10.6H2O·2.7HCl的计算值C，47.74％；H，5.45％；N，8.05％；Cl，7.98％；F，2.73％。实测值C，47.70％；H，5.37％；N，8.22％；Cl，8.00％；F，2.70％。
化合物153 [化学式192]
[M+H]+＝1796 C83H90Cl2F3N13O25·11.5H2O·2.7HCl的计算值C，47.40％；H，5.54％；N，8.66％；Cl，7.92％；F，2.71％。实测值C，47.32％；H，5.49％；N，8.86％；Cl，7.92％；F，2.61％。
化合物154 [化学式193]
[M+H]+＝1826 C84H92Cl2F3N13O26·11.4H2O·2.6HCl的计算值C，47.42％；H，5.56％；N，8.56％；Cl，7.66％；F，2.68％。实测值C，47.41％；H，5.42％；N，8.71％；Cl，7.60％；F，2.63％。
化合物155 [化学式194]
[M+H]+＝1783 C82H87Cl2F3N12O26·11.1H2O·2.4HCl的计算值C，47.53％；H，5.43％；N，8.11％；Cl，7.53％；F，2.75％。实测值C，47.37％；H，5.51％；N，8.41％；Cl，7.61％；F，2.63％。
化合物156 [化学式195]
[M+H]+＝1725 C79H84Cl3FN12O25·10.4H2O·2.2HCl的计算值C，47.57％；H，5.41％；N，8.43％；Cl，9.24％；F，0.95％。实测值C，47.51％；H，5.40％；N，8.73％；Cl，9.16％；F，1.00％。
化合物157 [化学式196]
[M+H]+＝1739 C80H86Cl3FN12O25·9.2H2O·2.2HCl的计算值C，48.36％；H，5.41％；N，8.46％；Cl，9.28％；F，0.96％。实测值C，48.30％；H，5.67％；N，8.72％；Cl，9.37％；F，0.97％。
化合物158 [化学式197]
[M+H]+＝1768 C81H89Cl3FN13O25·11.1H2O·2.3HCl的计算值C，47.37％；H，5.57％；N，8.87％；Cl，9.15％；F，0.93％。实测值C，47.38％；H，5.49％；N，8.90％；Cl，9.12％；F，0.98％。
化合物159 [化学式198]
[M+H]+＝1767 C80H86Cl3FN14O25·11.6H2O·2.1HCl的计算值C，46.77％；H，5.46％；N，9.54％；Cl，8.80％；F，0.92％。实测值C，46.74％；H，5.20％；N，9.56％；Cl，8.83％；F，0.99％。
化合物160 [化学式199]
[M+H]+＝1782 C81H87Cl3FN13O26·13.0H2O·2.2HCl的计算值C，46.36％；H，5.53％；N，8.68％；Cl，8.79％；F，0.91％。实测值C，46.34％；H，5.39％；N，8.79％；Cl，8.81％；F，0.97％。
化合物161 [化学式200]
[M+H]+＝1807 C82H95Cl2F3N12O27·9.4H2O·2.2HCl的计算值C，47.85％；H，5.68％；Cl，7.23％；F，2.77％；N，8.17％。实测值C，48.18％；H，5.72％；Cl，7.16％；F，2.92％；N，7.78％。
化合物162 [化学式201]
[M+H]+＝1820 C83H98Cl2F3N13O26·12.0H2O·2.7HCl的计算值C，46.66％；H，5.88％；Cl，7.80％；F，2.67％；N，8.52％。实测值C，46.71％；H，5.75％；Cl，7.76％；F，2.64％；N，8.64％。
化合物163 [化学式202]
[M+H]+＝1915 C83H99Cl2F3N14O29S·9.2H2O·2.1HCl的计算值C，46.17％；H，5.58％；Cl，6.73％；F，2.64％；N，9.08％；S，1.49％。实测值C，46.11％；H，5.64％；Cl，6.73％；F，2.52％；N，9.23％；S，1.29％。
化合物164 [化学式203]
[M+H]+＝1789 C82H96Cl4N12O25·11.5H2O·2.9HCl的计算值C，46.80％；H，5.84％；Cl，11.62％；N，7.99％。实测值C，46.84％；H，5.81％；Cl，11.65％；N，8.21％。
化合物165 [化学式204]
[M+H]+＝1802 C83H99Cl4N13O24·11.5H2O·3.6HCl的计算值C，46.52％；H，5.91％；Cl，12.57％；N，8.50％。实测值C，46.54％；H，5.80％；Cl，12.55％；N，8.61％。
化合物166 [化学式205]
[M+H]+＝1805 C83H97Cl2F3N12O26·11.5H2O·3.0HCl的计算值C，46.95％；H，5.84％；Cl，8.35％；F，2.68％；N，7.92％。实测值C，47.07％；H，5.85％；Cl，8.31％；F，2.42％；N，8.06％。
化合物167 [化学式206]
[M+H]+＝1818 C84H100Cl2F3N13O25·12.5H2O·3.2HCl的计算值C，46.68％；H，5.98％；Cl，8.53％；F，2.64％；N，8.42％。实测值C，46.69％；H，5.91％；Cl，8.50％；F，2.40％；N，8.54％。
化合物168 [化学式207]
[M+H]+＝1913 C84H101Cl2F3N14O28S·11.7H2O·2.9HCl的计算值C，45.22％；H，5.75％；Cl，7.79％；F，2.55％；N，8.79％；S，1.44％。实测值C，45.19％；H，5.64％；Cl，7.84％；F，2.32％；N，8.94％；S，1.42％。
化合物169 [化学式208]
[M+H]+＝1791 C82H95Cl2F3N12O26·11.5H2O·2.1HCl的计算值C，47.43％；H，5.83％；Cl，7.00％；F，2.74％；N，8.10％。实测值C，47.52％；H，5.86％；Cl，6.93％；F，2.59％；N，8.47％。
化合物170 [化学式209]
[M+H]+＝1899 C83H99Cl2F3N14O28S·10.0H2O·2.0HCl的计算值C，46.29％；H，5.66％；Cl，6.58％；F，2.65％；N，9.10％；S，1.49％。实测值C，46.12％；H，5.72％；Cl，6.65％；F，2.46％；N，9.10％；S，1.40％。
化合物171 [化学式210]
[M+H]+＝1859 C84H95Cl2F3N14O27·11.0H2O·2.1HCl的计算值C，47.25％；H，5.62％；Cl，6.81％；F，2.67％；N，9.18％。实测值C，47.07％；H，5.65％；Cl，6.87％；F，2.50％；N，9.47％。
化合物172 [化学式211]
[M+H]+＝1793 C81H93Cl2F3N12O27·11.3H2O·2.1HCl的计算值C，46.89％；H，5.72％；Cl，7.01％；F，2.75％；N，8.10％。实测值C，46.96％；H，5.71％；Cl，6.91％；F，2.70％；N，8.06％。
化合物173 [化学式212]
[M+H]+＝1807 C81H95F3Cl2N14O26·3.1HCl·10H2O的计算值C，46.29％；H，5.66％；N，9.33％；Cl，8.60％；F，2.71％。实测值C，46.18％；H，5.64％；N，9.34％；F，2.71％；Cl，8.56％。
化合物174 [化学式213]
[M+H]+＝1920 C86H102F3Cl2N15O28·3.2HCl·10H2O的计算值C，46.56％；H，5.69％；N，9.47％；Cl，8.31％；F，2.57％。实测值C，46.45％；H，5.70％；N，9.36％；F，2.67％；Cl，8.34％。
化合物175 [化学式214]
[M+H]+＝1835 C81H95F3Cl2N16O26·3.0HCl·13H2O的计算值C，44.62％；H，5.73％；N，10.28％；Cl，8.13％；F，2.61％。实测值C，44.79％；H，5.63％；N，10.38％；F，2.57％；Cl，8.19％。
化合物176 [化学式215]
[M+H]+＝1820 C82H98F3Cl2N15O25·2.2HCl·12H2O的计算值C，46.50％；H，5.91％；N，9.92％；Cl，7.03％；F，2.69％。实测值C，46.33％；H，5.72％；N，9.91％；F，11.51％；Cl，7.11％。
化合物177 [化学式216]
[M+H]+＝1820 C82H98F3Cl2N15O25·4HCl·11H2O的计算值C，45.48％；H，5.77％；N，9.70％；Cl，9.82％；F，2.63％。实测值C，45.46％；H，5.76％；N，9.80％；F，2.64％；Cl，9.74％。
化合物178 [化学式217]
[M+H]+＝1851 C83H99F3Cl2N14O27·3HCl·11H2O的计算值C，46.15％；H，5.79％；N，9.08％；Cl，8.21％；F，2.64％。实测值C，46.13％；H，5.76％；N，9.22％；F，2.59％；Cl，8.28％。
化合物179 [化学式218]
[M+H]+＝1906 C86H104F3Cl2N15O27·4HCl·12H2O的计算值C，45.51％；H，5.86％；N，9.26％；Cl，9.37％；F，2.51％。实测值C，45.60％；H，5.90％；N，9.41％；F，2.59％；Cl，9.55％。
化合物180 [化学式219]
[M+H]+＝1915 C83H99F3Cl2N14O29S·2.2HCl·11.5H2O的计算值C，45.23％；H，5.68％；N，8.90％；Cl，6.76％；F，2.59％；S，1.45％。实测值C，45.21％；H，5.72％；N，8.84％；F，2.78％；Cl，6.75％；S，1.46％。
化合物181 [化学式220]
[M+H]+＝1915 C82H99F3Cl2N16O28S·3.2HCl·10H2O的计算值C，44.49％；H，5.56％；N，10.12％；Cl，8.33％；F，2.57％；S，1.45％。实测值C，44.61％；H，5.54％；N，10.01％；F，2.70％；Cl，8.24％；S，1.47％。
化合物182 [化学式221]
[M+H]+＝1793 C80H93F3Cl2N14O26·3HCl·11.8H2O的计算值C，45.40％；H，5.70％；N，9.26％；Cl，8.38％；F，2.69％。实测值C，45.30％；H，5.67％；N，9.14％；F，2.60％；Cl，8.28％。
化合物183 [化学式222]
[M+H]+＝1791 C80H94Cl4N14O25·2.4HCl·10.5H2O的计算值C，46.41％；H，5.72％；N，9.47％；Cl，10.96％。实测值C，46.24％；H，5.72％；N，9.32％；Cl，10.96％。
化合物184 [化学式223]
[M+H]+＝1804 C81H97Cl4N15O24·2.7HCl·11H2O的计算值C，46.26％；H，5.83％；N，9.99％；Cl，11.29％。实测值C，46.19％；H，5.77％；N，9.94％；Cl，11.31％。
化合物185 [化学式224]
[M+H]+＝1779 C80H91F3Cl2N12O27·2.1HCl·11.3H2O的计算值C，46.63％；H，5.66％；N，8.16％；Cl，7.05％；F，2.77％。实测值C，46.83％；H，5.52％；N，8.51％；F，2.70％；Cl，7.03％。
化合物186 [化学式225]
[M+H]+＝1765 C79H89F3Cl2N12O27·2HCl·11H2O的计算值C，46.57％；H，5.59％；N，8.25％；Cl，6.96％；F，2.80％。实测值C，46.41％；H，5.57％；N，8.30％；F，2.90％；Cl，6.94％。
化合物187 [化学式226]
[M+H]+＝1822 C81H92F3Cl2N13O28·2.1HCl·11H2O的计算值C，46.36％；H，5.58％；N，8.68％；Cl，6.93％；F，2.72％。实测值C，46.59％；H，5.46％；N，8.91％；F，2.67％；Cl，7.01％。
化合物188 [化学式227]
[M+H]+＝1850 C82H96F3Cl2N15O28·3.1HCl·12H2O的计算值C，44.83％；H，5.65％；N，9.56％；Cl，8.23％；F，2.59％。实测值C，44.92％；H，5.47％；N，9.81％；F，2.55％；Cl，8.27％。
化合物189 [化学式228]
[M+H]+＝1807 C80H91F3Cl2N14O27·2.1HCl·11.5H2O的计算值C，45.92％；H，5.59％；N，9.37％；Cl，6.95％；F，2.72％。实测值C，45.95％；H，5.57％；N，9.51％；F，2.71％；Cl，6.97％。
化合物190 [化学式229]
[M+H]+＝1792 C81H94F3Cl2N13O26·3HCl·11H2O的计算值C，46.30％；H，5.71％；N，8.67％；Cl，8.44％；F，2.71％。实测值C，46.28％；H，5.73％；N，8.76％；F，2.67％；Cl，8.30％。
化合物191 [化学式230]
[M+H]+＝1835 C81H91F3Cl2N14O28·2HCl·11.5H2O的计算值C，45.96％；H，5.52％；N，9.26％；Cl，6.70％；F，2.69％。实测值C，45.92％；H，5.43％；N，9.42％；F，2.68％；Cl，6.78％。
化合物192 [化学式231]
[M+H]+＝1863 C82H95F3Cl2N16O27·3HCl·12.5H2O的计算值C，44.78％；H，5.64％；N，10.19％；Cl，8.06％；F，2.59％。实测值C，44.80％；H，5.58％；N，10.24％；F，2.45％；Cl，8.07％。
化合物193 [化学式232]
[M+H]+＝1887 C81H95F3Cl2N14O29S·2HCl·10H2O的计算值C，45.42％；H，5.51％；N，9.16％；Cl，9.62％；F，2.66％。实测值C，45.33％；H，5.50％；N，9.19％；F，2.64％；Cl，6.62％。
化合物194 [化学式233]
[M+H]+＝1803 C82H98Cl4N14O24·11.6H2O·2.8HCl的计算值C，46.53％；H，5.90％；N，9.26％；Cl，11.39％。实测值C，46.50％；H，5.68％；N，9.27％；Cl，11.29％。
化合物195 [化学式234]
[M+H]+＝1846 C82H95Cl4N15O26·12.3H2O·2.9HCl的计算值C，45.26％；H，5.67％；N，9.66％；Cl，11.24％。实测值C，45.26％；H，5.37％；N，9.72％；Cl，11.17％。
化合物196 [化学式235]
[M+H]+＝1858 C83H95Cl4N15O26·10.8H2O·1.5HCl的计算值C，47.25％；H，5.64％；N，9.96％；Cl，9.24％。实测值C，47.13％；H，5.34％；N，9.94％；Cl，9.19％。
化合物197 [化学式236]
[M+H]+＝1898 C83H99Cl4N13O28S·16.2H2O·1.7HCl的计算值C，44.18％；H，5.95％；N，8.07％；Cl，8.96％；S，1.42％。实测值C，44.20％；H，5.88％；N，8.14％；Cl，8.92％；S，1.33％。
化合物198 [化学式237]
[M+H]+＝1858 C83H95Cl4N15O26·9.9H2O·2.1HCl的计算值C，47.12％；H，5.57％；N，9.93％；Cl，10.22％。实测值C，47.13％；H，5.55％；N，9.91％；Cl，10.21％。
化合物199 [化学式238]
[M+H]+＝1803 C82H98Cl4N14O24·11.3H2O·3.7HCl的计算值C，45.94％；H，5.84％；N，9.15％；Cl，12.73％。实测值C，45.85％；H，5.74％；N，9.32％；Cl，12.78％。
化合物200 [化学式239]
[M+H]+＝1790 C81H95Cl4N13O25·10.4H2O·2.7HCl的计算值C，46.81％；H，5.75％；N，8.76％；Cl，11.43％。实测值C，46.86％；H，5.82％；N，8.57％；Cl，11.50％。
化合物201 [化学式240]
[M+H]+＝1818 C81H95Cl4N15O25·11H2O·3HCl的计算值C，45.72％；H，5.68％；N，9.87％；Cl，11.66％。实测值C，45.74％；H，5.62％；N，9.96％；Cl，11.69％。
化合物202 [化学式241]
[M+H]+＝1818 C81H95Cl4N15O25·10.7H2O·2.8HCl的计算值C，45.99％；H，5.68％；N，9.93％；Cl，11.4％。实测值C，45.98％；H，5.6％；N，9.95％；Cl，11.33％。
化合物203 [化学式242]
[M+H]+＝1840 C82H95Cl4F2N13O25·9.2H2O·2.7HCl的计算值C，46.75％；H，5.55％；N，8.64％；Cl，11.28％；F，1.80％。实测值C，46.83％；H，5.61％；N，8.60％；Cl，11.29％；F，1.23％。
化合物204 [化学式243]
[M+H]+＝1790 C81H95Cl4N13O25·18.6H2O·3.1HCl的计算值C，43.42％；H，6.09％；N，8.13％；Cl，11.23％。实测值C，43.30％；H，6.03％；N，8.71％；Cl，11.17％。
化合物205 [化学式244]
[M+H]+＝1776 C80H93Cl4N13O25·10.2H2O·2.9HCl的计算值C，46.46％；H，5.67％；N，8.81％；Cl，11.83％。实测值C，46.41％；H，5.68％；N，8.97％；Cl，11.90％。
化合物206 [化学式245]
[M+H]+＝1889 C86H104Cl4N14O26·10.7H2O·3.9HCl的计算值C，46.39％；H，5.85％；N，8.81％；Cl，12.58％。实测值C，46.28％；H，5.83％；N，9.42％；Cl，12.60％。
化合物207 [化学式246]
[M+H]+＝1803 C82H98Cl4N14O24·12.1H2O·3.6HCl的计算值C，45.71％；H，5.88％；N，9.10％；Cl，12.50％。实测值C，45.67％；H，5.78％；N，9.14％；Cl，12.50％。
化合物208 [化学式247]
[M+H]+＝1783 C83H91Cl2F3N12O25·11H2O·2.7HCl的计算值C，47.90％；H，5.60％；N，8.08％；Cl，8.01％；F，2.74％。实测值C，48.00％；H，5.51％；N，8.13％；Cl，8.05％；F，2.74％。
化合物209 [化学式248]
[M+H]+＝1770 C82H88Cl2F3N11O26·9H2O·2HCl的计算值C，49.08％；H，5.42％；N，7.68％；Cl，7.07％；F，2.84％。实测值C，49.02％；H，5.39％；N，7.79％；Cl，7.00％；F，2.83％。
化合物210 [化学式249]
[M+H]+＝1867 C88H99Cl2F3N12O26·9H2O·2.9HCl的计算值C，49.47％；H，5.66％；N，7.87％；Cl，8.13％；F，2.67％。实测值C，49.54％；H，5.67％；N，7.95％；Cl，8.16％；F，2.92％。
化合物211 [化学式250]
[M+H]+＝1823 C86H95Cl2F3N12O26·10H2O·2.6HCl的计算值C，49.20％；H，5.65％；N，8.01％；Cl，7.77％；F，2.71％。实测值C，49.33％；H，5.60％；N，8.08％；Cl，7.86％；F，2.67％。
化合物212 [化学式251]
[M+H]+＝1784 C83H90Cl2F3N11O26·9H2O·2.0HCl的计算值C，49.34％；H，5.49％；N，7.63％；Cl，7.02％；F，2.82％。实测值C，49.19％；H，5.42％；N，7.65％；Cl，7.07％；F，2.88％。
化合物213 [化学式252]
[M+H]+＝1756 C81H86Cl2F3N11O26·5H2O·2HCl的计算值C，50.66％；H，5.14％；N，8.02％；Cl，7.38％；F，2.97％。实测值C，50.63％；H，5.19％；N，8.20％；Cl，7.40％；F，2.88％。
化合物214 [化学式253]
[M+H]+＝1797 C84H93Cl2F3N12O25·10H2O·2.4HCl的计算值C，48.83％；H，5.63％；N，8.13％；Cl，7.55％；F，2.76％。实测值C，48.99％；H，5.58％；N，8.40％；Cl，7.60％；F，2.76％。
化合物215 [化学式254]
[M+H]+＝1784 C83H90Cl2F3N11O26·9H2O·2HCl的计算值C，49.34％；H，5.49％；N，7.63％；Cl，7.02％；F，2.82％。实测值C，49.13％；H，5.53％；N，7.68％；Cl，7.06％；F，2.76％。
化合物216 [化学式255]
[M+H]+＝1797 C84H93Cl2F3N12O25·10H2O·2.5HCl的计算值C，48.74％；H，5.62％；N，8.12％；Cl，7.71％；F，2.75％。实测值C，48.78％；H，5.60％；N，8.33％；Cl，7.78％；F，2.68％。
化合物217 [化学式256]
[M+H]+＝1770 C82H88Cl2F3N11O26·10H2O·2HCl的计算值C，48.65％；H，5.48％；N，7.61％；Cl，7.00％；F，2.82％。实测值C，48.68％；H，5.40％；N，7.73％；Cl，7.06％；F，2.71％。
化合物218 [化学式257]
[M+H]+＝1798 C82H88Cl2F3N13O26·10H2O·2.1HCl的计算值C，47.90％；H，5.40％；N，8.86％；Cl，7.07％；F，2.77％。实测值C，47.95％；H，5.37％；N，9.10％；Cl，7.17％；F，2.72％。
化合物219 [化学式258]
[M+H]+＝1823 C84H91Cl2F3N14O25·10H2O·3HCl的计算值C，47.72％；H，5.44％；N，9.28％；Cl，8.38％；F，2.70％。实测值C，47.54％；H，5.49％；N，9.45％；Cl，8.39％；F，2.55％。
化合物220 [化学式259]
[M+H]+＝1817 C83H90Cl2F4N12O26·12.0H2O·2.7HCl的计算值C，46.73％；H，5.51％；N，7.88％；Cl，7.81％；F，3.56％。实测值C，46.70％；H，5.53％；N，7.92％；Cl，7.88％；F，3.48％。
化合物221 [化学式260]
[M+H]+＝1803 C83H89Cl3N14O26·15.9H2O·2.5HCl的计算值C，45.67％；H，5.69％；N，8.98％；Cl，8.93％。实测值C，45.71％；H，5.51％；N，8.87％；Cl，8.96％。
化合物222 [化学式261]
[M+H]+＝1828 C83H87Cl2F4N13O26·18.0H2O·3.2HCl的计算值C，43.91％；H，5.60％；N，8.02％；Cl，8.12％；F，3.35％。实测值C，43.87％；H，5.15％；N，8.01％；Cl，8.03％；F，3.24％。
化合物223 [化学式262]
[M+H]+＝1844 C83H87Cl2F4N13O27·13.0H2O·2.1HCl的计算值C，46.23％；H，5.38％；N，8.44％；Cl，6.74％；F，3.52％。实测值C，46.19％；H，5.20％；N，8.44％；Cl，6.73％；F，3.52％。
化合物224 [化学式263]
[M+H]+＝1801 C83H90Cl2F4N12O25·12.6H2O·2.3HCl的计算值C，47.17％；H，5.60％；N，7.95％；Cl，7.21％；F，3.60％。实测值C，47.16％；H，5.44％；N，7.91％；Cl，7.21％；F，3.48％。
化合物225 [化学式264]
[M+H]+＝1799 C83H91Cl2F3N12O26·11.1H2O·2.3HCl的计算值C，47.83％；H，5.59％；N，8.06％；Cl，7.31％；F，2.73％。实测值C，47.87％；H，5.64％；N，8.03％；Cl，7.36％；F，2.69％。
化合物226 [化学式265]
[M+H]+＝1826 C83H88Cl2F3N13O27·10.3H2O·2.2HCl的计算值C，47.62％；H，5.34％；N，8.70％；Cl，7.11％；F，2.72％。实测值C，47.69％；H，5.46％；N，8.66％；Cl，7.06％；F，2.58％。
化合物227 [化学式266]
[M+H]+＝1797 C83H89Cl2F3N12O26·11.1H2O·1.8HCl的计算值C，48.30％；H，5.52％；N，8.14％；Cl，6.53％；F，2.76％。实测值C，48.41％；H，5.55％；N，7.62％；Cl，6.53％；F，2.53％。
化合物228 [化学式267]
[M+H]+＝1757 C85H98Cl2N12O25·11.2H2O·2.2HCl的计算值C，50.03％；H，6.06％；N，8.24％；Cl，7.30％。实测值C，49.98％；H，6.00％；N，8.39％；Cl，7.32％。
化合物229 [化学式268]
[M+H]+＝1801 C83H90Cl2F4N12O25·11.9H2O·3.0HCl的计算值C，46.88％；H，5.54％；N，7.90％；Cl，8.34％；F，3.57％。实测值C，46.93％；H，5.49％；N，7.68％；Cl，8.40％；F，3.34％。
化合物230 [化学式269]
[M+H]+＝1826 C83H88Cl2F3N13O27·10.0H2O·2.2HCl的计算值C，47.75％；H，5.32％；N，8.72％；Cl，7.13％；F，2.73％。实测值C，47.72％；H，5.32％；N，8.92％；Cl，7.06％；F，2.71％。
化合物231 [化学式270]
[M+H]+＝1828 C83H87Cl2F4N13O26·10.2H2O·1.7HCl的计算值C，48.04％；H，5.30％；N，8.77％；Cl，6.32％；F，3.66％。实测值C，48.33％；H，5.44％；N，7.83％；Cl，6.37％；F，3.22％。
化合物232 [化学式271]
[M+H]+＝1784 C85H95Cl2N13O26·10.8H2O·1.9HCl的计算值C，49.81％；H，5.83％；N，8.88％；Cl，6.75％。实测值C，49.91％；H，5.75％；N，8.39％；Cl，6.79％。
测试实施例1 抗微生物活性的体外测定 方法 对于本发明的多个化合物，使用本领域众所周知的的阴离子调节的Mueller-Hinton肉汤通过微稀释法确定最小抑制浓度(MIC)。
结果 本发明化合物对各种细菌包括耐万古霉素菌株表现出强抗微生物活性。具体而言，实施例4的化合物对耐万古霉素的肠球菌E.faecalis SR7914(VanA)的MIC＝4μg/mL，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌S.aureus SR3637(H-MRSA)的MIC＝0.5μg/mL。
测试实施例2 测定了本发明化合物的水溶性和毒性。
本发明化合物表现出良好的水溶性。
并且，在小鼠中进行的单次剂量静脉内毒性筛选试验(剂量30mg/kg)中，与其相对应的C-端具有-COOH的化合物相比，本发明化合物(例如实施例2化合物(化合物2)等)在肾脏等中表现出良好的组织学研究结果。
制剂 需要注意的是，以下制剂1-8仅用于说明，并非意在限制本发明的范围。术语“活性成分”是指本发明化合物、其互变异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
制剂1 使用以下成分制备硬质明胶胶囊剂量(mg/胶囊) 活性成分 250 干淀粉 200 硬脂酸镁 10 总计 460mg
制剂2 使用以下成分制备片剂 剂量 (mg/片剂) 活性成分 250 微晶纤维素 400 热解法二氧化硅 10 硬脂酸 5 总计 665mg 将各组分共混并压制以形成每片重665mg的片剂。
制剂3 制备包含以下成分的气雾剂溶液 重 活性成分 0.25 乙醇 25.75 推进剂22(Propellant 22)74.00 (氯二氟甲烷) 总计 100.00 将该活性化合物与乙醇混合，将该混合物加入一部分推进剂22中，冷却至-30℃并转移至过滤装置。随后将所需量装入不锈钢容器中并用剩余的推进剂稀释。随后在该容器上装上阀门装置。
制剂4 如下制备片剂，每片含60mg活性成分 活性成分60mg 淀粉45mg 微晶纤维素 35mg 聚乙烯基吡咯烷酮 (为10％的水溶液)4mg 羧甲基淀粉钠4.5mg 硬脂酸镁0.5mg 滑石1mg 总计150mg 将活性成分、淀粉和纤维素通过45号筛目的U.S.筛并充分混合。将含有聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液与得到的粉末混合，随后将混合物通过14号筛目的U.S.筛。将如此制备的颗粒在50℃下干燥并通过18号筛目的U.S.筛。随后将预先通过60号筛目的U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入到该颗粒中，混合后，在压片机上压制成每片重150mg的片剂。
制剂5 如下制备每片含80mg活性成分的胶囊 活性成分 80mg 淀粉 59mg 微晶纤维素 59mg 硬脂酸镁 2mg 总计 200mg 将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过45号筛网的U.S.筛，以200mg的量填充到硬质明胶胶囊中。
制剂6 如下制备每个含225mg活性成分的栓剂 活性成分 225mg 饱和脂肪酸甘油酯 2000mg 总计 2225mg 将活性成分通过60号筛目的U.S.筛并悬浮于用最少所需热预先融化的饱和脂肪酸甘油酯中。随后将该混合物倾入标称容量为2g的栓剂模具中并让其冷却。
制剂7 如下制备每5ml剂量含50mg活性成分的悬浮剂 活性成分50mg 羧甲基纤维素钠 50mg 糖浆1.25mL 苯甲酸溶液 0.10mL 矫味剂 适量 着色剂 适量. 纯化水至重量为 5mL 将活性成分通过45号筛目的U.S.筛，与羧甲基纤维素钠乙基糖浆混合以形成均匀的糊膏。在搅拌下用一部分水稀释苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂。随后加入足量的水以制得所需体积的产物。
制剂8 可如下制备静脉内制剂 活性成分100mg 等渗盐水1000mL 上述成分的溶液通常以1mL/分钟的速率静脉内给予患者。
工业适用性
本发明的糖肽衍生物、其药学上可接受的盐和溶剂合物可用于医学治疗并表现出生物活性，包括抗微生物活性。因此，本发明提供了一种治疗感染性疾病的方法，特别是由动物体内的革兰氏阳性微生物引起的疾病，本发明化合物可特别用于治疗耐甲氧西林葡萄球菌引起的感染。所述化合物还可用于治疗肠球菌包括耐万古霉素肠球菌(VRE)。这类疾病的实例包括葡萄球菌如葡萄球菌心内膜炎和葡萄球菌败血症。
权利要求
1.一种下式化合物
[化学式1]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中
RA用下式表示
-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2
其中X1、X2和X3独立为
a)单键；
b)选自以下的含杂原子基团-N＝、＝N-、-NR1-(其中R1为氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-或其连接组合；或
c)任选取代的被一个或多个相同或不同的含杂原子基团(b)任选间隔的亚烷基或亚链烯基；
Y为-NR2CO-或-CONR2-，其中R2为氢或低级烷基，或下式的基团
[化学式2]
或
其中R3为亚烷基；和
Ar1和Ar2独立为碳环或杂环，各自任选被取代且可具有不饱和键；
RB为
-NHNRXRY
其中
RX为氢或低级烷基；
RY选自氢、任选取代的低级烷基、C(＝NH)NH2、CSNH2、COCONH2、CN、任选取代的杂环基、低级烷基羰基和任选取代的氨基甲酰基；或
-NRZORW
其中
RZ为氢或低级烷基；
RW为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环羰基或任选取代的氨基甲酰基；
RC为氢或任选取代的烷基，其中所述烷基可被选自以下的含杂原子基团间隔N＝、＝N-、-NR1-(其中R1为氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-；且
R为任选取代的烷基；
条件是所述化合物不为以下化合物
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
[化学式8]
[化学式9]
[化学式10]
[化学式11]；
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RY选自氢、任选取代的低级烷基、C(＝NH)NH2、CSNH2、COCONH2、CN、任选取代的杂环基和任选取代的氨基甲酰基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中
RB为
-NHNRXRY
其中RX为氢；RY为氢、任选取代的低级烷基或任选取代的氨基甲酰基；或
-NRZORW
其中RZ为氢；RW为氢或任选取代的低级烷基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中
RB为
-NHNRXRY
其中
RX为氢；
RY为氢、被OH或低级烷氧基取代的低级烷基、或被低级烷基取代的氨基甲酰基；或
-NRZORW
其中
RZ为氢；
RW为氢或被OH或低级烷氧基取代的低级烷基。
5.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y为-NR2CO-或-CONR2-，其中R2为氢或低级烷基。
6.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar1为任选取代的苯基或任选取代的5-到7-元含氮原子杂环基。
7.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar1为苯基或被氧代基任选取代的5-到7-元含氮原子杂环基。
8.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar1为下式中任一个所表示的基团
[化学式12]
9.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar2为任选取代的苯基。
10.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar2为被相同或不同的一个或两个选自卤素和卤代低级烷氧基取代的苯基。
11.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar2为下式中任一个所表示的基团
[化学式13]
12.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
X1和X3独立为
a)单键，
b)选自以下的含杂原子基团-N＝、＝N-、-NR1-(其中R1为氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-或其连接组合；或
c)被一个或多个相同或不同的含杂原子基团(b)任选间隔的低级亚烷基或低级亚链烯基；和
X2为单键。
13.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X1和X3独立为单键、低级亚烷基或低级亚链烯基；且X2为单键。
14.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中RC为氢和/或R为-CH(NHRD)CH2CH(CH3)2，其中RD为氢或低级烷基。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
RB为
-NHNRXRY
其中RX为氢；RY为氢、任选取代的低级烷基或任选取代的氨基甲酰基；或
-NRZORW
其中RZ为氢；RW为氢或任选取代的低级烷基；
Y为-NR2CO-或-CONR2-，其中R2为氢或低级烷基；
Ar1为任选取代的苯基或任选取代的5-到7-元含氮原子杂环基团；
Ar2为任选取代的苯基；
X1和X3独立为
a)单键，
b)选自以下的含杂原子基团-N＝、＝N-、-NR1-(其中R1为氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-或其连接组合；或
c)被一个或多个相同或不同的含杂原子基团(b)任选间隔的低级亚烷基或低级亚链烯基；和
X2为单键；
RC为氢；
R为-CH(NHRD)CH2CH(CH3)2，其中RD为氢或低级烷基。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
RB为
-NHNRXRY
其中RX为氢；RY为氢、任选取代的低级烷基或任选取代的氨基甲酰基；或
-NRZORW
其中RZ为氢；RW为氢或任选取代的低级烷基；
Y为-NR2CO-或-CONR2-，其中R2为氢或低级烷基；
Ar1为苯基或被氧代基任选取代的5-到7-元含氮原子杂环基团；
Ar2为被相同或不同的一个或两个选自卤素和卤代低级烷氧基取代的苯基；
X1和X3独立为单键、低级亚烷基或低级亚链烯基；
X2为单键；
RC为氢；
R为-CH(NHRD)CH2CH(CH3)2，其中RD为氢或低级烷基。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
RB为
-NHNRXRY
其中RX为氢；RY为氢、被OH或低级烷氧基取代的低级烷基、或被低级烷基取代的氨基甲酰基；或
-NRZORW
其中RZ为氢；RW为氢或被OH或低级烷氧基取代的低级烷基；
Y为-NHCO-或-CONH-；
Ar1为下式中任一个所表示的基团
[化学式14]
Ar2为下式中任一个所表示的基团
[化学式15]
X1和X3独立为单键、低级亚烷基或低级亚链烯基；
X2为单键；
RC为氢；和
R为-CH(NHRD)CH2CH(CH3)2，其中RD为氢或低级烷基。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物用下式表示
[化学式16]
[化学式17]
[化学式18]
[化学式19]
[化学式20]
或
[化学式21]
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
RB为
-NHNRXRY
其中RX为氢；RY为氢、任选取代的低级烷基、-COCONH2或低级烷基羰基；或
-NRZORW
其中RZ为氢；RW为氢或任选取代的低级烷基；
Y为-NR2CO-或-CONR2-，其中R2为氢或低级烷基；
Ar1为苯基或被氧代基任选取代的5-到7-元含氮原子杂环基团；
Ar2为被相同或不同的一个或两个选自卤素、卤代低级烷氧基和低级烷基取代的苯基；
X1和X3独立为单键、低级亚烷基或低级亚链烯基；
X2为单键；
RC为氢；
R为-CH(NHRD)CH2CH(CH3)2，其中RD为氢或低级烷基。
20.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
RB为
-NHNRXRY
其中RX为氢；RY为-CH2CH2OH、-COCONH2、-COCH3或-NHOH；
Y为-NR2CO-或-CONR2-，其中R2为氢或低级烷基；
Ar1为苯基或被氧代基任选取代的5-到7-元含氮原子杂环基团；
Ar2为被相同或不同的一个或两个选自卤素和卤代低级烷氧基取代的苯基；
X1为低级亚烷基；
X3为单键、低级亚烷基或低级亚链烯基；
X2为单键；
RC为氢；和
R为-CH(NHRD)CH2CH(CH3)2，其中RD为氢或低级烷基。
21.权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物用下式表示
[化学式22]
[化学式23]
[化学式24]
[化学式25]
[化学式26]
[化学式27]
[化学式28]
[化学式29]
[化学式30]
[化学式31]
[化学式32]
[化学式33]
或
[化学式34]
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
全文摘要
本发明提供新型的糖肽类抗生素衍生物，这些衍生物用式(I)或其药学上可接受的盐或溶剂合物表示，其中RA为-X1-Ar1-X2-Y-X3-Ar2，其中X1、X2和X3为单键；选自以下的含杂原子基团-N＝、＝N-、-NR1-(其中R1为氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-或其连接组合；或任选取代且被一个或多个所述含杂原子基团任选间隔的亚烷基或亚链烯基；Y为-NR2CO-、-CONR2-(其中R2为氢或低级烷基)或式(II)的基团(其中R3为亚烷基)；Ar1和Ar2为碳环或杂环，各自任选被取代且可具有不饱和键；RB为-NHNRXRY或-NRZORW，其中RX为氢或低级烷基；RY为氢、任选取代的低级烷基、C(＝NH)NH2、CSNH2、COCONH2、CN、任选取代的杂环基和任选取代的氨基甲酰基；RZ为氢或低级烷基；RW为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环羰基或任选取代的氨基甲酰基；RC为氢或任选取代的烷基，其中所述烷基可被选自以下的含杂原子基团间隔N＝、＝N-、-NR1-(其中R1为氢或低级烷基)、-O-、-S-、-SO-和-SO2-；且R为任选取代的烷基。
文档编号C07K9/00GK101501064SQ20078002852
公开日2009年8月5日 申请日期2007年5月25日 优先权日2006年5月26日
发明者西谷康宏, 吉田修, 岩耒努, 加藤一生 申请人:盐野义制药株式会社