专利名称：(2r,3r)-3-(3-甲氧苯基)-n,n,2-三甲基戊胺的制备的制作方法
(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺的制备
本发明涉及用于(2R,3R)-3-(3-甲氧苯基)-N,N，2-三甲基戊胺制备 的改进方法，(2R,3R)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺是用于镇痛药 他喷他多制备的中间体。
他喷他多是3-[(lR,2R)-3-(二甲M)-l-乙基-2-曱基丙基]苯酚单 盐酸盐的INN(国际非专利药品名称)，该化合物用下式表示
他喷他多
他喷他多的化学结构在EP-A-0,693,475中作为化合物(+21)被公 开。在实施例1和实施例24的步骤1到3中描述了他喷他多的合成, 并且下文将通过使用所述EP-A-0,693,475中所提到的化合物编号来 概述他喷他多的合成。
、，('线
o
OCH3
+
手性分离
CWralcel OD
Mg
THF
(线
(+1)
S0C1,
N
(2S，3S) + (2R,3R)
>C1
(+22)
(2R，3R)
(2R，3R)
4(2R，3R) (1R，2R)
以上流程中他喷他多的合成前体是(211,311)-3-(3-甲氧基-苯 基)-N,N,2-三曱基戊胺(以上流程中的中间体(+23)),该化合物可通过 利用亚硫酰氯将(23,311)-1 -(二曱氨基)-3-(3-甲氧苯基)-2-曱基-3-戊醇 连续转化成相应的卣化物以去掉其上叔幾基及随后通过硼氢化锌、氰 基硼氢化锌和/或氰基硼氢化锡处理去除氯来获得。这一程序的缺点 在于囟化物是通过使用过量的强氯化剂亚硫酰氯制得的。而且在工业 M^莫上使用诸如硼氢化锌、氰基硼氢化锌和氰基硼氢化锡的氬化试剂 具有相当大的火灾和健康危险。
WO-2004/108658公开了 一种通过将(2S，3S)-l-(二甲氨基)-3-(3-甲 氧苯基)-2-曱基-3-戊醇转化成(2R,3R)和(2R,3S)-3-(3-甲氧苯 基)-N,N,2-三甲基戊胺的混合物来获得(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)->^,:^，2-三曱基戊胺的替代方法，所述方法如下所概述。
(2S,3S) (Z)画(2R) + (E)-(2R) (2R,3R) (2R'3S)
必须将所得的(2R,3R)和(2R,3S)-3-(3-曱氧苯基)-N,N,2-三曱基-戊 胺混合物分离成它的单个立体异构体以便获得所需的(2R,3R)-3-(3-甲 氧苯基)-N，N，2-三曱基戊胺，随后例如可如EP-A-0693475中所描述与 浓氢溴酸加热来将(211,311)-3-(3-甲氧苯基)-N,N，2-三甲基戊胺转化成 他喷他多。
WO-2005/000788公开了一种通过将(2S,3S)-l-(二甲氨基)-3-(3-甲
5氧苯基)-2-曱基-3-戊醇转化成(2R,3R)和(2R,3S)-3-(3-甲氧苯 基)-N,N，2-三甲基戊胺的混合物来获得(2R,3R)-3-(3-甲氧基-苯 基)-N,N,2-三甲基戊胺的替代方法，所述方法如下所概述。
(2R,3R) (2R,3S)
必须将所得的(2R,3R)和(2R，3S)-3-(3-甲氧苯基)-N，N,2-三甲基戊 胺混合物分离成它的单个立体异构体以便获得所需的(2R,3R)-3-(3-曱 氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺，随后例如可如EP-A-0693475中所描述与 浓氢溴酸加热来将(2R,3R)-3-(3-曱氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺转化成 他喷他多。
WO-2004/108658和WO-2005/00078两个替代方法都具有的缺点 在于得到的3-(3-甲氧苯基)-N，N,2-三甲基戊胺为(2R,3R)和(2R,3S)立 体异构物的混合物，必须将该混合物分离以获得所需的(2R,3R)立体 异构体。不需要的(2R，3S)立体异构体不能被转化成所需的(2R,3R)立 体异构体且不得不作为化学废物处理掉，&十于任何工业规;溪的生产 在经济上都是不可取的。
本发明的目的在于提供用于合成(211,311)-3-(3-甲氧苯基)-^1凡2-三甲基戊胺的改进方法，与以前所知的方法相比该方法更方〗更更有效。
本发明通过提供用于(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三曱基戊胺 或其酸加成盐制备的改进方法来实现发明目的，其特征在于以下步骤 a)用酰化剂将(2S,3R)-l-(二曱氨基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇
、)y
酰化；
b)在氢的存在下在反应-惰性的溶剂中使用合适的催化剂将由此 所得的化合物(III)
、)y 三 i
立构选择性氢解；和
c)任选将由此所得的(211,311)-3-(3-甲氧苯基)-N，N,2-三甲基戊胺
■^OCII3
转化成酸加成盐。
步骤a)中的酰化剂是选自醋酸酐、乙酰氯、三氟醋酸酐、氯乙酸 酐、氯代乙酰氯、二氯醋酸酐、三氯乙酸酐、苯甲酸酐、苯甲酰氯、 邻苯二曱酸酐、邻苯二曱酰二氯(phtaloyldichloride)、对苯二曱酰二 氯、琥珀酸酐、琥珀酰氯、草酰氯单乙酯、草酰氯单甲酯、Meldrum， s酸、氯曱酸乙酯、氯甲酸甲酯、乙酰水杨酰氯或其他合适的酰化剂 的有机酰卣或有机酸酐。
7步骤a)的酰化反应可在合适的碱(例如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺) 存在下进行以捕获反应期间释放出的酸。
步骤b)的催化剂选自钇催化剂或任何其他合适的催化剂如拉尼 镍、柏、披铂碳、钌或披铂铑。
钯(Pd)催化剂可以是均相Pd催化剂例如Pd(OAc)2、 PdCl2、 Pd(PPh3)4、 Pd(PPh3)2Cl2、 Pd2(dba3)(三(二亚千基丙酮)合二钯)、硫代 曱基苯基戊二酰胺钯金属嵌入环化合物(palladium thiomethylphenylglutaramide metallacycle)等等，或非均相Pd〗崔4b齐'H口 披钇木炭、披钯金属氧化物、披钯沸石。优选钯催化剂是非均相Pd 催化剂，更优选地是披钯木炭或披钇碳(Pd/C)。 Pd/C是可回收的催化 剂，稳定且相对便宜。它可从反应混合物中轻易分离(过滤)出来由此 减小了痕量的Pd留在终产物中的风险。Pd/C的使用还避免需要配体， 例如膦配体，膦配体昂贵、有毒且是合成产品的污染物。
步骤b)中的反应-惰性的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-曱基四氬 呋喃或它们的混合物。
本发明的实施方案中，步骤a)和b)作为"一锅(one-pot)合成法"程 序实施。
本发明还涉及式(m)的新化合物
当用于制备上文所述式(m)化合物的酰化剂选自醋酸酐、乙酰氯、 三氟醋酸酐、氯乙酸酐、氯代乙酰氯、二氯醋酸酐、三氯乙酸酐、草 酰氯单曱酯、草酰氯单乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、苯甲酸酐、 苯甲酰氯或乙酰水杨酰氯时，式(ni)化合物中的酰基代表ch3-co-、
CF3-CO-、 CH2Cl-CO-、 CHCl2-CO-、 CCl3-CO-、 CH30-CO-CO-、 CH30-CO-、 CH3CH20-CO-、 CH3CH20-CO-CO-、苯基-CO國或间画CH3COO-苯基-CO-。
本发明方法的起始物料，即(2S,3R)-l-(二甲氨基)-3-(3-曱氧苯 基)-2-甲基-3-戊醇(化合物4)，通过在THF中将(23)-3-(二甲氨基)-1-(3-曱氧苯基)-2-曱基-l-丙酮(化合物3)与氯化乙基镁在格氏反应条件下 反应来制得。
格氏试剂与酮化合物(3)的反应引入了第二不对称碳原子。 (2S)-3-(二甲氨基)-l-(3-曱氧苯基)-2-曱基-l-丙酮(化合物3)与卤化乙 基镁的格氏反应具高度立体特异性。起始化合物(3)的光学纯度为 98.0%。经过分析，化合物(4)包含96.8。/。的所需的(2S,3R)对映异构体、 小于0.4。/。的(2S，3S)对映异构体和3.0。/。的(2R,3S)对映异构体。表1列 出了如上述制备而得的化合物(4)的立体异构体纯度。
通过用三氟醋酸酐将化合物(4)酰化及随后使用2-曱基四氬呋喃 作为溶剂以"一锅合成法"的程序用钯催化剂氢解，可将化合物(4)转化 成化合物(5)。
(CF3CO)20 Pd/C
4(s) Y 2 —
(4)= 2-甲基四氢呋喃 (5)—
起始化合物(4)的光学纯度是96.8% (2S,3R)对映异构体。化合物(4) 酰化后的氢解对于给予具96.3%光学纯度的化合物(5)的所需的对映 异构体(2R,3R)-对映异构体具高度立体特异性。
化合物(5)的加成盐的形成进一步提高了化合物(5)的光学純度。
+ EtMgCl
(3)
THF
(4)一
,OCH,
9例如，通过使用2-丙醇作为结晶化溶剂将化合物(5)转化成其盐酸盐
化合物(6)来实现大于99%的非对映体过量。
.HCl
(5) (6)
表l :化合物(4)、 (5)和(6)的立体异构体纯度
光学纯度化合物(3)2S-对映异构体:98.02R-对映异构体:2.0
2S,3R2S，3S2R,3R2R,3S
化合物(4)96.8<0.4 3.0
化合物(5) <2.596.31.2
化合物(6) 99.70.3
多验部分
实施例1 :3-(二甲氛基Vl-(3-甲氧苯基V2-甲基-l-丙酮m的合成
环境温度下搅拌2-丙醇(584 ml)与l-(3-曱氧苯基)-l-丙酮(240g) 的混合物。加入二甲胺盐酸盐(238.3g)，然后加入多聚曱醛(109.5g) 和HC1的水溶液(26.5 ml, 35% w/w)。将反应混合物加热到回流温度并 搅拌，回流5小时。让反应混合物冷却到2CTC,并加入水(730ml)和 甲苯(146 ml)。弃去上面的有机层并将NaOH的水溶液(50。/。 w/w， 175.2 ml)加入到水层同时搅拌10分钟并将温度保持在低于25 。C 。 10分钟 后分离各层，将上面的有机层分离出并用水(219ml)洗。将有机层分
10离出并浓缩以获得油状残留物形式的3-(二曱^J0-l-(3-甲氧苯基)-2-甲基-l-丙酮(294.9 g)。
实施例2 : (7SV3-(二曱MVl-〖3-甲氣苯基V2-甲基-l-丙酮(D的 合成与分离
a) 将乙醇(50 ml)中的化合物(l) (114.7 g)加入到L-(國)画二苯曱酰曙 酒石酸一水合物(188.2g)的乙醇(950 ml)溶液中并将该反应混合物 温热到38°C并在38。C下搅拌48小时。然后让该反应混合物冷却到 22。C并在22。C下搅拌14小时。将沉淀物滤出，用乙醇(50ml)洗涤 两次并在40°C的温度下真空干燥，得到化合物(2) (207.5 g)。
b) 将化合物(2) (202.9 g)悬浮在甲基-叔丁基醚(1050 ml)中并加入 二乙胺(72.4ml)。环境温度下将该悬浮液搅拌3小时并通过过滤将沉 淀物移除。减压情况下将滤液浓缩，得到油状的(2S)-3-(二曱氨 基)-1-(3-曱氧苯基)-2-曱基-1-丙酮(3) (73.9 g)
程序b的替代程序
c) 将化合物(2) (312.8 g)悬浮在2-甲基四氢呋喃(405 ml)和水(540 ml)中。加入NH4OH的水溶液(93 ml, 51% w/w)，然后将该混合物搅 拌30分钟。分离各层并将该分离的上部有机层用水(100ml)洗，然后 减压浓缩，得到黄色油状的(2S)-3-(二甲氨基)-1 -(3-甲氣苯基)-2-甲基 -1画丙酮(3) (109.0 g)。根据实施例2程序制备的化合物(3)通常具有97%或更高的对映 异构体纯度。
实施例3 : (2S,3RM-(二曱MV3"3-甲氧基苯基V2-甲基-3-戊酵 (4)的合成
将EtMgCl的THF溶液(242 ml, 2M)搅拌并冷却到2°C。
将化合物(3) (101.3 g, 0.44 mol)緩慢加入(为时50分钟)，同时将 反应混合物的温度保持在低于25°C。 22°C下将该混合物搅拌3小时， 然后在水-水(352 ml)和醋酸(63.9 ml)的混合物中緩慢冷却。在环境温 度下将该混合物搅拌30分钟，然后将NH4OH的水溶液(98.8 ml, 51% w/w)加入并在环境温度下搅拌10分钟。
分离个层并将此分离的上部有机层用水(44 ml)洗，然后减压浓缩 至干，得到黄油状的(2S,3R)-l-(二甲氨基)-3画(3國甲氧苯基)-2-甲基-3画 戊醇(4),环境温度下静置后固化(112.0g)。
根据实施例4的程序制备的化合物(4)包含96.8y。的所需的(2S,3R) 对映异构体、少于0.4% (2S,3S)对映异构体和3.0。/。的(2R,3S)对映异构 体。
实施例4 : (7R.3RV3-(3-甲氣苯基VN.N.2-三甲基戊胺(5)的合成
1) (CF3CO)20 2Me-THF
2) Pd/C腦
(5)=
1a)将溶解在2-甲基四氢呋喃(120ml)中的化合物(4)(50.3 g)的溶 液搅拌并冷却到5。C。然后将三氟醋酸酐(30.6ml)緩慢加入(为时10 分钟)，同时将反应混合物的温度保持在低于20。C。加入后，20。C下 将该反应混合物搅拌1小时。
1>)加入披钯(10%)炭(50%湿)(2.52 g)，在800 rpm下搅拌该反应混 合物并用氢气加压到2个大气压(202.65 kPa)。将该反应混合物加热到 40°C并在40。C下搅拌4小时。让该混合物冷却到20°C并在氮保护 气氛下过滤。用2-甲基四氢呋喃(10mi)洗过滤器。将水(160mi)加入 到滤液并搅拌该混合物，然后加入NaOH的水溶液(28.6 ml, 50% w/w)(为时10分钟)，同时将温度保持在低于20。C。将有机层和水层 分离，将有机层分离出并用水(50ml)洗，并减压浓缩至干，得到无色 油状的(2R,3R)-3-(3-曱氧苯基)-N,N,2-三曱基-戊胺(5) (46.10 g)。
根据实施例5的程序所制备的化合物(5)包含96.3%的所需的 (2R,3R)对映异构体、2 /。的(2S,3S)对映异构体和1.2。/。的(2R,3S)对映 异构体。
使用如a)中所述类似程序但用乙酰氯或草酰氯单乙酯代替三氟 醋酸酐并将三乙胺加入到反应混合物中，分别得到化合物(7)和(8)。 使用上述程序b)将所述化合物(7)和(8)转化成化合物(8)。
实施例5: (7R.3RV3-(3-曱氧苯基VN.N,2-三曱基戊胺单盐酸盐(6)
13的合成
将化合物(5) (23.0 g)溶解在2-丙醇(50 ml)中并在环境温度下搅 拌。然后緩慢加入HCi的2-丙醇溶液(20.3 g , 17.9% w/w)(为时5分 钟)。将该混合物用化合物(6) (10 mg)播晶种并在环境温度下将反应混 合物搅拌1小时。将该混合物冷却到0°C并搅拌4小时。将沉淀物滤 出，用2-丙醇(5ml)洗并真空干燥，得到白色固体状的(211,311)-3-(3-甲氧苯基)-N,N，2-三甲基戊胺单盐酸盐(6) ( 22.9 g)。
根据实施例6的程序所制备的化合物(6)包含99.7%的所需的 (2R，3R)对映异构体和0.3。/。的(2R,3S)对映异构体。
1权利要求
1.一种用于制备(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基-戊胺或其酸加成盐的方法，所述方法包括以下步骤a)用酰化剂将(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇酰化；b)在氢的存在下在反应-惰性的溶剂中使用合适的催化剂将由此所得的化合物(III)氢解；和c)任选将所述由此所得的(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺转化成酸加成盐。
2. 权利要求l的方法，其中步骤a)中所述酰化剂是有机酰卤或 有机酸酐。
3. 权利要求2的方法，其中所述有机酰卣或有机酸酐选自醋酸 酐、乙酰氯、三氟醋酸酐、氯乙酸酐、氯代乙酰氯、二氯醋酸Sf、三氯乙酸酐、苯曱酸酐、苯甲酰氯、邻苯二曱酸肝、邻苯二甲酰二氯、 对苯二甲酰二氯、琥珀酸酐、琥珀酰氯、草酰氯单乙酯、草酰氯单甲酯、Meldrum， s酸、氯曱酸乙酯、氯甲酸甲酯或乙酰水杨酰氯。
4. 权利要求3的方法，其中所述酸酐是三氟醋酸酐。
5. 权利要求3的方法，其中所述有机酰卣是乙酰氯或草酰氯单 乙酯。
6. 权利要求1至5中任一项的方法，其中步骤b)中所述催化剂 选自拉尼镍、4巴、披钯碳、柏、披铂碳、钌或披柏铑或任何其他合适 的催化剂。
7. 权利要求6的方法，其中所述催化剂是披把碳。
8. 权利要求1至7中任一项的方法，其中步骤b)中所述反应-惰 性的溶剂选自乙醚、四氬呋喃、2-甲基四氢呋喃或它们的混合物。
9. 权利要求1至8中任一项的方法，其中将(2R，3R)-3-(3-曱氧苯 基)-N,N,2-三曱基戊胺转化成其相应的盐酸加成盐。
10. 前述权利要求中任一项的方法，其中步骤a)和b)用一锅法反 应完成。
11. 式(m)的化合物，<formula>formula see original document page 3</formula>其中酰基代表CH3-CO-、 CF3-CO-、 CH2Cl-CO-、 CHCl2-CO-、 CCl3-CO-、 CH30-CO-、 CH3CH20-c0、 CH30-CO-CO、ch3ch2o-co-co-、苯基-co-或间-0^3(:00-苯基-(:0-。
12. 权利要求ii要求保护的式(ni)的化合物，其中酰基代表CF3-CO-。
13. 权利要求ii要求保护的式(m)的化合物，其中酰基代表CHrCO-或CH3CH20-CO-CO-。
全文摘要
本发明涉及用于(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺制备的改进方法，(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺是用于制备镇痛药他喷他多的中间体。
文档编号C07C213/08GK101495447SQ200780028472
公开日2009年7月29日 申请日期2007年7月23日 优先权日2006年7月24日
发明者R·L·M·布罗克斯, W·F·M·菲利尔斯 申请人:詹森药业有限公司