具cxcr3拮抗活性的杂环化合物的制作方法

专利名称：：具cxcr3拮抗活性的杂环化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具CXCR3拮抗活性的杂环化合物，含有一种或多种这抗剂、一种或多种与已知免疫抑制剂(非限制性实施例包括甲胺喋呤(methotrexate)、干扰素、环孢素、FK-506及FTY720)组合的这种拮抗剂的医药组合物，制备这种拮抗剂的方法及使用这种拮抗剂来调节CXCR3活性的方法。本发明也公开了使用这种CXCR3拮抗剂来治疗(非限制性实施例包括减轻性、治愈性及预防性疗法)涉及CXCR3的疾病及病状的方法。涉及CXCR3的疾病及病状包括(但不限于)发炎性病状(牛皮癣及发炎性肠病)、自身免疫疾病(多发性硬化症、类风湿性关节炎)、固定型药渗、皮肤迟发型超敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎及类结核型麻疯。也已指示CXCR3拮抗活性为肺瘤生长抑制以及移植排斥(例如同种异体移植及异种移植排斥)的疗法。
背景技术：
：趋化因子构成在炎症中产生且调节白血球募集的细胞激素的家族(Baggiolini,M.等人，」dv./wwimo/.,55:97-179(1994);Springer,T.A.，勘画/化v.P/z戸o.,57:827-872(1995);及Schall,T.J.及K.B.Bacon,Cwt(9户,"./附mzmo/,6:865-873(1994))。趋化因子能够选择性诱导血液有形成份(除红血球的外)的趋化性，这种有形成份包括诸如嗜中性白血球、单核细胞、巨噬细胞、嗜伊红血球、嗜碱细胞、月巴大细胞及淋巴细胞(诸如T细胞及B细胞)的白血球。除刺激趋化性之外，趋化因子可形状的改变、细胞内游离钓离子([Ca^],)浓度的瞬间升高、颗粒胞吐、整合素上调、生物活性脂质(例如，白三烯)的形成及呼吸爆发。因此，趋化因子为炎症反应的早期触发物，其造成感染或发炎部位的发炎性介体释放、趋化性及外渗。趋化因子的一级结构相关且共享4个保守半胱胺酸(其形成二硫键)。根据此保守半胱胺酸基元，该家族可分为不同分支，其包括C-X-C趋化因子(OC-趋化因子)，其中前两个保守半胱胺酸是由插入残基分隔(例如，IL國8、IP-IO、Mig、I誦TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、GROoc、GRO(3、GR05、NAP-2、NAP-4);及C-C趋化因子((3-趋化因子)，其中前两个保守半胱胺酸为相邻残基(例如，MIP-1a、MIP-ip、RANTES、MCP画1、MCP-2、MCP-3、I-309)(Baggiolini,M.及Dahinden,C.A.,/附mw打o/ogy7b^y,15:127-133(1994))。大多数CXC-趋化因子吸引嗜中性白血球。举例而言，CXC-趋化因子介白素-8(IL-8)、GROa及嗜中性白血球活化肽2(NAP-2)为嗜中性白血球的强效化学引诱剂及活化剂。称作Mig(由Y干扰素诱导的单核球激素)及IP-IO(干扰素-Y诱导10kDa化性的活性。。'、、''、CC-趋化因子通常选择性较小且可吸引多种白血球细胞类型(包括单核细胞、嗜伊红血球、嗜碱细胞、T淋巴细胞及自然杀手细胞)。诸如人类单核细胞趋化蛋白1一3(MCP-1、MCP-2及MCP-3)、RANTES(活化后被调节，正常T细胞表达和分泌的(RegulatedonActivation,NormalTExpressedandSecreted))及巨噬细胞发炎性蛋白1oc及ip(MIP-lot及MIP-1p)的CC-趋化因子已经表征为单核细胞或淋巴细胞的化学引诱剂及活化剂，但似乎并非嗜中性白血球的化学引诱剂。结合CXC-趋化因子IP-10及Mig的趋化因子受体已经被克隆、表征(Loetscher,M.等人，丄Exp.M^/.，184:963-969(1996))且命名为CXCR3。CXCR3为具有七个跨膜域的G蛋白偶合受体且已展示限制性表达于活化T细胞(优选人类Thl细胞)中。在结合适当配位体时，趋化因子受体经由相关G蛋白转导细胞内信号，使得细胞内钙浓度迅速增加。CXCR3受体在回应IP-10及Mig中介导Ca"(4丐离子)活动及趋化性。CXCR3表达细胞展示对CXC-趋化因子IL-8、GROa、NAP-2、GCP-2(粒细胞趋化蛋白-2)、ENA78(上皮衍生嗜中性白血球活化肽78)、PF4(血小板因子4)或CC-趋化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-1oc、MIP-1P、RANTES、1309、嗜酸性粒细月包趋化因子或淋巴细月包趋化因子无显著回应。此外，也已发现CXCR3的第三配位体I-TAC(干扰素诱导T细胞a化学引诱剂)以高亲和力与受体结合且介导功能反应(Cole,K.E.等人，Ex/7.A^d，187:2009-2021(1998))。选择性是值得注意的。人类受体高度表达于IL-2活化T淋巴细胞中，但在休眠T淋巴细胞、单核细胞或粒细胞中未侦测到(Qin,S.等人，J.C/机/，ew.,101:746-754(1998))。关于受体分布的其它研究指示主要是CD3+细胞(包括CD95+、CD45RO+及CD45RA"田胞(一种与先前活化一致的表型))表达CXCR3,但一部分CD^+(B)细胞及CD^+(NK)细胞也表达此受体。在活化T淋巴细胞中的选择性表达备受关注，因为已经报导吸引淋巴细胞的趋化因子(例如，MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-loc、MIP-1(3、RANTES)的其它受体也由粒细胞(诸如嗜中性白血球、嗜伊红血球及嗜碱细胞)以及单核细胞表达。这些结果表明在效应T细胞的选择性募集中涉及CXCR3受体。CXCR3识别称作IP-10、Mig及I-TAC的非常见CXC-趋化因子。尽管此等物质属于CXC亚家族，但与作为嗜中性白血球的强效化学引诱剂的IL-8及其它CXC-趋化因子不同，IP-IO、Mig及I-TAC的主要目标为淋巴细胞，尤其是效应细胞(诸如经活化或经刺激T淋巴细胞及自然杀手(NK)细胞)(Taub,D.D.等人,</￡平她《177:18090-1814(1993);Taub，D.D.等人，丄/柳m柳o/.,155:3877-3888(1995);Cole,K.E.等人，J.7kfe《，187:2009-2021(1998))。(NK细胞为大粒状淋巴细胞，其缺乏用于抗原识别的特异性T细胞受体，但具有对抗诸如肿瘤细胞及病毒性感染细胞的细胞的细胞溶解活性。)IP-IO、Mig及I-TAC—致地缺乏ELR基元，其为可有效诱导嗜中性白血球趋化性的彼等CXC-趋化因子中的必需的结合抗原决定基(Clark-Lewis,I.等人，J.5zo/.C/zem.266:23128-23134(1991);Hebert,C.A.等人，J.C/z缀，266:18989-18994(1991);及Clark-Lewis,l.等人，A^/.jcadt/&4,90:3574-3577(1993))。另外，已报导重组人类Mig与重组人类IP-10在肺瘤浸润'淋巴细I包(TIL)中均诱导钓离子通道(flux)(Liao,F.等人，JMeJ,182:1301-1314(1995))。尽管已报导IP-10在活体外诱导单核细胞的趋化性(Taub,D.D.等人，J.A^d,177:1809-1814(1993),尚未鉴别相关的受体)，但人类Mig及I-TAC似乎具高选择性，且未展示此效应(Liao,F.等人，J.Ex/.MW.,182:1301-1314(1995);Cole,K.E.等人，./.A^J.,I87:2009-2021(1998))。在发炎性病状(诸如牛皮痺、固定型药渗、皮肤迟发型超敏反应及类结核型麻疯)以及肿瘤及动物模型研究(例如，实验丝球体肾炎及实验过敏性脑脊髓炎)中在多种组织中诱导IP-10表现。IP-10具有强效T细胞依赖性活体内抗肺瘤效应，其,皮々艮导粒作用，从而说明作为NK细胞募集及去颗粒的介体的作用(例如，在肿瘤细胞破坏中)(Luster,A.D.及P.Leder,丄Exp.^fe&,178:1057-1065(1993);Luster,A.D.等人,J五平她d182:219-231(1995);Angiolillo,A.L.等人，J.Ex;.A/ed,182:155-162(1995);Taub,D.D.等人，J./薩画/.,155:3877-3888(1995))。IP-IO、Mig及I-TAC的表达形式也与其它CXC趋化因子不同，不同之处在于其各自的表达是由干扰素-Y(IFN5)谦导的，而IL-8的表达受IFN5下调(Luster,A.D.等人，A^we,315:672-676(1985);Farber,J.M,尸roc.7W/".爿c"6/.S".V&4,87:5238-5242(1990);Farber,J.M.,Szoc/zem.5zo//z>^.Cowwim.,192(1):223-230(1993);Liao,F.等人，丄￡"平她d,182:1301-1314(1995);Seitz,M.等人，J.C"w./"vew.,87:463-469(1991);Galy,A.H.M.及H.Spits,J./附ww朋/.,147:3823-3830(1991);Cole,K.E.等人，丄Exp.Med,187:2009-2021(1998))。趋化因子被识别为长期寻求的淋巴细胞募集的介体。已发现数种CC-趋化因子引起淋巴细胞趋化性(Loetscher,P.等人，FAS^5丄，8:1055-1060(1994)),然而其也对粒细胞及单核细胞具有活性(Ugucciom,M.等人，￡wk丄/wm，o/"25:64-68(1995);Baggiolini,M.及C.A.Dahinden,/www"o/.7b&y,15:127-133(1994))。对于IP-10、Mig及I-TAC有选择';生，、_1其;吉合CXCR3(—种不识别众多其它趋化因子且显示选i性表达形式的受体)。鉴于这些观测结果，可合理地作出以下结论特4正性浸润物在炎性病灶(诸如，迟发型超敏病灶)、病毒感染部位及某些肿瘤中的形成为经由CXCR3介导且由CXCR3表达调节的过程。由于活化而带有CXCR3受体的淋巴细胞(尤其是T淋巴细胞)可由IP-10、Mig及/或I-TAC募集至炎性病灶、感染部位及/或肺瘤中，IP-10、Mig及Z或I-TAC可由干扰素-Y局部诱导。因此，CXCR3在淋巴细胞(尤其诸如经活化或经刺激T淋巴细胞的效应细胞)的选择性募集中发挥作用。因此，在诸如移植排斥、炎症、类风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠病及牛皮癣的许多疾病状态中已涉及活化及效应T细胞。因此，CXCR3代表了开发新颖治疗剂的有前景的目标。参看PCT公开第WO93/10091号(申请人GlaxoGroupLimited,1993年5月27日公开)，其公开了作为血纤维蛋白原依赖性血小板聚集抑制剂的哌啶乙酸衍生物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>也参看PCT公开第WO99/20606号(申请人J.Unach及CIA.S.A.,1999年4月29日公开)，其公开了作为血小板聚集抑制剂的哌嗪类，其具有下式人，也参看美国专利申请第US2002/0018776Al号(申请人Hancock等2002年2月14日公开)，其公开了治疗移植排斥的方法。也参看PCT公开第WO03/098185A2号(申请人Renovar,Inc.,2003年11月27日公开)，其公开了通过侦测尿液中的趋化因子(例如，CXCR3及CCL趋化因子)来诊断及预测器官移植排斥的方法。也参看PCT公开第WO03/082335Al号(申ifr人SumitomoPharmaceuticalsCo.Ltd.，2003年10月9日公开)，其公开了筛检CXCR3配位体的方法及通过侦测生物样品中CXCR3配位体的表达剂量来诊断2型糖尿病的方法。也参看PCT公开第WO02/085861号(申请人MillenniumPharmaceuticals.Inc.,2002年10月31日公开)，其^>开了咪唑烷化合物及其作为CXCR3拮抗剂的用途，其具有下式该系列的例示性化合物为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>也参看PCT公开第WO03/101970号(申请人SmithklineBeechamCorporation,2003年12月11日公开)，其公开了咪唑櫞化合物及其作为CXCR3拮抗剂的用途，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>该系列的例示性实施例为<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>也参看美国专利申请第US2003/0055054Al号(申请人Medma等人，2003年3月20日7^开)及相关专利US6794379B2(申请人Medina等人，2004年9月21日公开)，其公开了具有CXCR3活性的化合物，其具有下式<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>该系列的例示性4匕合物为<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>也参看美国专利第6,124,319号(申请人MacCoss等人，2000年9月6日颁发)，其公开了适用作趋化因子受体调节剂的化合物，其具有下式<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>也参看PCTV^开WO03/070242Al号(申请人CELLTECHR&Dlimited,2003年8月28日公开)，其7>开了适用作"用于治疗发炎性疾病的趋化因子受体抑制剂"的化合物，其具有下式:o也参看PCT公开WO04/074287Al、WO04/074273Al、WO04/74278(申请人AstraZenecaR&D,2004年2月19曰公开)，其公开了吡啶衍生物、其制备方法及在调节自身免疫疾病中的用途，其具有下式o其中113为苯基，或具有一个或多个氮原子的5员或6员芳环。也参看Yoo,K.H等人，^f油Vt/er尸/z,匿2003,，，208-215,其中下式的未经取代的吡咬(Z=CH)及吡嗪(Z=N)衍生物经报导具有5-HTlA受体亲和力。也参看PCT申请WO200411045l(JanssenPha腿ceuticaN.V.Belgium),其中下式的书!"生物经报导可与类鸦片止痛剂组合使用。需要能够调节CXCR3活性的化合物。举例而言，需求与CXCR3相关的疾病及病状的新治疗及疗法，这种疾病及病状诸如发炎性病状(牛皮癣及发炎性肠病)、自身免疫疾病(多发性硬化症、类风湿性关节炎)及移植排斥(例如同种异体移植及异种移植排斥)以及感染性疾病、癌症及肿瘤、固定型药渗、皮肤迟发型超敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎及类结核型麻疯。需要治疗或预防或改善与CXCR3相关的疾病及病状的一种或多种
发明内容在本发明的许多实施方案中，其提供新颖的式l化合物:R1R嗎,，AR12'Y'式l或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中=表示单键或双键，其限制条件为包含Z及Z'的环含有至少一个双键；Z及Z'独立地为N、N(—0)、NOH或NR3;R4、115及116各自独立地选自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、-CF3、卣烷基、环烷基、卤基、羟基烷基、-C(=0)N(R3Q)2、-C(二O)烷基、曙OR30、-NR30S(=O)2R31、-N(R30)2、画C(R,(R")XR^R2及G组成的组，其限制条件为R4、RS及RS不全部同时为H;或R4、115及116各自连同其所示连接的碳原子一起独立地为-(C=0);或115及116连同其所示连接的碳原子一起形成芳基或杂芳基环；X选自由N、O、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基及杂环烯基组成的组；G为5员杂芳基或杂环烯基，其含有作为该杂芳基或杂环烯基中一部分的至少一个-C二N-部分基团，其中该杂芳基或杂环烯基任选地另外在环中含有(也即，作为环部分基团)一个或多个可相同或不同的部分基团，各者独立地选自由N、N(—O)、O、S、S(H3)及S(二0)2组成的组，此外其中该杂芳基或杂环烯基环各自任选地独立地在一个或多个环碳原子上被一个或多个W取代基取代，或在一个或多个环氮原子上被一个或多个W取代基取代，其中这种118及119取代基可相同或不同；W及R独立地不存在或存在，且若存在时各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、羰基、环烷基、环烯基、烷芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氨基、甲脒基、曱酰氨基、氰基、脲、-CN、-N=CH、=NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNHS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-C(=S)N(H)烷基、-N(H)-S(0)2-烷基、-N(H)CtO)N(H)-烷基、-3(〇)2烷基、-3(0)2风印烷基、-3(0)21^(烷基)2、-S(0)2芳基、-CtS)N(H)环烷基、-C(=0)N(H)NH2、-。(=0)烷基、-杂芳基、杂环基及杂环烯基；或者当X为N时，N连同R^及I^一起形成杂环基、杂芳基或-N-C(NH2)2;W选自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CF3、卣烷基、环烷基、卤基、羟基、羟基烷基、-(3(=0)]^(113())2及-302(1131)组成的组；RS部分基团可相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qC(=0)OR3A-(CH2)qS02NHR31组成的组；119部分基团可相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、曱脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、-C(=0)N(R3°)2、-C(=S)N(R3。)2、七(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、—(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(=O)N(R30)2、國OH、-OR30、-S02(R31)、-SO2N(R30)2、=0&=S组成的组；R川部分基团可相同或不同，各自独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷芳基、芳基烷基、-C02H、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OH、-OR30、卤素、=0及-C(0)R"组成的组；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷芳基、芳基烷基、曱酰胺、C02H、-(CH2)q〇H、-(CH2)qOR31、-OH、-OR30、囟素、K)及-C(二0)R"组成的组；R^选自由H、烷基、-CN、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31及-3(=0)21131组成的组；环D为具有0-4个独立地选自O、S或N的杂原子的5员至9员环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其中环D任选地经l-5个独立选择的R"部分基团取代；R"与R"相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烷芳基、杂芳基、-CN、-OH、-OR3。、烷氨基、-N(H)S^O)2烷基及-N(H)C^O)N(H)烷基组成的组；或者R"与R"连在一起为-0、=S、=NH、-N(烷基)、二N(O烷基)、二N(OH)或环烷基；R^部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基、氨基烷基、曱脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、曱酰基、胍基、卤基、羟基、卣烷氧基、卤烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH,-(CH2)qOR31，-(CH2)qNH2,-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qS02R31'-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31，-alkynylC(R31)2OR31,-C(=O)R30，-C(=O)N(R30)2,-C(=NR30)NHR30，-C(=NOH)N(R30)2，-C(=NOR31)N(R30)2,-C(O)OR30，-N(R30)2,-N(R30)C(=O)R31,-NHC(=O)N(R30)2，-N(R30)C(=O)OR31,-N(R30)C(=NCN)N(R30)2,-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31),-N(R30)C(=O)N(R30)2,-NR30S(=O)2R31,-N(R30)S(O)2N(R30)2，-OR30.-OC(=O)N(R30)2,-SR30,-SO2N(R30)2,SO2(R31)，-OS02(R31)，和-OSi(R30)3;或者两个R"部分基团连接在一起形成5员或6员芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中该5员或6员芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与环D稠合且该稠环任选地经0-4个R"部分基团取代；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基、氨基烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、曱酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、曱酰基、胍基、卣素、卤烷基、卣烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH,-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2,-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31,-炔基C(R31)2OR31,-C(=O)R30，-C(=O)N(R30)2,-C(=NR30)NHR30,-C(=NOH)N(R30)2，-C(=NOR31)N(R30)2,-C(=O)OR30，-N(R30)2，-N(R30)C(=O)R31，-NHC(=O)N(R30)2,-N(R30)C(=O)OR31，-N(R30)C(=NCN)N(R30)2,-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)，-N(R30)C(=O)N(R30)2，-N(R30)SO2(R31)，-N(R30)S(O)2N(R30)2,-OR30,-OC(=O)N(R30)2,-SR30,-SO2N(R30)2,SO2(R31)，-OS02(R31)，和-OSi(R30)3;Y选自由以下各基团组成的组共价键、-(CR13RI3)r-、-CHR13C(=0)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(=〇)-、-C(=NR3Q)-、-C(=N-OR3°)-、-CH(C(=0)NHR3。)-、CH-杂芳基-、-C(R]3R]3)rC(R13)=C(R13)-、-(0^13》0;=0)画及-(CHR13)rN(H)C(=〇)-;或者Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中该环32烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烷芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN，-C02H,-C(:O)R30，-C(=O)N(R30)2,-(CHR30)qOH,-(CHR30)qOR31，-(CHR30)qNH2,-(CHR30)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31，-(CH2)qS02R31，-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31,-NH2，-N(R30)2,-N(R30)C(=O)N(R30)2，-N(R30)SO2(R31),-OH,OR30,-SO2N(R30)2,和-S02(R31);R^部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-((^12、0芳基、-(012、0芳烷基、-(CH2)qC^7烷基、-(CH2)qNH2、-(012)￡^11烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、隱(CH2)qQ^O)NH烷基、-(CH2)qC(=O)N0^^)2、-(012、(:(=0)>^烷芳基、-(CH2)qQ^O)NH芳基、-((^!12、0;=0)]^11芳烷基、-(CH2)qQ^O)NH环烷基、-(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烷芳基、隱(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02环烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02环烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-((^仏、802^^环烷基、杂环烯基、杂环基及杂芳基；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(0^2、0烷基、-((^2、0烷芳基、-(<^12、0芳基、-((^2、0芳烷基、-(cH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、画(CH2)qNH烷基、画(CH2)qN(烷基)2、-(〇^12、:^11烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(012、^[}1芳烷基、隱(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-(CH2)qC(0)N(烷基)2、-((^[2、(3(=0)1^}^烷芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳烷基、-(0^12)9。(=0)^[11环烷基、-(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烷芳基、-(012、302芳基、-((^2、802芳烷基、-(CH2)qS02环烷基、-(0^2)^302烷基、-(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02环烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(012、802>^烷芳基、-(0^2、802^芳基、-(。112、302:^11芳烷基、-(CH2)qS02NH环烷基、杂环烯基、杂环基及杂芳基；m为0至4;n为0至4;各q可相同或不同，各自独立地选自1至5;且r为l至4;其限制条件为在任何环中不存在两个相邻双键，且当氮经两个烷基取代时，该两个烷基可任选地;波此连接形成环。本发明也提供新颖式1化合物式l或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中二表示单键或双键，其限制条件为包含Z及Z'的环含有至少一个双Z及Z'独立地为N、N(—O)、NOH或NR3;R4、115及116各自独立地选自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、-CF3、卣烷基、环烷基、卣基、羟基烷基、-C(=0)N(R3())2、-C(二O)烷基、-OR30、-NR30S(=O)2R31、-N(R30)2、-0(1114)(尺15)乂111112及0组成的组，其限制条件为R4、R5及R6不全部同时为H;或R4、115及116各自连同其所示连接的碳原子一起独立地为-(C=0);或115及116连同其所示连接的碳原子一起形成芳基或杂芳基环；X选自由N、O、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基及杂环烯基组成的组；G为5员杂芳基或杂环烯基，其含有作为该杂芳基或杂环烯基中一部分的至少一个-C二N-部分基团，其中该杂芳基或杂环烯基任选地另外在环中含有(也即，作为环部分基团)一个或多个可相同或不同的部分基团，各自独立地选自由N、N(—0)、O、S、S(二0)及S(二0)2组成的组，此外其中该杂芳基或杂环烯基环各自任选地独立地在一个或多个环碳原子上被一个或多个119取代基取代，或在一个或多个环氮原子上被一个或多个W取代基取代，其中这种118及119取代基可相同或不同；1^及112独立地不存在或存在，且若存在时各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、羰基、环烷基、环烯基、烷芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氨基、甲脒基、曱酰氨基、氰基、脲、-CN,-N三CH,-NCN,-(CH2)qOH,-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2，-(CH2)qNHR31，-(CH2)qN(R31)2,-(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNHS02R31,-(CH2)qS02NHR31,-C(二S)N(H)烷基、-:^(印-3(0)2-烷基、-N(H)C(-O)N(H)-烷基、-3(0)2烷基、-8(0)2:^(11)烷基、-3(0)2风烷基)2、-S(0)2芳基、-C(-S)N(H)环烷基、-C(=0)N(H)NH2、-0(=0)烷基、-杂芳基、杂环基及杂环烯基；或者当X为N时，N连同Ri及RS—起形成杂环基、杂芳基或-N^C(NH2)2;R选自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CF3、卤烷基、环烷基、卤基、羟基、羟基烷基、-Q^O)N(R,2及-S02(R")组成的组；RS部分基团可相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qOH,-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2,-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qC(=0)OR31,和-(CH2)qS02NHR31组成的组；R^部分基团可相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、甲脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、-C(=0)N(R3。)2、-C(=S)N(R3。)2、-0(=0)烷基、-(CH2)qOH，-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2,-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31，-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31,-N(R30)2，-N(R30)S(O2)R31，陽N(R30)C(=O)N(R30)2,画OH，-OR30-S02(R31)，-SO2N(R30)2，=0和=S组成的组；R^部分基团可相同或不同，各自独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷芳基、芳基烷基、-C〇2H、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OH、-OR30、卣素、=〇及-。(=0)1131组成的组；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷芳基、芳基烷基、甲酰胺、C02H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、誦OH、誦OR30、卣素、二0及-C(K))R"组成的组；1112选自由H、烷基、-CN、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31及-3(=0)21131组成的组；环D为具有0-4个独立地选自O、S或N的杂原子的5员至9员环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其中环D任选地经l-5个独立选择的R^部分基团取代；R"与R"相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烷芳基、杂芳基、陽CN、曙OH、-OR30、烷氨基、^(11)3(=0)2烷基及-:^(11)(:(=0)]^(11)烷基组成的组；或者R"与R"连在一起为K)、=S、=NH、二N(烷基)、-N(O烷基)、-N(OH)或环烷基；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基、氨基烷基、曱脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、曱酰基、胍基、卤基、羟基、卤烷氧基、卤烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肝酸基、硝基、-(CH2)qOH，-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2，-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31，-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31，-炔基C(R31)2OR31，-C(=0)R30,-C(=O)N(R30)2，-C(=NR30)NHR30,-C(=NOH)N(R30)2,-C(=NOR31)N(R30)2,-C(-O)OR30，-N(R30)2，-N(R30)C(=O)R31,-NHC(=O)N(R30)2,-N(R30)C(=O)OR31,-N(R30)C(=NCN)N(R30)2,-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)，-N(R30)C(=O)N(R30)2,-NR30S(=O)2R31,-N(R30)S(O)2N(R30)2，-OR30,-OC(=O)N(R30)2,-SR30,-SO2N(R30)2,-SO2(R31),-OS02(R31),和-OSi(R30)3;或者两个R^部分基团连接在一起形成5员或6员芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中该5员或6员芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与环D稠合且该稠环任选地经0-4个R"部分基团取代；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基、氨基烷基、曱脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、曱酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、曱酰基、胍基、囟素、卣烷基、卣烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肝酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH，-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2,-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31,-炔基C(R")20R31,-C(=0)R30,-C(=O)N(R30)2,-C(=NR30)NHR30,-C(=NOH)N(R30)2.-C(=NOR31)N(R30)2,-C(=O)OR30，-N(R30)2,-N(R30)C(=O)R31,-NHC(=O)N(R30)2,-N(R30)C(=O)OR31,-N(R30)C(=NCN)N(R30)2,-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31),-N(R30)C(=O)N(R30)2,-N(R30)SO2(R31),-N(R30)S(O)2N(R30)2,-OR30，-OC(=O)N(R30)2,-SR30,-SO2N(R30)2.-S02(R31)，-OS02(R31)，和-OSi(R30)3;Y选自由以下各基团组成的组-(CR13R13)r-,-CHR13C(=0)-,-(CHR13)rO-，-(CHR13)rN(R30)-,-C(=0)-，-C(-NR加)画，-C(=N-OR30)-,-CH(C(=0)NHR30)-,CH-杂芳基-,-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-，-(CHR13)rC(=0)-和-(CHR13)rN(H)C(=0)-;或者Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中该环烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烷芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN,-C02H,-C(=0)R30,-C(=O)N(R30)2,-(CHR30)qOH，-(CHR30)qOR31，-(CHR30)qNH2，-(CHR30)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31'-NH2，-N(R30)2,-N(R30)C(=O)N(R30)2,-N(R30)SO2(R31),-OH，OR30,-SO2N(R30)2,和_S02(R31);R^部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-((^12、0芳烷基、-(CH2)qC^、烷基、-(CH2)qNH2、-(012、1^11烷基、-(012、^[(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(=0)NPL^^、-(CH2)qC(=O)N0^i02、-(012、0;=0)1^11烷芳基、-(012、0;=0)]^11芳基、-(CH2)qCeO)NH芳烷基、-(012、。(=0)1^11环烷基、-(。!12、302烷基、-(012、302烷芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(012、302环烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(012、忖302烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02环烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH环烷基、杂环烯基、杂环基及杂芳基；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-((:&、0烷基、-((^2、0烷芳基、-((3112、0芳基、画(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(。112、^烷基)2、-(012、:^11烷芳基、-(CH2)qNH芳基、國(CH2)qNH芳烷基、國(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-(012、0;=0)风烷基)2、-(012、0;=0)]^1烷芳基、-(cH2)qc(=o)NH芳基、-(<3112、0:(=0)>^芳烷基、-(012、(:(=0^11环烷基、-(CH2)qso2烷基、-(CH2)qS02烷芳基、-((^2)(1802芳基、-(012)^02芳烷基、-(CH2)qS02环烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02环烷基、-(CH2)qS02NH烷基、陽(CH2)qS02NH烷芳基、画(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(012、302:^11环烷基、杂环烯基、杂环基及杂芳基；m为0至4;n为0至4;各q可相同或不同，各自独立J也选自l至5;且r为l至4;基取代时，该两个烷基可任选地彼此连4妻形成环。术语"G表示含有至少一个-C-N-部分基团的5员杂芳基或杂环烯基环"意为G以非限制性方式表示诸如二氢咪唑、咪唑、二氬嗜唑、喁唑、二氢哺二唑、嗜二唑、二氢噻唑、噻唑、三唑、四峻及其类似物的部分基团。这些部分基团可任选地在环碳上经一个或多个如上所述的R^基团取代，或在环氮上经一个或多个如上所述的RS基团取代。术语"该杂芳基或杂环烯基环任选地另外在环上含有(也即，作为环部分基团)一个或多个可相同或不同的部分基团，各自独立地选自由N、N(—0)、O、S、S(0)及S(02)组成的组"意为N、N(—0)、O、S、S(O)及S(0。作为环"原子"且并非作为取代基存在。本发明的另一特征为一种含有作为活性成份的至少一种式1或5的化合物以及至少一种医药学上可接受的载体或赋形剂的医药组合物。本发明提供制备式1或5的化合物的方法，以及治疗疾病的方法，例如治疗(例如，减轻性疗法、治愈性疗法、预防性疗法)(例如)发炎性疾病(例如，牛皮瘅、发炎性肠病)、自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化症)、移植排斥(例如，同种异体移植排斥、异种移植排斥)、眼科炎症或干眼症、感染性疾病及肺瘤的某些疾病及病状。本发明提供一种治疗需要此治疗的患者的CXCR3趋化因子介导疾病的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的至少一种式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。本发明纟是供治疗疾病的方法，例如治疗(例如，减轻性疗法、治愈性疗法、预防性疗法)诸如发炎性疾病(例如，牛皮痺、发炎性肠病)、自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化症)、移植排斥(例如，同种异体移植排斥、异种移植排斥)、感染性疾病以及癌症及肿瘤、固定型药渗、皮肤迟发型超敏反应、眼科炎症或干眼症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎及类结核型麻疯的某些疾病及病状，其包含给予(a)治疗有效量的至少一种式1或5的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的药物改变病情的抗风湿药物；非类固醇消炎药物；COX-2选择性抑制剂；COX-l抑制剂；免疫抑制剂(诸如环孢素及曱胺喋呤)；类固醇(包括皮质类固醇，诸如糖皮质类固醇)；PDEIV抑制剂、抗TNF-oc化合物、TNF-a-转化酶(TACE)抑制剂、MMP抑制剂、细胞激素抑制剂、糖皮质激素、其它趋化因子抑制剂(诸如CCR2及CCR5)、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应调节剂；消炎剂及治疗剂。本发明也提供一种调节(抑制或促进)需要此疗法的个体的炎症反应的方法。该方法包含给予治疗有效量的化合物(例如，小有机分子)，其抑制或促进有需要的个体的哺乳动物CXCR3功能。也公开了一种抑制或阻断需要此治疗的患者的T细胞介导趋化性的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的式l、式5的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。也公开了一种为需要此治疗的患者治疗发炎性肠病(诸如克隆氏病(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎)的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的至少一种式l、式5的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。也公开了一种为需要此治疗的患者治疗发炎性肠病的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的(a)至少一种式l、式5的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的化合物柳氮石黄胺吡啶(sulfasalazine)、5-氨基水杨酸、石黄胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T细胞受体定向疗法(诸如抗CD3抗体)、免疫抑制剂、甲胺喋呤、石克唑噤呤(azathioprme)及6-巯基噤p令。也公开了一种为需要此治疗的患者治疗移植排斥的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的至少一种式l、式5的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。也公开了一种为需要此治疗的患者治疗移植排斥的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的(a)至少一种式l、式5的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的化合物环孢素A、FK-506、FTY720、P-干扰素、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸酯、泼尼^^龙(prednisolone)、石克唑。票呤、环磷酰胺及抗淋巴细胞球蛋白。也公开了一种为需要此治疗的患者治疗多发性硬化症的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的(a)治疗有效量的至少一种式l、式5的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的化合物p-干扰素、乙酸格拉默(glatirameracetate)、皮质类固醇、糖皮质激素、甲胺喋呤、硫唑噪呤、米托蒽醌(mitoxantrone)、VLA-4抑制剂、FTY720、抗IL-12抑制剂及CB2选择性抑制剂。也公开了一种为需要此治疗的患者治疗多发性硬化症的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的(a)治疗有效量的至少一种式l、式5的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的化合物甲胺喋呤、环孢素、来氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶、皮质类固醇、倍他米松(P隱methasone)、P誦干扰素、乙酸才各拉默、泼尼松(prednisone)、依那西普(etonercept)及因福利美(infliximab)。也公开了一种为需要此治疗的患者治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的(a)至少一种式l、式5的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的化合物非类固醇消炎剂、COX-2抑制剂、COX-l抑制剂、免疫抑制剂、环孢素、曱胺喋呤、类固醇、PDEIV抑制剂、抗TNF-oc化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2选择性抑制剂、半胱胺酸天冬胺酸蛋白酶(caspase)(ICE)抑制剂及其它种类的指示用于治疗类风湿性关节炎的化合物。也/>开了一种为需要此治疗的患者治疗牛皮痺的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的a)至少一种式l、式5的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的化合物免疫抑制剂、环孢素、甲胺喋呤、类固醇、皮质类固醇、抗TNF-oc化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、维生素A及D化合物及反丁烯二酸酯。也公开了一种为需要此治疗的患者治疗眼科炎症(例如包括葡萄膜炎、后段眼内炎症、史格兰氏症候群(Sjogren'ssyndrome))或干眼症的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的a)至少一种式l、式5的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的化合物免疫抑制剂、环孢素、甲胺喋呤、FK506、类固醇、皮质类固醇及抗TNF-oc化合物。也公开了一种为需要此治疗的患者治疗选自由以下各疾病组成的组的疾病的方法发炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠病、移植排斥、牛皮裤、固定型药渗、皮肤迟发型超敏反应、眼科炎症(例如包括葡萄膜炎、后段眼内炎症及史格兰氏症候群)、类结核型麻疯及癌症，该方法包含向该患者给予有效量的至少一种式l、式5的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。本发明也提供一种为需要此治疗的患者治疗选自由以下各疾病组成的组的疾病的方法发炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠病、移植排斥、牛皮裤、固定型药渗、皮肤迟发型超敏反应及类结核型麻疯、眼科炎症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎及癌症，该方法包含向该患者给予有效量的(a)至少一种式l、式5的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的药物改变病情的抗风湿药物；非类固醇消炎药物；COX-2选择性抑制剂；COX-l抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDEIV抑制剂、抗TNF-oc化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2选择性抑制剂、生物反应调节剂；消炎剂及治疗剂。发明详述4吾具有其赏通z吝、人且逸，丫现时是独立的。尽管如此且除非另有规定，以下定义适用于整篇说明书及权利要求。化学名、通用名及化学结构可互换用于描述相同结构。除非另有说明，否则不论术语是单独使用或与其它术语组合使用，这些定义均适用。因此，"烷基"的定义适用于"烷基"以及"羟基烷基"、"由烷基"、"烷氧基"等的"烷基"部分基团。如上文所用，且在整个说明书中，除非另有说明，下列术语应理解为具有如下含义"酰基"意为H-Q^O)-、烷基-C(二O)-、烯基-C(K))-、炔基-C(-O)-、环烷基-C(-O)-、环烯基-C(-O)-或环炔基-C(-O)-基团，其中各种基团是如先前所述。经由羰基碳原子键结至母体部分基团。优选酰基含有低碳烷基。适合酰基的非限制性实施例包括曱酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基及环己酰基。"烯基"意为含有至少一个碳碳双键且可为直链或支链且在链中包含约2至约15个碳原子的脂族烃基。优选烯基在链中具有约2至约12个碳原子，且更优选在链中具有约2至约6个碳原子。支链意为一个或多个诸如曱基、乙基或丙基的低碳烷基与直链烯基链相连。"低碳烯基"意为在链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。烯基可经一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自由以下各基团组成的组烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、氨基、氨基磺酰基、卣基、羧基、羧基烷基(非限制性实施例包括酯)、烷氧羰基、羟基烷基、羰基(非限制性实施例包括酮)、-(:(=0)杂环基、甲酰基(非限制性实施例包括醛)、甲酰氨基(也即酰氨基、-C(=0)NH2)、-(3(=0)]^(烷基)2、-C(二O)NH(烷基)、-Q^O)N(环烷基)2、-Q^O)NH(环烷基)、-NHC(K))烷基、脲(例如■NH(C=0)NH2、-NH(C=0)NH(烷基)、-NH(C=0)NH(烷基)2、-NH(C=0)NH(杂芳基)、-NH(C=〇)NH(杂环基))、胍基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC(二NCN)N(烷基)2、氨基曱酰基(也即-C02NH2)、NHC(=0)0烷基、-C02N(烷基)2、-NHC(=0)NH-S(0)2烷基、-NHCeO)N(烷基)2-S(0)2烷基、-NH-S(0)2烷基、.NH-S(0)2杂芳基、-N(烷基)-S(0)2烷基、^11-3(0)2芳基、-:^(烷基)-3(0)2芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、-NH-S(0)2N(烷基)2、烷基硫羧基、-S(0)2烷基、-S(0)2芳基、-03(0)2烷基、-OS(0)2芳基、磺酰基脲(非限制性实施例包括NHC(-S)NH烷基)。适合烯基的非限制性实施例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。原子的^"族烃基:优选烷^在链^中;有约1至约12个碳原子。更优选烷基在链中含有约1至约6个碳原子。支链意为一个或多个诸如甲基、乙基或丙基的低碳烷基与直链烷基链相连。"低碳烷基"意为链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。烷基可经一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自由以下各基团组成的组烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、"N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、面基、羟基、羧基、羧基烷基(非限制性实施例包括酯)、烷氧羰基、羟基烷基、羰基(非限制性实施例包括酮)、-C(-O)杂环基、甲酰基、曱酰氨基(也即酰氨基、-C(=〇)NH2、-C(K))N(烷基)2、画C(K))NH(烷基)、-(:(=0)1^(环烷基)2、-C(K))NH(环烷基))、-NHC(=0)烷基、曱脒基、酰肼基、氢草酰胺酸酯基、-NHC(=0)H、-NHC(-O)烷基、脲(例如-NH(C:0)NH2、-NH(C:O)NH(烷基)、-NH(C-0)NH(烷基)2、-NH(C=0)NH(杂芳基)、-NH(OO)NH(杂环基))、胍基、-NHC(=NCN)NH2、->^0(=:^0^)]^(烷基)2、氨基甲酰基(也即-C02NH2)、-NHC(=0)0烷基、-C02N(烷基)2、-NHC(=0)NH-S(0)2烷基、-:^1^:(=0)]^(烷基)-3(0)2烷基、-NH-S(0)2烷基、-NH-S(0)2杂芳基、-N(烷基)-S(0)2烷基、-NH-S(O:b芳基、^(烷基)-3(0)2芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、-NH-S(0)2N(烷基)2、硫基、烷硫基、烷基硫羧基、-S(O)烷基、-S(0)2烷基、-S(0)2芳基、-03(0)2烷基、-08(0)2芳基、磺酰基脲(非限制性实施例包括-NHC(-S)NH烷基)及OSi(烷基)3。适合烷基的非限制性实施例包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基及环丙基甲基。"烷基杂芳基"意为其中烷基是如先前所述且经由杂芳基与母体部分基团键结的烷基-杂芳基-基团。"烷氨基"意为其中氮上的一个或多个氢原子由如上所定义的烷基置换的-NH2或-NH3+基团。经由氮与母体键结。"烷芳基"意为其中烷基及芳基是如本文中所述的烷基-芳基-基团。优选烷芳基包含低碳烷基。适合烷芳基的非限制性实施例包括邻曱苯基、对甲苯基及二甲苯基。经由芳基与母体部分基团键结。"烷硫基"意为其中烷基是如本文中所述的烷基-S-基团。适合烷硫基的非限制性实施例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基及庚硫基。经由硫与母体部分基团键结。"烷基硫羧基"意为烷基-S-Q^O)0-基团。优选基团为其中烷基为低碳烷基的基团。经由羧基与母体部分基团键结。"烷基磺酰基"意为烷基-S(0)2-基团。优选基团为其中烷基为低碳烷基的基团。经由磺酰基与母体部分基团键结。"烷基亚磺酰基"意为烷基-S(O)-基团。优选基团为其中烷基为低碳烷基的基团。经由亚磺酰基与母体部分基团键结。"炔基"意为含有至少一个碳碳参键且可为直链或支链且链中包含约2至约15个碳原子的脂族烃基。优选炔基在链中具有约2至约12个碳原子，且更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支链意为一个或多个诸如曱基、乙基或丙基的低碳烷基与直链炔基链相连。"低碳炔基"意为在链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。适合炔基的非限制性实施例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基及癸炔基。炔基可经一个或多个可相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自由以下各基团组成的组烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基h、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、烷氧羰基、羟基烷基、羰基(非限制性实施例包括酮)、-C(-O)杂环基、曱酰氨基(也即酰氨基、-C(=0)NH2)、國C(K))N(烷基)2、-CtO)NH(烷基)、-。(=0)^[(环烷基)2、-C一O)NH(环烷基)、烷基Q^O)NH-、-NHCtO)烷基、脲(例如-NH(CK))NH2)、-NH(C-O)NH(烷基)、-NH(C二0)NH(烷基)2、-NH(C:O)NH(杂芳基)、隱NH(C二O)NH(杂环基)、-3(0)2烷基及-3(0)2芳基。"烷氧基"意为其中烷基是如先前所述的烷基-O-基团。适合烷氧基的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、庚氧基及甲基羟基。经由醚氧与母体部分基团键结。"烷氧羰基"意为烷基-O-C(O)-基团。适合烷氧羰基的非限制实施例包括曱氧羰基及乙氧羰基。经由羰基与母体部分基团键结。"氨基烷基"意为其中烷基是如先前所定义的胺-烷基-基团。优选氨基烷基含有低碳烷基。适合氨基烷基的非限制性实施例包括氨基曱基及2-二曱基氨基-2-乙基。经由烷基与母体部分基团键结。"曱脒基"意为-Q^NR)NHR基团。R基团定义为H、烷基、烷芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、酯、-NHS02烷基、-NHS02芳基、-NHCtO)NH烷基及-NH烷基。经由碳与母体部分基团键结。"芳烷基"或"芳基烷基"意为其中芳基及烷基是如先前所述的芳基-烷基-基团。优选芳烷基包含与芳基连接的低碳烷基。适合芳烷基的非限制性实施例包括千基、2-苯乙基及萘基甲基。经由烷基与母体部分基团键结。"芳烯基"意为其中芳基及烯基是如先前所述的芳基-烯基-基团。优选芳烯基含有低碳烯基。适合芳烯基的非限制性实施例包括2-苯乙烯基及2-萘基乙烯基。经由烯基与母体部分基团键结。"芳烷硫基"意为其中芳烷基是如先前所述的芳烷基-S-基团。适合芳烷硫基的非限制性实施例为千基硫基。经由硫与母体部分基团键结。"芳烷氧基"意为其中芳烷基是如上文所述的芳烷基-o-基团。经由氧基与母体部分基团键结。"芳烷氧基羰基"意为芳烷基-o-c(-o)-基团。适合芳烷氧基羰基的非限制性实施例为千氧基羰基。经由羰基与母体部分基团键结。"芳酰基"意为其中芳基是如先前所述的芳基-c(o)-基团。经由羰基与母体部分基团键结。适合基团的非限制性实施例包括苯曱酰基及l一萘甲酰基及2-萘甲酰基。"芳基"(有时缩写为"Ar")意为包含约6至约14个碳原子、优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环系统。芳基可任选地经一个或多个可相同或不同且如本文中所定义的"环系统取代基"取代。适合芳基的非限制实施例包括苯基及萘基。"芳氧基"意为其中芳基是如先前所述的芳基-O-基团。适合芳氧基的非限制实施例包括苯氧基及萘氧基。经由醚氧与母体部分基团键结。"芳基磺酰基"意为芳基-S(0)2-基团。经由磺酰基与母体部分基团键结。"芳基亚磺酰基"意为芳基-S(O)-基团。经由亚磺酰基与母体部分基团键结。"芳硫基"意为其中芳基是如先前所述的芳基-S-基团。适合芳硫基的非限制实施例包括苯硫基及萘硫基。经由硫与母体部分基团键结。"羧基烷基"意为烷基-c(o)o-基团。经由羧基与母体部分基团键结。氨基甲酸酯及脲取代基是指分别具有与酰胺相邻的氧及氮的基团，代表性氨基曱酸酯基及脲取代基包括以下基团HCV丫s)《丫"环烷基"意为包含约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。优选环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选地经一个或多个可相同或不同且如上文所定义的"环系统取代基"取代。适合单环环烷基的非限制实施例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基及其类似基团。适合多环环烷基的非限制性实施例包括l-十氢萘、降水片基、金刚烷基及其类似基团。"环烯基"意为含有至少一个碳碳双键的包含约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。优选环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选地经一个或多个可相同或不同且如上文所定义的"环系统取代基"取代。适合单环环烯基的非限制性实施例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及其类似基团。适合多环环烯基的非限制实施例为降水片烯基。术语''环烯基"另外意为诸如环丁烯二酮、环戊埽酮、环戊烯二酮及其类似物的部分基团。"卤素"(或卤基)意为氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯及溴。"卣烷基"意为其中烷基上的一个或多个氬原子经上文所定义的卣基置换的如上文所定义的烷基。非限制性实施例包括三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、2-氯丙基及其类似基团。"杂芳基"意为包含约5至约14个环原子、优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中一个或多个环原子为碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选杂芳基含有约5至约6个环原子。"杂芳基"可任选地经一个或多个可相同或不同且如本文所定义的"环系统取代基"取代。杂芳基根名的前的前缀氮杂、哺或p塞意为分别存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子或硫原子可任选地氧化为相应N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。适合杂芳基的非限制性实施例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异喁唑基、异p塞唑基、梦恶唑基、p塞峻基、口比峻基、咬咱基、口比咯基、p比哇基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、哒。秦基、喹喔啉基、酞。秦基、咪峻并[l,2-a]口比啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并漆吩基、p奎啉基、n米唑基、p塞吩并吡。定基、壹唑啉基、47P塞吩并嘧咬基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其类似基团。"杂环烯基"意为包含约5至约14个环原子、优选约5至约10个环原子的部分不饱和单环或部分不饱和多环系统，其中一个或多个环原子为碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选杂环烯基含有约5至约6个环原子及l-3个双键。优选杂环烯基也含有作为环部分基团的至少一个-C二N。"杂环烯基"可任选地经一个或多个可相同或不同且如本文所定义的"环系统取代基"取代。杂环烯基根名的前的前缀氮杂、嗜或噻意为分别存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子或;危原子可任选地氧化为相应N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。适合杂环烯基的非限制性实施例包括二氢咪唑、二氢嗜唑、二氢嗜二唑、二氬p塞唑及其类似基团。"杂环基"(或杂环烷基)意为包含约3至约10个环原子、优选约5至约IO个环原子的非芳族饱和单环或多环系统，其中一个或多个环系统中的原子为碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选杂环基含有约5至约6个环原子。杂环基根名的前的前缀氮杂、喁或噻意为分别存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂环基可任选地经一个或多个可相同或不同且如本文所定义的"环系统取代基"取代。杂环基的氮原子或硫原子可任选地氧化为相应N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。适合单环杂环基环的非限制性实施例包括哌啶基、吡咯烷基、哌。秦基、吗啉基、嗜唑烷基、咪唑烷基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二嗜烷基、四氲呋喃基、四氢瘗吩基、四氢辟u代嗛喃基及其类似基团。也包括包含约3至约10个环原子、优选约5至约10个环原子的环系统，其中一个或多个环系统中的原子为碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫原子且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在环系统中不存在相邻氧及/或硫原子。适合单环氮杂杂环(也即，氮杂杂环基)基团的非限制性实施例包括l,2,3,4-四氢吡啶、1，2-二氢p比咬基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氲吡啶、1,4,5,6-四氲嘧啶、二氢-2-他咯啉基、二氲-3-吡咯啉基、二氢-2-咪唑啉基、二氢-2』比唑啉基、二氢_4,5-三唑基及其类似基团。适合氧杂杂环(也即，氧杂杂环基)基团的非限制性实施例包括3,4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基及其类似基团。适合多环氧杂杂环基的非限制性实施例为7-氧杂双环48[2.2.1]庚烯基。适合单环硫杂杂环(也即，硫杂杂环基)环的非限制性实施例包括二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基及其类似基团。"杂芳烷基"意为其中杂芳基及烷基是如先前所述的杂芳基-烷基-基团。优选杂芳烷基含有低碳烷基。适合芳烷基的非限制性实施例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基及喹啉-(3-基)甲基。经由烷基与母体部分基团键结。"杂芳烯基"意为其中杂芳基及烯基是如先前所述的杂芳基-烯基-基团。优选杂芳烯基含有低碳烯基。适合杂芳烯基的非限制性实施例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基及2-(奮啉-3-基)乙烯基。经由烯基与母体部分基团键结。"羟基烷基"意为其中烷基是如先前所定义的HO-烷基-基团。优选羟基烷基含有低碳烷基。适合羟基烷基的非限制实施例包括羟基甲基及2-羟基乙基。经由烷基与母体部分基团键结。"异羟將酸基(hydroxamate)"意为烷基-Q^O)NH-0-基团。经由氧基与母体部分基团键结。"环系统取代基"意为连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其(例如)置换环系统上可用的氢。环系统取代基可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳酰基、芳氧基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基;h、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卣基、羟基、羧基、羧基烷基(非限制性实施例包括酯)、氰基、烷氧羰基、羟基烷基、羰基(非限制性实施例包括酮)、-0=0)杂环基、曱酰基(非限制性实施例包括醛)、甲酰氨基(也即酰氨基、-C(=0)NH2)、-(3(=0^(烷基)2、-C(-O)NH(烷基)、-C(K))N(环烷基)2、-C(O)NH(环烷基)、烷基C(O)NH-、-甲脒基、酰肼基、氬草酰胺酸酯基、-NHC(=〇)H、-NHC(O)烷基、脲(例如-NH(C二0)NH2)、-NH(OO)NH(烷基)、-NH(OO)NH(烷基)2、-NH(C=0)NH(杂芳基)、-NH(C=〇)NH(杂环基)、胍基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC(=NCN)N0^iO2、氨基曱酰基(也即-C02NH2)、-NHC(=0)0烷基、-C02N(烷基)2、-NHC(=0)NH-S(0)2烷基、-NHC^O)N(烷基)2-S(0)2烷基、-NH-S(0)2烷基、^^1-3(0)2杂芳基、-N(烷基)-S(0)2烷基、->111-3(0)2芳基、-:^(烷基)-3(0)2芳基、-NH-S(〇)2NH2、國NH-S(0)2NH烷基、-:^11-3(0)2:^(烷基)2、硫基、烷基硫羧基、-S(0)2烷基、-3(0)2芳基、-03(0)2烷基、-os(o;b芳基、磺酰基脲(非限制性实施例包括-NHC^S)NH烷基)及OSi(烷基)3。"螺烷基"意为其中烷基的两个碳原子与母体分子基团的一个碳原子连接进而形成具有3至11个原子的碳环或杂环的亚烷基。代表性结构包括:诸如以下的实施例本发明的螺烷基可任选地经一个或多个环系统取代基取代，其中"环系统取代基"是如本文中所定义。"环系统取代基"也意为具有3至7个环原子的环，环原子中可含有1或2个杂原子，所述环通过同时取代芳基、杂芳基、杂环基环上的两个环氢原子而与该芳基、杂芳基或杂环基环连接。非限制性实施例包括术语"任选地经取代"意为在一个或多个可用位置上经特定基团或部分基团选择性取代。关于化合物中部分基团(非限制性实施例包括取代基、基团或环)的数目，除非另外定义，否则短语"一个或多个"及"至少一个"意为可存在如化学上所允许的多个部分基团，且此等部分基团的最大数目的确定在本领域技术人员的知识范围内。优选存在1至3个取代基，或更优选1至2个取代基，其中在对位上存在至少一个。如本文中所用，术语"组合物"意欲涵盖包含指定量的指定成份的产物，以及直接或间接得自指定量的指定成份的组合的任何产物。作为键的直线——通常指示可能异构体的混合物或其中的任一种异构体，非限制性实施例包括含有(R)-及(S)-立体化学。举例而言,意谓含有虚线(…-)表示可选键。画入环系统中的线，诸如:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>指示所示线(键)可与任何可取代环原子连接，非限制性实施例包括碳、氮及硫环原子。如本领域中所熟知，除非另有说明，自特定原子伸出的键(其中未描述该键末端的部分)指示经由该键与原子键结的曱基。举例而言也应注意有i定本文的正文、流程、实施例、结构式及任何表中的具有不饱和价数的任何杂原子具有使价数饱和的一个或多个氢原子。本文中也涵盖本发明化合物的前药及溶剂化物。如本文中所用，术语"前药"表示作为药物前驱物的化合物，其在给予受检者后经历由代谢或化学过程所引起的化学转化而产生式l、式5的化合物或其盐及/或溶剂化物。关于前药的论述提供于T.Higuchi及V.Stella,尸ro-^wgswMve/De/z群yS，e腊(1987),A.C.S.SymposiumSeries的第14巻，及Worevez-w力/eCar/eryZ)rwgZ)esz'gw，(1987)EdwardB.Roche编，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中,该两者均以引用的方式并入本文中。"代谢结合物"(例如，可经历可逆转化变为式1或式5的化合物的葡萄糖苦酸及石危酸盐)涵盖于本申请中。"有效量"或"治疗有效量''意欲描述可有效拮抗0乂013且因此在适合患者中产生所需治疗效应的本发明的化合物或组合物的量。"哺乳动物"意为人类及其它哺乳动物。"患者"包括人类与动物。"溶剂化物"意为本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理性締合。此物理性締合涉及不同程度的离子及共价键结(包括氢键结)。在某些情况下，例如在一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。"溶剂化物"涵盖溶液相与可分离的溶剂化物。适合溶剂化物的非限制实施例包括乙醇化物、甲醇化物及其类似物。"水合物"为其中溶剂分子为H20的溶剂化物。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化形式相当且意欲涵盖于本发明的范畴内。式1或式5的化合物可形成盐，也在本发明的范畴内。除非另有说用的术语"盐"表示与无机酸及/或有才几酸形成的酸式盐，以及与无机石咸及/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式1或5的化合物同时含有诸如(但不限于)p比啶或咪唑的碱性部分基团与诸如(但不限于)羧酸的酸性部分基团时，可形成两性离子("内盐")且其包括于如本文所用的术语"盐"内。医药学上可接受(非限制性实施例包括无毒、生理学上可接受)的盐优合物与二定量(诸如等i):酸或碱在诸如盐口沉淀于其中的;质^或水性介质中反应而形成，接着将其冻干。一般认为适于由碱性(或酸性)医药化合物形成医药学上可用的盐的酸(及碱)论述于(例如)S.Berge等人，Jowrwa/q/"尸/zarmacei^z'c"/Sc/ewces(1977)66(1)1-19;P.Gould,/她ma"o腦/丄。/尸/zar層cewto"(1986)33201-217;Anderson等人，T7ze尸ra"iceo/Me(iZci憩/C72emz'*_y(1996),AcademicPress,NewYork;TTzeOnwgeSooA(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.,在其网力占上)；及P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(编)，T/a/^ZwoA尸/za濯acew"'ca/5"a紋'/Vo/eWes，5Wec/7'o",awt/仏e,(2002)Int'l.UnionofPureandAppliedChemistry,第330-331页中。此等乂>开了内容以引用的方式并入本文中。例示性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬胺酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐、硫酸氬盐、硼酸盐、丁酸盐、拧檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑^^黄酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、曱烷磺酸盐、曱基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、石黄酸盐(诸如本文所提及的磺酸盐)、酒石酸盐、石危氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及其类似盐。例示性》咸式盐包括铵盐；》咸金属盐，诸如钠盐、锂盐及4甲盐；石咸土金属盐，诸如钙盐及4美盐；铝盐；锌盐；与诸如千星(benzathine)、二乙胺、二环己胺、海卓胺(hydrabamine)(与N,N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-曱基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、緩血酸胺的有机碱(例如有机胺)形成的盐；及与诸如精胺酸、赖胺酸及其类似物的氨基酸形成的盐。碱性含氮基团可经诸如以下各物的试剂四级化低碳烷基卣化物(非限制性实施例包括曱基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(非限制性实施例包括硫酸二曱酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、长链卣化物(非限制性实施例包括癸基、月桂基、十四烷基及十八烷酰基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基面化物(非限制性实施例包括节基及苯乙基溴化物)及其它试剂。所有这种酸式盐及碱式盐均意欲作为本发明范畴内的医药学上可接受的盐且认为所有酸式盐及碱式盐与达成本发明目的的相应化合物的游离形式等效。本发明化合物的医药学上可接受的酯包括以下组(1)通过羟基的酯化而获得的羧酸酯，其中该酯基的羧酸部分基团的非羰基部分基团选自直链或支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基曱基)、芳烷基(例如，千基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基曱基)、芳基(例如，任选地经(例如)卤素、d—4烷基或d—4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，诸如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如，曱烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬胺酰基或L-异白胺酰基)；(4)膦酸酯及(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可进一步经(例如)Ci-20醇或其反应性衍生物或经2,3-二(C6—24)酰基甘油酯化。式1或5的化合物及其盐、溶剂化物、酯及前药可以其互变异构形式(例如，呈酰胺或亚氨基醚形式)存在。本文中涵盖所有这种互变异构形式作为本发明的部分。本发明的化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体及其类似物)(包括这种化合物的盐、溶剂化物、酯及前药以及这种前药的盐、溶剂化物及酯的立体异构体)，诸如可因各种取代基上的不对称碳而存在的立体异构体，包括对映异构形式(其甚至可在无不对称碳下存在)、几何异构形式、滞转异构体及非对映异构形式均涵盖于本发明的范畴内。本发明的化合物的个別立体异构体可(例如)大体上不含其它异构体，或可(例如)以外消旋体的形式或与所有其它或其它选定的立体异构体掺合。本发明的手性中心可具有由IUPAC1974标准所定义的S或R构型。术语"盐"、"溶剂化物"、"前药"及其类似物的用途意欲同等适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯及前药。也应注意在整篇说明书及其随附权利要求中，除非上下文指示为一键，否则假定具有不饱和价数的任何式、化合物、部分基团或化学图式具有使价数饱和的氢原子。在一实施方案中，本发明公开了具有CXCR3拮抗活性的式1或5的化合物，或其医药学上可接受的衍生物，其中各种定义在上文中给出。在本发明的另一实施方案中，在式l中，Z及Z'独立地为N或NR3。在另一实施方案中，在式l中，Z为N,且Z'为N或NR3。在另一实施方案中，在式l中，W为烷基或环烷基。在另一实施方案中，在式l中，R为甲基或环丙基。在另一实施方案中，在式l中，R"选自由H、卤基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基及-Q^O)N(R")2组成的组，其中各R"独立地为H或烷基，或其中R"连同其所示连接的碳原子一起为-C(=〇)-。在另一实施方案中，在式l中，R4选自由H、F、Cl、烷基、CF3、-O烷基、-OCF3及-C(K))N(H)烷基组成的组；或其中R"连同其所示连接的碳原子一起为-0;=0)。在另一实施方案中，在式l中，R4选自由H、Cl、CF3及-C(K))N(H)烷基组成的组；或其中R"连同其所示连接的碳原子一起为-C(K))。54在另一实施方案中，在式l中，115及116独立地选自由H、卤基、烷基、卣烷基、烷氧基、囟烷氧基、-C(=0)N(R3())2及G组成的组，其中各R"独立地为H或烷基，或其中115及116连同其所示连接的碳原子一起为芳基或杂芳基。在另一实施方案中，在式l中，RS及R^虫立地选自由H、卤基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基、-(:(=0)]^(113())2及0组成的组，其中各R^独立地为H或烷基，或其中115及116连同其所示连接的碳原子一起为杂芳基。在另一实施方案中，在式l中，RS及R^虫立地选自由H、F、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、陽C(K))NHCH2隱芳基、嗜唑、瘗哇及哺二唑组成的组，其中-Q^O)NHCH2-芳基的"芳基"部分基团及该嘈、唑、噻唑及哺二唑各自任选地被取代；或其中115及116连同其所示连接的碳原子一起为吡啶基或咪唑基，其各自任选地被取代。在另一实施方案中，在式l中，115及116独立地选自由H、-CH3、-CF3及-C(M3)NHCH2-芳基组成的组，其中该芳基任选地被取代；或其中R5及R6连同其所示连接的碳原子一起为吡啶基或咪唑基，其各自任选地被取代。在另一实施方案中，在式l中，m为1。在另一实施方案中，在式l中，R"为烷基。在另一实施方案中，在式l中，R^为曱基或乙基。在另一实施方案中，在式l中，n为0。在另一实施方案中，在式l中，R^为H。在另一实施方案中，在式l中，Y选自由-(CR"R"X-及-C(K))-组成的组。在另一实施方案中，在式l中，Y为-CH2-或-C(-0)-。在另一实施方案中，在式1中，环D为具有1-2个N原子的5员至9员芳基或杂芳基环，其中该环D任选地被l-5个独立地选自由卤基、氰基、烷基、羟基、卣烷基、烷氧基、囟烷氧基、-C(=0)N(R3Q)2、-NR3GS(=0)2R31及-N(R,2组成的组的R^部分基团取代。在另一实施方案中，在式l中，环D为苯基或吡啶基，其中环D任选地被l-2个独立地选自由F、Cl、-CN、-OH、烷基、-CF3、-O烷基、-OCF3、-CtO)NH烷基、-:^112及^1^(=0)2烷基组成的组的112()部分基团取代。在另一实施方案中，在式l中，环D为苯基或吡啶基，其中环D任选地被l-2个独立地选自由F、Cl、-CN、-CF3、-0。？3及-;^112组成的组的R^部分基团取代。在另一实施方案中，在式l中Z为N,且Z'为N或NR;W为烷基或环烷基；W选自由H、囟基、卣烷基及-C(二0)N(R")2组成的组，其中各R30独立地为H或烷基，或其中R"连同其所示连接的碳原子一起为-C(=0)-;115及116独立地选自由H、烷基、卣烷基及-C(K))N(R")2组成的组，其中各R"独立地为H或烷基，或其中RS及R"连同其所示连接的碳原子一起为杂芳基；R"为烷基；m为1;n为0;R!2为H;Y选自由-(CR"R")r-及-C(K))-组成的组；环D为具有1-2个N原子的5员至9员芳基或杂芳基环，其中该环D未经取代或经l-5个独立地选自由由基、氰基、烷基、羟基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基、-C(=O)N(R30)2、-NR30S(K))2R"及-N(R3o)2组成的组的R^部分基团取代。在另一实施方案中，在式l中Z为N，且Z'为N或NR3;W为烷基或环烷基；R4选自由H、F、Cl、烷基、CF3、-O烷基、-OCF3及-C(=0)NH烷基组成的组；或其中114连同其所示连接的碳原子一起为-C(=0);R5及R6独立地选自由H、F、-烷基、-CF3、-OH、-O烷基、-OCF3、-C(K))NHCH2-芳基及G组成的组；其中该芳基任选地经取代；或其中115及116连同其所示连接的碳原子一起为吡啶基或咪唑基，其各自任选地经取代；R^为烷基；Y为-CH2-或-Q^O)-;且环D为苯基或吡啶基，其中环D为苯基或吡啶基，其中环D任选地经1画2个独立地选自由F、Cl、-CN、國OH、烷基、CF3、-O烷基、-OCF3、-C(二O)NH烷基、-:^112及-:^1^(=0)2烷基组成的组的112()部分基团取代。在另一实施方案中，在式l中Z为N,且Z'为N或NR3;R"为曱基或环丙基；W选自由H、Cl、-03及-(3(=0)>^烷基组成的组；或其中W连同其所示连接的碳原子一起为-C(=0);R5及R6独立地选自由H、烷基、-CF3、-C(-0)NHCH2-芳基、梦恶唑、逸峻及喏二唑组成的组，其中该芳基、噶唑、p塞唑及嗜二唑各自任选地经取代；或其中115及116连同其所示连接的碳原子一起为吡啶基或咪唑基，其各自任选地经取代；R^为烷基；Y为-CH2-或-Q^O)-;且环D为苯基或吡啶基，其中环D为苯基或吡啶基，其中环D任选地经l-2个独立地选自由F、Cl、CH3、-CN、-CF3、-OCF3及-NH2组成的组的R^部分基团取代。在另一实施方案中，式1化合物由结构式2表示式2或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在另一实施方案中，式1化合物是由结构式3表示:或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在另一实施方案中，上述式3化合物是由式4表示<image>imageseeoriginaldocumentpage58</image>或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在另一实施方案中，式l化合物选自由以下各化合物组成的组:或其医药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一实施方案中，式l化合物选自由以下各化合物组成的组:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>或其医药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一实施方案中，本发明提供一种式5化合物:或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中RS选自由h、烷基、烷芳基、芳烷基、-cf3、囟烷基、环烷基、卣基、羟基、鞋基烷基、-0=0戸(113())2及-302(1131)组成的组；W选自由h、烷基、烷芳基、芳烷基、-cn、cf3、卣烷基、环烷基、面基、羟基烷基、-c(=o)n(r30)2、《(=0)烷基、-or30、-nr30s(=o)2r31、-n(r3q)2、-(:(1114)(1115)-乂111112及0组成的组；x选自由n、o、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基及杂环烯基组成的组；g为5员杂芳基或杂环烯基，其含有作为该杂芳基或杂环烯基中一部分的至少一个-c二n-部分基团，其中该杂芳基或杂环烯基任选地另外在环中含有(也即，作为环部分基团)一个或多个可相同或不同的部分基团，其各自独立地选自由n、n(—o)、o、s、s(二0)及s(-0)2组成的组，此外其中该杂芳基或杂环晞基环各自任选地独立地在一个或多个环碳原子上经一个或多个119取代基取代，或在一个或多个环氮原子上经一个或多个rS取代基取代，其中这种118及119取代基可相同或不同；r^及r独立地不存在或存在，且若存在时各自独立地选自由以下各基团组成的组h、烷基、烯基、羰基、环烷基、环烯基、烷芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氨基、甲脒基、甲酰氨基、氰基、脲、-cn、-(十)N三CH、=NCN、-(CH2)qOH、-(CH^OR"、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNHS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-CtS)N(H)烷基、-N(H)-S(0)2-烷基、-N(H)CtO)N(H)-烷基、-8(0)2烷基、-8(0)2^[(1)烷基、-S(0)2N(^^基)2、-S(0)2芳基、-C(-S)N(H)环烷基、-C(=0)N(H)NH2、-C(二O)烷基、-杂芳基、杂环基及杂环烯基；或者当X为N时，该N连同R^及RS—起形成杂环基、杂芳基或-NK:(NH2)2;RS部分基团可相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR3i、_(CH2)qNH2、_(CH2)qNHR31、_(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qC(=0)OR3l(CH2)qS02NHR31组成的组；W部分基团可相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、甲脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、-C(=0)N(R3°)2、-C(=S)N(R3G)2、-C(-O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS〇2R31、-(CH2)qS02NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OH、-OR30、-S02(R31)、-SO2N(R30)2、=0及=8组成的组；R"选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷芳基、芳基烷基、-C02H、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OH、-OR30、卣素、=0及-(3(=0)1131组成的组；环D为具有0-4个独立地选自O、S或N的杂原子的5员至9员环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其中环D任选地经l-5个独立选择的R^部分基团取代；R"与R"相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烷芳基、杂芳基、画CN、-OH、-OR30、烷氨基、^(11)8(=0)2烷基及-:^(11)(:(=0)1^(^)烷基组成的组；或者R"与R"连在一起为二0、=S、=NH、二N(烷基)、-N(O烷基)、N(OH)或环烷基；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基、氨基烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、曱酰基、胍基、卤基、卤烷氧基、卤烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH,-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2,-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS。2R31,-(CH2)qS02NHR31,-炔基C(R31)2OR31，-C(=0)R30,-C(=0)N<RM)2,-C(=NR30)NHR30，-C(=NOH)N(R30)2,-C(=NOR31)N(R30)2，-C(=0)OR30,-N(R30)2,-N(R30)C(=O)R31，-NHC(=O)N(R30)2,-N(R30)C(=O)OR31,-N(R30)C(=NCN)N(R30)2，-NKR30)C(=O)N(R30)SO2(R31),-N(R30)C(=O)N(R30)2,-N(R30)SO2(R31)，-N(R30)S(O)2N(R30)2,-OR30,-OC(=O)N(R30)2,-SR30,-SO2N(R30)2,-SO2(R31),-OS02(R31),和-OSi(R30)3或者两个R^部分基团连接在一起形成5员或6员芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中该5员或6员芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与环D稠合且该稠环任选地经0-4个R"部分基团取代；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基、氨基烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、甲酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卣素、卣烷基、卣烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、鞋基烷基、异羟將酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH,-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2，-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31，-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31,画炔基C(R31)2OR31，-C(=0)R30,-C(=O)N(R30)2,-C(=NR30)NHR30,-C(=NOH)N(R30)2，-C(=NOR31)N(R30)2,-C(=0)OR30,-N(R30)2,-N(R30)C(=O)R31,-NHC(=O)N(R30)2，-N(R30)C(=O)OR31,-N(R30)C(=NCN)N(R30)2,-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)，-N(R30)C(=O)N(R30)2,-N(R30)SO2(R31),-N(R30)S(O)2N(R30)2,-OR30,-OC(=O)N(R30)2,-SR30,-SO2N(R30)2,SO2(R31)'-OS02(R31)，和-OSi(R30)3;Y选自由以下各基团组成的组一共价键、-(CR13R13)r-、-CHR13C(=0)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(=0)-、-C(=NR30)-、-C(=N-OR30)-、-CH(C(=0)NHR30)-、CH匿杂芳基陽、62-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、-(CHR13)rC(=)-及誦(CHR13)rN(H)C(=0)-;或者Y为环烷基、杂环燁基或杂环基，其中该环烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(012、0芳烷基、-(02、0环烷基、-(CH2)qNH2、-(012、1^11烷基、-(012、^[(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH力qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(。112、0:=0)]^11烷基、誦(CH2)qC(二0)N(烷基)2、-(012、0:=0)>^烷芳基、-(CH2)qC(二0)NH芳基、-(012、0:=0)]^1芳烷基、-(。!12)9(3(=0戸11环烷基、-((^12、302烷基、-((^12、302烷芳基、-((^2、302芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02环烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02环烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH环烷基、杂环烯基、杂环基及杂芳基；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-((^112、0烷基、-((^12、0烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(012、0芳烷基、-((^^2、0环烷基、-(CH2)qNH2、《CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(012、>1烷芳基、-(12、^[1"1芳基、-((:112、]^1芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-(CH2)qC(K))N(烷基)2、-((^2、(:(=0)^烷芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(012、0;=0)]^11芳烷基、-((^^2、0;=0)>^环烷基、-(cH2)qso2烷基、-(CH2)qS02烷芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02环烷基、-(CH2)qNS02烷基、画(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02环烷基、-(。112、80^11烷基、-(CH2)qS02NH烷芳基、《CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-((^112)^0^1环烷基、杂环烯基、杂环基及杂芳基；各q可相同或不同，各自独立地选自1至5;且r为l至4;基取代时，该两个烷基可任选地彼此连接形成环。在另一实施方案中，在式5中，R为烷基或环烷基。在另一实施方案中，在式5中，R为烷基、环烷基、芳烷基或杂环基。在另一实施方案中，在式5中，R为曱基或环丙基。在另一实施方案中，在式5中，W选自由H、卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基及-C(0)N(R,2组成的组，其中各R"独立地为H或烷基，或其中R"连同其所连接的碳原子一起为-C(K))。在另一实施方案中，在式5中，R4选自由H、F、Cl、烷基、CF3、-O烷基、-003及-0(=0戸11烷基组成的组；或其中R"连同其所示连接的碳原子一起为-C(K))。在另一实施方案中，在式5中，R"为烷基或环烷基。在另一实施方案中，在式5中，R^为曱基或乙基。在另一实施方案中，在式5中，Y选自由-(CR"R")r-及-C(-0)-组成的组。在另一实施方案中，在式5中，Y为-CH2-或-C(^0)-。在另一实施方案中，在式5中，环D为具有1-2个N原子的5员至9员芳基或杂芳基环，其中该环D任选地经l-5个独立地选自由卣基、氰基、烷基、羟基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基、-C(=0)N(R3Q)2、-NR3()S(=0)2R31及-N(R,2组成的组的R"部分基团取代。在另一实施方案中，在式5中，环D为苯基或吡啶基，其中环D任选地经l-2个独立地选自由F、Cl、-CN、-OH、烷基、-CF3、-O烷基、-OCF3、-CtO)NH烷基、~^1!2及->1;3(=0)2烷基组成的组的112°部分基团取代。在另一实施方案中，在式5中RS为烷基或环烷基；W选自由H、卣基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基及-C(二0)N(R3组成的组，其中各R^独立地为H或烷基，或其中W连同其所连接的碳原子一起为-C(-O)-;R^为烷基；Y选自由-(CR"R"V及-CtO)-组成的组；且环D为具有1-2个N原子的5员至9员芳基或杂芳基环，其中该环D任选地经l-5个独立地选自由卣基、氰基、烷基、羟基、卣烷基、烷氧基、64卤烷氧基、-C(=0)N(R3Q)2、-NR3GS(=0)2R31及-N(R3G)2组成的组的112()部分基团取代。在另一实施方案中，在式5中W为甲基或环丙基；R4选自由H、F、Cl、烷基、CF3、-O烷基、-003及-CeO)NH烷基组成的组；或其中114连同其所示连接的碳原子一起为國Q^O);R"为甲基或乙基；Y为-CH2-或-Q^0)-;且环D为苯基或吡咬基，其中环D任选地经l-2个独立地选自由F、Cl、-CN、-OH、烷基、CF3、-O烷基、-OCF3、-CtO)NH烷基、->^2及-:^1^(=0)2烷基组成的组的R"部分基团取代。在另一实施方案中，式5化合物为或其医药学上可接受的盐或溶剂化物。下表l列出所示式1或5的化合物以及其IC5。等级。IC5。值经分级，"A"表示IC5。值小于约25纳摩尔(nM)，"B"表示IC5o值在约25nM至约100nM的范围内，且"C"表示IC5o值大于约100nM。65表l化合物号结构IC50等戟(人类)20『THJL丄a6翻C3OFJ\j^F3CN人N、oC4o1TTHJl丄aO603.6c5CF3454.9c7Cl《x义八493.4c668Hjl人H3C八N486.1C9O496.0B10Vj^、1471.0C110o522.1B12o力508.1A13O力、w、557.6A67<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>在另一方面中，式l化合物可为经纯化形式。在另一实施方案中，本发明提供一种包含至少一种式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与至少一种医药学上可接受的载体的组合的医药组合物。在另一实施方案中，本发明提供一种式l的医药组合物，其进一步包含至少一种用于治疗CXCR3趋化因子受体介导疾病的其它药剂、药物、医药、抗体及/或抑制剂。当向需要该给药的患者施用组合疗法时，可以诸如相继、并行、一起、同时及其类似方式的任何次序给予组合的治疗剂或包含这种治疗剂的医药组合物。该组合疗法中的各种活性物质的量可为不同量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。因此，为非限制性说明的目的，式III化合物及其它治疗剂可以固定量(剂量)存在于单一剂量单位(例如胶嚢、片剂及其类似物)中。含有固定量的两种不同活性化合物的该单一剂量单位的商业实施例为VYTORIN(获自MerckSchering-PloughPharmaceuticals,Kenilworth,NewJersey)。取代的哌。秦化合物作为活性成分的医药组合物的方法。在本发明的医药组合物及方法中，活性成分通常将根据预期给药形式(也即口服片剂、胶嚢(填充固体、填充半固体或填充液体)、用于再配制的粉末、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆、悬浮液及其类似形式)，与适当选择的合适载体物质形成混合物形式且遵照常规医药实践给药。举例而言，以片剂或胶嚢形式经口给药时，可将活性药物组份与诸如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液体形式)及其类似物的任何口服无毒性医药学上可接受的惰性载体组合。此外，在需要时，也可将合适粘合剂、润滑剂、崩解剂及着合适粘合剂包括淀粉、明胶、天:然糖、玉;°甜味剂％天然及合成胶(诸如阿拉伯胶)、海藻酸钠、羧曱基纤维素、聚乙二醇及蜡。在润滑剂中，可提及用于此等剂型中的为硼酸、苯曱酸钠、乙酸钠、氯化钠及其类似物。崩解剂包括淀粉、曱基纤维素、瓜尔胶(guargum)及其类似物。适当时，也可包括甜味剂及调味剂及防腐剂。下文更详细论述上文注释的一些术语，也即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂及其类似物。另外，本发明的组合物可调配为持续释放形式以提供任何一种或多种组分或活性成分的速率受控释放以使治疗效果(也即，消炎活性及其类似效果)最优化。用于持续释放的适合剂型包括含有各种崩解速率的层的层化片剂，或经活性组分浸渍且成型为片剂形式的受控释放聚合物基质，或含有这种经浸渍或封装的多孔聚合物基质的胶嚢。液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。作为实施例可提及用于非经肠注射的水或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂及遮光剂的口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。诸如惰性压缩气体(例如氮气)的医药学上可接受的载体组合。对于制备栓剂而言，首先将诸如脂肪酸甘油酯(例如可可脂)的混合物的低熔点蜡熔融，且通过搅拌或类似混合将活性成分均质分散于其中。随后将熔融均质混合物倾入适宜尺寸才莫具中，使其冷却且进而固化。也包括固体形式制剂，其意欲在即将使用前转化为用于口服或非经肠给药的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。本发明的化合物也可经皮传递。经皮组合物可采用乳膏、洗剂、气溶胶及/或乳液形式且可包括于用于此目的的如本领域熟知的基质或储集器型的经皮贴片中。优选经口给予化合物。医药制剂优选为单位剂型。在该形式中，制剂再分为含有适当量活性组份(例如达成所需目的的有效量)的适合大小的单位剂量。根据特定应用，单位剂量制剂中的本发明活性组合物的量通常可在约1.0毫克至约1,000毫克、优选约1.0毫克至约950毫克、更优选约l.O毫克至约500毫克且通常约1毫克至约250毫克内变化或调节。所用实际剂量可视患者年龄、性别、体重及待治疗病状的严重性而改变。本领域技术人员熟知这种技术。一般而言，可每天给予含有活性成分的人类口服剂型1或2次。将根据主治临床医师的判断来调节给药量及频率。对于经口给药而言，通常推荐的每日给药方案可为以单独或分次给药在每天约1.0毫克至约l,OOO毫克的范围内。下文描述一些适用术语胶嚢-是指由用于保留或含有包含活性成分的组合物的曱基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成的特定容器或外壳。硬壳胶嚢通常由相对高凝胶强度骨及猪皮明胶的掺合物制成。胶嚢本身可含有少量染料、遮光剂、增塑剂及防腐剂。片剂-是指含有活性成分与适合稀释剂的压缩或模制固体剂型。可通过压缩混合物或由湿式造粒、干式造粒或通过压实获得的颗粒来制备片剂。口服凝胶-是指分散或溶解于亲水性半固体基质中的活性成份。用于配制的粉末-是指含有可悬浮于水或汁液中的活性成分及适合稀释剂的粉末掺合物。稀释剂-是指通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。适合稀释剂包括糖，诸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇；来源于小麦、玉米、水稻及马铃薯的淀粉；及纤维素，诸如微晶纤维素。组合物中稀71释剂的量可在总组合物的约10重量％至约90重量％、优选约25重量％至约75重量％、更优选约30重量％至约60重量％、甚至更优选约12重量％至约60重量％的范围内。崩解剂-是指添加至组合物中以有助于其分裂(崩解)及释放药物的物质。适合崩解剂包括淀粉；"冷水可溶性"改质淀粉，诸如羧甲基淀粉钠；天然及合成胶，诸如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、黄蓍胶及琼脂；纤维素衍生物，诸如曱基纤维素及羧基曱基纤维素钠；微晶纤维素及交联微晶纤维素，诸如交联羧甲纤维素钠；海藻酸盐，诸如海藻酸及海藻酸钠；粘土，诸如膨润土；及发泡混合物。组合物中崩解剂的量可在组合物的约2重量％至约15重量％、更优选约4重量％至约10重量％的范围内。粘合剂-是指将粉末粘合或"粘结"在一起且通过形成颗粒而使其粘着，因此充当制剂中的"粘接剂"的物质。粘合剂增加稀释剂或膨化剂中已存在的黏结强度。适合粘合剂包括糖，诸如蔗糖；来源于小麦、玉米、水稻及马铃薯的淀粉；天然胶，诸如阿拉伯胶、明胶及黄蓍胶；海藻衍生物，诸如海藻酸、海藻酸钠及海藻酸铵钙；纤维素物质，诸如甲基纤维素及羧曱基纤维素钠及羟丙基曱基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；及诸如硅酸镁铝的无机物。组合物中粘合剂的量可在组合物的约2重量％至约20重量％、更优选约3重量％至约10重量％、甚至更优选约3重量％至约6重量％的范围内。润滑剂-是指添加至剂型中以使得片剂、颗粒等在经压缩后能够受到减小的摩擦或磨损自模具或冲模释放的物质。适合润滑剂包括金属硬脂酸盐，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；及水溶性润滑剂，诸如氯化钠、苯曱酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇及d'l-白胺酸。由于润滑剂必须存在于颗粒的表面上及颗粒之间及制片机零件上，因此通常在压缩之前的最后步骤添加润滑剂。组合物中润滑剂的量可在组合物的约0.2重量％至约5重量％、优选约0.5重量％至约2重量％、更优选约0.3重量％至约1.5重量％的范围内。助流剂-防止结块及改良颗粒的流动特'I"生以使得流动平稳且均一的物质。适合助流剂包括二氧化硅及滑石。组合物中助流剂的量可在总组合物的约0.1重量％至约5重量％、优选约0.5重量％至约2重量％的范围内。着色剂-向组合物或剂型提供颜色的赋形剂。这种赋形剂可包括食品级染料及吸附于适合吸附剂(诸如粘土或氧化铝)上的食品级染料。着色剂的量可在组合物的约0.1重量％至约5重量％、优选约0.1重量％至约1重量°/。的范围内变化。生物可用性-是指与标准物或对照物相比，活性药物成分或治疗性部分自所给予剂型吸收进入全身循环中的速率及程度。制备片剂的常规方法是已知的。这种方法包括诸如直接压缩及压缩通过压实产生的颗粒的千式法，或湿式法或其它特定程序。用于制造其它给药形式(诸如胶嚢、栓剂及其类似物)的常规方法也是熟知的。本领域技术人员应显而易见可实施对本发明(对材料与方法)的许多更改、变更及改变。这种更改、变更及改变意欲在本发明的精神及范畴内。如先前所述，本发明也包括化合物的互变异构体、对映异构体及其它立体异构体。因此，如本领域技术人员所已知，某些咪唑化合物可以互变异构形式存在。这种变体涵盖于本发明的范畴内。本发明的某些化合物可以多结晶形式或非晶型形式存在。所有物理形式均涵盖于本发明内。本发明中涵盖含有非天然比例的原子同位素的本发明化合物(也即"放射性标记化合物")，无论其用途为治疗性、诊断性或作为研究试剂。本发明的另一实施方案公开了上文所公开的医药组合物用于治疗需要此治疗的患者的CXCR3趋化因子受体介导疾病的疾病的用途，其包含向该患者给予治疗有效量的至少一种式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在另一实施方案中，该方法是关于向患者给予(a)有效量的至少一种式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种用于治疗CXCR3趋化因子受体介导疾病的其它药剂、药物、医药、抗体及/或抑制剂，与医药学上可接受的载体的组合。在另一实施方案中，至少一种式1化合物与CXCR3受体结合。本发明才是供制备式l化合物的方法，以及治疗疾病的方法，例如治疗(例如，减轻性疗法、治愈性疗法、预防性疗法)(例如)发炎性疾病(例如，牛皮癣、发炎性肠病)、自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化症)、移植排斥(例如，同种异体移植排斥、异种移植排斥)、73眼科炎症或干眼症、感染性疾病及肿瘤的某些疾病及病状。本发明提供一种治疗需要此治疗的患者的CXCR3趋化因子介导的疾病的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的至少一种式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。本发明提供治疗疾病的方法，例如治疗(例如，减轻性疗法、治愈性疗法、预防性疗法)诸如发炎性疾病(例如，牛皮痺、发炎性肠病)、自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化症)、移植排斥(例如，同种异体移植排斥、异种移植排斥)、感染性疾病以及癌症及胂瘤、固定型药渗、皮肤迟发型超敏反应、眼科炎症或干眼症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎及类结核型麻疯的某些疾病及病状，其包含给予(a)治疗有效量的至少一种式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的药物改变病情抗风湿药物；非类固醇消炎药物；COX-2选择性抑制剂；COX-l抑制剂；免疫抑制剂(诸如环孢素及甲胺喋呤)；类固醇(包括皮质类固醇，诸如糖皮质类固醇)；PDEIV抑制剂、抗TNF-a化合物、TNF-a-转化酶(TACE)抑制剂、MMP抑制剂、细力包激素抑制剂、糖皮质激素、其它趋化因子抑制剂(诸如CCR2及CCR5)、CB2选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应调节剂；消炎剂及治疗剂。本发明也提供一种调节(抑制或促进)需要此疗法的个体的炎症反应的方法。该方法包含给予治疗有效量的化合物(例如，小有机分子)，其抑制或促进有需要的个体的哺乳动物CXCR3功能。也公开了一种抑制或阻断需要此治疗的患者的T细胞介导趋化性的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。也公开了一种治疗需要此治疗的患者的发炎性肠病(诸如克隆氏病、溃疡性结肠炎)的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的至少一种式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。也公开了一种治疗需要此治疗的患者的发炎性肠病的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的(a)至少一种式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的化合物柳氮石黄胺吡，定、5-氨基水杨酸、石黄胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T细胞受体定向疗法(诸如抗CD3抗体)、免疫抑制剂、曱胺喋呤、硫唑嘌呤及6-巯基噪吟。也公开了一种治疗需要此治疗的患者的移植排斥的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的至少一种式l化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。也公开了一种治疗需要此治疗的患者的移植排斥的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的(a)至少一种式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的化合物环孢素A、FK-506、FTY720、P-干^尤素、雷帕霉素、霉酚酸酯、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺及抗淋巴细胞球蛋白。也公开了一种治疗需要此治疗的患者的多发性硬化症的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的(a)治疗有效量的至少一种式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的化合物P-干扰素、乙酸格拉默、皮质类固醇、糖皮质激素、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗IL-12抑制剂及CB2选择性抑制剂。也公开了一种治疗需要此治疗的患者的多发性硬化症的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的(a)治疗有效量的至少一种式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的化合物曱胺喋呤、环孢素、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、皮质类固醇、倍他米松、P-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松、依那西普及因福利美。也公开了一种治疗需要此治疗的患者的类风湿性关节炎的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的(a)至少一种式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的化合物非类固醇消炎剂、COX-2抑制剂、COX-l抑制剂、免疫抑制剂、环孢素、甲胺喋呤、类固醇、PDEIV抑制剂、抗TNF-oc化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2选择性抑制剂、半胱胺酸天冬胺酸蛋白酶(ICE)抑制剂及其它种类的指示用于治疗类风湿性关节炎的化合物。也公开了一种治疗需要此治疗的患者的牛皮癣的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的a)至少一种式l化合物或其医药学上可75接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的化合物免疫抑制剂、环孢素、甲胺喋呤、类固醇、皮质类固醇、抗TNF-oc化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、维生素A及D化合物及反丁烯二酸酯。也公开了一种治疗需要此治疗的患者的眼科炎症(例如包括葡萄膜炎、后l爻眼内炎症、史才各兰氏症候群)或干眼症的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的a)至少一种式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的化合物免疫抑制剂、环孢素、甲胺喋呤、FK506、类固醇、皮质类固醇及抗TNF-a化合物。也乂>开了一种治疗需要此治疗的患者的选自由以下各疾病《且成的组的疾病的方法发炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠病、移植排斥、牛皮痺、固定型药渗、皮肤迟发型超敏反应、眼科炎症(例如包括葡萄膜炎、后段眼内炎症及史格兰氏症候群)、类结核型麻疯及癌症，该方法包含向该患者给予有效量的至少一种式l化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。本发明也提供一种治疗需要此治疗的患者的选自由以下各疾病组成的组的疾病的方法发炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠病、移植排斥、牛皮痺、固定型药渗、皮肤迟发型超敏反应及类结核型麻疯、眼科炎症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎及癌症，该方法包含向该患者给予有效量的(a)至少一种式l化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各物组成的组的药物改变病情抗风湿药物；非类固醇消炎药物；COX-2选择性抑制剂；COX-l抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDEIV抑制剂、抗TNF-a化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2选择性抑制剂、生物反应调节剂；消炎剂及治疗剂。本发明的另一实施方案公开了一种制造上文所公开了的经取代吡啶化合物的方法。一般合成本发明的化合物可通过熟悉有机合成的技术者了解的多种方式来制备。优选方法包括(但不限于)本文中所述的一般合成程序。本领域技术人员将认识到，视附加取代基的选择而定，将有一种途径为最佳的。另外，本领域技术人员将认识到在一些情况下应控制步骤次序以避免官能基不相容。本领域技术人员将认识到更多汇集途径(也即，分子的某些部分的非线性或预装配)为装配目标化合物的更有效方法。用于制备通式IX的化合物(其中变量[R5、R6、R7、R1Q、R11、RY、D、m、n及p]如上文所定义)的两种该类方法展示于流程l及流程2中。P—及P一为下文例示的任选的保护基。<image>imageseeoriginaldocumentpage77</image>在制备所述化合物中所用的起始物质及试剂获自商业供货商(诸如AldrichChemicalCo.(Wisconsin,USA)及AcrosOrganicsCo.(NewJersey,USA))或通过本领域技术人员已知的文献方法来制备。本领域技术人员将认识到式IX化合物的合成可能需要保护某些官能基(也即，对于化学相容性的目的而言，以特定反应条件衍生化)。胺的适合保护基(Pr2,P。为曱基、千基、乙氧基乙基、叔丁氧羰基、酞酰基及其类似基团。所有保护基均可通过本领域技术人员已知的文献方法附加及移除。本领域技术人员将认识到合成式IX化合物可需要构建酰胺键。方法包括(但不限于)使用反应性羧基衍生物(例如酸卣化物，或酯在高温下进行)，或在0。C至10(TC下使用酸偶合试剂(例如DECI、DCC)与胺。适合反应溶剂为卣化烃、醚性溶剂、二甲基甲酰胺及其类似物。反应可在压力下或于密封容器中进行。本领域技术人员将认识到合成式IX化合物可需要构建胺键。一种此方法为(但不限于)在此项技术中已知的还原性胺化条件下使一级或二级胺与含羰基化合物(例如醛或酮)反应。在0°C至100°C下中间物亚胺的适合还原试剂为硼氬化钠、三乙酰氧基硼氢化钠及其类似物。适合反应溶剂为卣化烃、醚性溶剂、二甲基甲酰胺及其类似物。另一此方法为(但不限于)使一级或二级胺与反应性烷基化剂(诸如烷基卣化物、卡基卣化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或其类似物)反应。适合反应溶剂为卣化烃、醚性溶剂、二甲基曱酰胺及其类似物。反应可在(TC至100。C下在压力下或于密封容器中进行。本领域技术人员将认识到合成式IX化合物可需要还原可还原官能基。在-2(TC至10(TC下适合还原试剂包括硼氬化钠、氢化锂铝、二硼烷及其类似物。适合反应溶剂为卣化烃、醚性溶剂、二曱基甲酰胺及其类似物。本领域技术人员将认识到合成式IX化合物可需要氧化官能基。在-20°<:至1001:下适合氧化试剂包括氧、过氧化氩、间氯过氧苯甲酸及其类似物。适合反应溶剂为卣化烃、醚性溶剂、水及其类似物。必要时可使用包括(但不限于)过滤、蒸馏、结晶、层析及其类似技术的常规技术来分离及纯化反应的起始物质及中间物。可使用常规方式(包括物理常数及光语数据)来表征这种物质。方法A及B的一般描述步骤A.氨基芳基羧酰胺的环化使式I化合物与三光气，接着与氧氯化磷反应形成通式II化合物。反应优选在诸如二氯曱烷的溶剂中或在无溶剂的情况下进行。步骤B.2-卣基喹唑啉酮衍生物的胺化使式II的2-卣基喹唑啉酮衍生物与式III的哌。秦反应形成通式IV化合物。反应优选在诸如碳酸钾或碳酸铯的碱存在下在诸如二嗜烷的溶剂中进行。步骤C.将结构IV的经保护的哌溱去保护以提供结构V的二级胺。当Pr2为千基或经取代的千基时，可通过在诸如钯的催化剂存在下在氢气压力下反应来实现去保护。当P—为乙氧基乙基时，可通过与三甲基硅烷基碘化物反应来实现去保护。当P—为叔丁氧羰基时，可通过用诸如三氟乙酸的强酸来实现去保护。步骤D在还原剂存在下使结构v的哌。秦与结构vi的酮反应形成结构vn的化合物(其中R"为氢)。还原性胺化反应的一般条件描述于上文中。步骤D'在还原剂存在下使结构v的哌。秦与结构vr的酮反应形成结构ix的化合物(其中1112为氢)。典型条件为等摩尔量的结构IV的哌。秦与结构的酮在异丙氧化钛存在下在诸如二氯曱烷的卣化溶剂中反应l-48小时。随后添加氰化物源(诸如二甲基氰化铝)得到结构VI的化合物(其中R"为氰化物残基)。步骤E将结构VII的经保护的哌啶去保护得到结构VIII的二级胺。当Pr2为千基或取代的千基时，可通过在诸如钯的催化剂存在下在氬气压力下反应来实现去保护。当P一为乙氧基乙基时，可通过与三曱基硅烷基碘79化物反应来实现去保护。当P—为叔丁氧羰基时，可通过用诸如三氟乙酸的强酸来实现去保护。步骤F式VIII的二级哌啶经烷基化或酰化得到式IX的化合物。这种烷基化及酰化的一般方法描述于上文中且为本领域技术人员所熟知。可通过流程1及2中概述的一般方法来制备式IX的化合物。特定例示性化合物的合成如下文所详细描述来制备。提供以下实施例用以进一步说明本发明。其仅为说明性目的，不应认为其以任何方式限制本发明的范畴。实施例除非另有说明，以下缩写在下文实施例中具有所述含义EDCK-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HOBT4-鞋基苯并三唑DCO二环己基碳化二亚胺Dibal-I^二异丁基氪化铝LAH-氬化锂铝NaBH(OAc)产三乙酰氧基硼氬化钠NaBH^硼氢化钠NaBHgCN-氰基硼氬化钠LDA-二异丙基氨基锂p-TsOH二对曱苯磺酸m-CPBAH'司氯过苯甲酸TMAD二N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺CSA-樟脑磺酸NaHMDS二六曱基二硅烷基迭氮化钠HRMS-高分辨率质谱HPLC:高效液相层析LRMSH氐分辨率质谱nM二纳摩尔K产底物/受体复合物的解离常数pA2=-logEC50,如J.Hey,五w.丄尸/^rwaco/"(1995)，第294巻,329-335所定义。Ci/mmo卜居里(Cune)/毫摩尔(比活性的量度)T产三苯基甲基Tri^参(羟基甲基)氨基曱烷实施例l,步骤A,方法A及方法B向一500ml圓底烧瓶中装入甲基2-氨基吡啶3-曱酰胺1(4.5g,29.76mmol)及l,2-二氯乙烷(150ml)。将所得溶液冷却至-4(TC,同时緩慢添加三光气(7g,23.59mmol)。随后在此温度下经由一注射器逐滴添加三乙胺(4.4g,43.48mmol)。将反应混合物在-40。C下搅拌两小时，随后逐渐加热至室温且在此温度下保持隔夜。将悬浮液用水(IOOml)及饱和石友酸钠(100ml)处理且分离。用二氯曱烷萃取该水溶液。将合并的有机层用硫酸钠干燥且在旋转蒸发器上干燥。将残佘物在室真空(housevacuam)下干燥得到深棕色固体(4.1g)。将此物质与氧氯化磷(50ml)混合于250ml烧瓶中。将所得悬浮液回流4小时。通过减压蒸馏移除过量氧氯化磷。将残余物溶解于二氯甲烷(200ml)中且倾入水(50g)中。将悬浮液用饱和碳酸钠溶液中和且分离。将有机层经石危酸钠干燥、浓缩且在真空下干燥得到黑色凝胶(1.4g),其未经纯化而直接用于下一反应中。实施例2，步骤B,方法A及方法B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>向一圓底烧瓶中装入粗物质2(1.4g,约7mmo1)、2-S-乙基哌。秦(按照Williams等人，J.Med.Chem1996,1345制备;80%活性,1.6g,约llmmol)、碳酸铯(4.2g,12.9mmol)及l,4-二嗜烷(40ml)。将所得悬浮液在室温下搅拌5天，用二氯曱烷(约200ml)稀释，且经由硅藻土过滤。将滤液用水洗涤一次且随后浓缩为油状物。通过硅胶层析使用甲醇/二氯甲烷洗脱剂(5%至10%MeOH)来纯化粗产物得到0.7g(根据化合物1为9%)标题化合物。实施例3.步骤D,方法Aoo'BOC6'BOC向一250ml圓底烧瓶中装入4(0.77g，2.56mmol)、5(1.4g,7.03mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.4g,6.6mmol)及l,2-二氯乙烷(100ml)。将所得悬浮液在室温下搅拌5天，且随后用1.0M氲氧化钠溶液中止。分离后，用二氯曱烷萃取水溶液。将合并的有才几溶液用石危酸钠干燥且减压浓缩。通过硅胶快速层析使用于二氯曱烷中的5%甲醇作为洗脱剂来纯化残余物得到呈凝胶状的标题化合物(0.25g,21%)。实施例4.步骤E,方法AHCI'BOCNH,HCI将起始物质6(250mg,0.548mmol)、盐酸盐(5ml的4.0M(于二嗜烷中)，20mmol)及曱醇(15ml)装入一50ml圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌20小时，随后减压浓缩。将残余物在真空下干燥得到呈盐酸盐形式的白色固体，其直接用于下一反应。实施例5.步骤F,方法A82NH,HCI9将8(17mg,0.044mmol)、4國氯苯甲酰氯(20mg,0.11mmol)、三乙胺(0.2ml，约1.4mmol)及二氯甲烷(3ml)的混合物在室温下搅拌3天。随后用l.OM氬氧化钠(lml)中止反应，分离有机层。用二氯甲烷再萃取水溶液。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩且通过硅胶制备型TLC(于二氯甲烷中的5yo曱醇作为洗脱剂)纯化得到呈蜡状物的标题化合物(5mg,22%)。MS[M+H]=522.1实施例6.步骤F，方法ANH*HCI将起始物质8(20mg,0.048mmol)、4-氯千基氯化物(17mg,0.106mmol)、石舆4^钠(10mg,0.067mmol)、三乙胺(0.3ml,约2.1mmol)及DMF(3ml)添加至一25ml圓底烧瓶中。将悬浮液在室温下搅拌2天，用乙酸乙酯(IOml)稀释且用1.0M氩氧化钠及水洗涤。将溶液经石危酸钠干燥，真空浓缩且通过硅胶制备型TLC(于二氯甲烷中的5%曱醇作为洗脱剂)纯化得到呈白色泡沫状的标题化合物(IOmg,41%)。MS[M+H]=508.1实施例7.步骤F，方法Ao,CIOKlH*HCI13、N.人向一50ml圓底烧瓶中装入8(17mg,0.041mmol)、4-氯-3-氟苯曱醛(28mg,0.17mmol)、三乙酰氧基硼氬化钠(30mg,0.145mmol)、三乙胺(0.3ml,约2.1mmol)及l,2-二氯甲烷(5ml)。将悬浮液在室温下搅拌20小时，用乙酸乙酯(10ml)稀释且用1.0M氲氧化钠及水洗涤。将溶液经硫酸钠干燥，真空浓缩，且通过硅胶制备型TLC(于二氯曱烷中的50/0曱醇作为洗脱剂)纯化得到呈白色凝胶状的标题化合物(7mg,33%)。MS[M+H]=526.1实施例8.步骤D',方法B向一25ml圓底烧瓶中装入4(38mg，0.14mmol)、15(50mg,0.21mmol)、三乙酰氧基硼氬化钠(46mg，0.22mmol)及l,2-二氯乙烷(5ml)。将所得悬浮液在室温下搅拌两天且随后再添加4(60mg，0.25mmol)及三乙酰氧基硼氬化钠(50mg，1.09mmo1)。将悬浮液再4觉拌两天且添加第三批4(60mg,0.25mmol)及三乙酰氧基硼氬化钠(50mg,1.09mmol)。再搅拌3天后，用1.0M氢氧化钠处理反应混合物且分离有机层。用二氯曱烷再次萃取水相。将合并的有机层用硫酸钠干燥且减压浓缩。通过硅胶快速层析使用于乙酸乙酯中的3%甲醇及O.1%二乙胺作为洗脱剂来纯化残余物得到呈白色泡沫状的标题化合物(21mg,31%)。MS[M+H]=496.1下表列出本发明的一些代表性化合物的IC5o值数值84<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>生物学实施例本发明的化合物可容易地通过已知方法(诸如，研发人类CXCR3(N-54)结合检定)来评估以测定其对CXCR3受体的活性。人类CXCR3(N-54)的选殖及表达使用人类基因组DNA(Promega,Madison,WI)作为模板通过PCR来选殖编码人类CXCR3的DNA。基于具有合并限制位点、Kozak—致序列、CD8前导序列及Flag标记的人类孤儿(orphan)受体GPR9(1)的公开序列来设计PCR引子。将PCR产物次选殖入哺乳动物表达载体pME18Sneo(SR-oc表达载体的衍生物)中(称作pME18Sneo-hCXCR3(N誦54))。通过在含有4x106个细胞的0.4ml杜贝卡氏PBS(Dulbecco'sPBS)中电穿孔用20^gpME18Sneo國hCXCR3(N陽54)质体DNA来转染IL誦3依赖性小鼠pro陽B细胞Ba/F3。在400伏特、100OHM、960pFd下脉冲纟田胞。用1mg/mlG418(LifeTechnologies,Gaithersburg,MD)选择4争染细i包。通过[1251]IP画10(NENLifeScienceProducts,Boston,MA)的净争异性结合来针对CXCR3表达筛检G418抗性Ba/F3纯系。Ba/F3-hCXCR3(N-54)膜的制备将表现人类。乂013(]^-54)的Ba/F3细胞造粒且以每毫升20x106个细胞的细胞密度再悬浮于含有10mMHEPES(pH7.5)及0)11^^6@蛋白酶抑制剂(每100mll个片剂)(BoehringerMannheim,Indianapolis,IN)的溶解緩沖液中。在水上培育5分钟后，将细胞转移至4639细胞破裂仪(ParrInstrument,Moline,IL)中且在水上施加1,500psi氮气历时30分钟。通过在l,OOOxg下离心来移除大细胞碎片。使上层清液中的细胞膜在100,000xg下沉降。将膜再悬浮于补充有10%蔗糖的溶解緩冲液中且储存在-80。C下。通过来自Pierce(Rockford,IL)的BCA方法测定膜的总蛋白浓度。人类CXCR3(N-54)闪烁亲近检定(SPA)对于各检定点而言，在室温下在结合緩冲液(50mMHEPES、1mMCaCl2、5mMMgCl2、125mMNaCl、0.002%NaN3、1.0%BSA)中用300pg麦胚凝集素(WGA)涂覆的SPA微珠(Amersham,ArlingtonHeights,IL)将2pg膜预培育l小时。将微珠离心沉降、洗涤一次、再悬浮于结合緩冲液中且转移至96孑LIsoplate(Wallac,Gaithersburg,MD)中。添力口25pM[1251]IP-10与一系列滴定度的测试化合物以起始反应。在室温下反应3小时后，用一Wallac1450Microbeta计数器来测定与SPA微珠结合的[1251]IP-10的量。86本领域技术人员将认识到本发明的化合物具有作为CXCR3拮抗剂的优秀功效。尽管已结合上文所列出的特定实施例描述本发明，但一般技术者将了解到其众多替代物、更改及变更。所有这种替代物、更改及变更意欲在本发明的精神及范畴内。权利要求1.一种具有式1中所示的一般结构的化合物，式1或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中id="icf0002"file="A2007800500420002C2.tif"wi="7"he="2"top="103"left="32"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>表示一单键或双键，其限制条件为包含Z及Z′的环含有至少一个双键；Z及Z′独立地为N、N(→O)、NOH或NR3；R4、R5及R6各自独立地选自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、-CF3、卤烷基、环烷基、卤基、羟基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-OR30、-NR30S(＝O)2R31、-N(R30)2、-C(R14)(R15)XR1R2及G组成的组，其限制条件为R4、R5及R6不全部同时为H；或R4、R5及R6各自连同其所示连接的碳原子一起独立地为-(C＝O)；或R5及R6连同其所示连接的碳原子一起形成芳基或杂芳基环；X选自由N、O、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基及杂环烯基组成的组；G为5员杂芳基或杂环烯基，其含有作为该杂芳基或杂环烯基中一部分的至少一个-C＝N-部分基团，其中该杂芳基或杂环烯基任选地另外在该环中含有(也即，作为环部分基团)一个或多个可相同或不同的部分基团，各自独立地选自由N、N(→O)、O、S、S(＝O)及S(＝O)2组成的组，此外其中该杂芳基或杂环烯基环各自任选地独立地在一个或多个环碳原子上被一个或多个R9取代基取代，或在一个或多个环氮原子上被一个或多个R8取代基取代，其中这种R8及R9取代基可相同或不同；R1及R2独立地不存在或存在，且若存在时，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、羰基、环烷基、环烯基、烷芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氨基、甲脒基、甲酰氨基、氰基、脲、-CN、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-C(＝S)N(H)环烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-杂芳基、杂环基及杂环烯基；或者当X为N时，该N连同该R1及R2一起形成杂环基、杂芳基或-N＝C(NH2)2；R3选自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CF3、卤烷基、环烷基、卤基、羟基、羟基烷基、-C(＝O)N(R30)2及-SO2(R31)组成的组；R8部分基团可相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qC(＝O)OR31及-(CH2)qSO2NHR31组成的组；R9部分基团可相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、甲脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OH、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O及＝S组成的组；R10部分基团可相同或不同，各自独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷芳基、芳基烷基、-CO2H、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OH、-OR30、卤素、＝O及-C(＝O)R31组成的组；R11部分基团可相同或不同，各自独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷芳基、芳基烷基、甲酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OH、-OR30、卤素、＝O及-C(＝O)R31组成的组；R12选自由H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31及-S(＝O)2R31组成的组；环D为具有0-4个独立地选自O、S或N的杂原子的5员至9员环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其中环D任选地被1-5个独立选择的R20部分基团取代；R14与R15相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烷芳基、杂芳基、-CN、-OH、-OR30、烷氨基、-N(H)S(＝O)2烷基及-N(H)C(＝O)N(H)烷基组成的组；或者R14与R15连在一起为＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或环烷基；R20部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基、氨基烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫、基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤基、羟基、卤烷氧基、卤烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-NR30S(＝O)2R31、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)及-OSi(R30)3；或者两个R20部分基团连接在一起形成5员或6员芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中该5员或6员芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与环D稠合且该稠环任选地被0-4个R21部分基团取代；R21部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基、氨基烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、甲酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)及-OSi(R30)3；Y选自由以下各基团组成的组一共价键、-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-及-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中该环烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合；R13部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烷芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；R30部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基及杂芳基；R31部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基及杂芳基；m为0至4；n为0至4；各q可相同或不同，各自独立地选自1至5；且r为1至4；其限制条件为在任何环中不存在两个相邻双键，且当氮被两个烷基取代时，该两个烷基可任选地彼此连接形成环。2.如权利要求l的化合物，其中Z及Z'独立地为N或NR3。3.如权利要求2的化合物，其中Z为N,且Z'为N或NR3。4.如权利要求l、2或3中任一项的化合物，其中W为烷基、环烷基、芳烷基或杂环基。5.如权利要求4的化合物，其中113为甲基或环丙基。6.如权利要求l-4中任一项的化合物，其中R"选自由H、囟基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基及-C(K))N(R,2组成的组，其中各R30独立地为H或烷基，或其中尺4连同其所示连接的碳原子一起为-(:(=〇)-。7.如权利要求6的化合物，其中R4选自由H、F、Cl、烷基、CF3、-O烷基、-(^^3及-。(=〇)>^1)烷基组成的组；或其中W连同其所示连接的碳原子一起为-。(=〇)。8.如权利要求7的化合物，其中R4选自由H、Cl、CF3及-C(-0)N(H)烷基组成的组；或其中W连同其所示连接的碳原子一起为-C(=〇)。9.如权利要求1-8中任一项的化合物，其中115及116独立地选自由H、卤基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基、-C(K))N(R3())2及G组成的组，其中各R"独立地为H或烷基，或其中RS及RS连同其所示连接的碳原子一起为芳基或杂芳基。10.如权利要求9的化合物，其中115及116独立地选自由H、F、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-。(=0)1^11(:1^陽芳基、嗜唑、p塞唑及贷恶二唑组成的组，其中-C(K))NHCH2-芳基的"芳基"部分基团及该嗜唑、噻唑及喁二唑各自任选地被取代；或其中RS及I^连同其所示连接的碳原子一起为吡啶基或咪唑基，其各自任选地被取代。11.如权利要求10的化合物，其中115及116独立地选自由H、-CH3、-CF3及-C(=0)NHCH2-芳基组成的组，其中该芳基任选地被取代；或其中尺5及116连同其所示连接的碳原子一起为吡啶基或咪唑基，其各自任选地^皮取^L12.如权利要求l-ll中任一项的化合物，其中m为l。13.如权利要求1-12中任一项的化合物，其中R"为烷基。14.如权利要求13的化合物，其中R"为曱基或乙基。15.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中n为0。16.如权利要求1-15中任一项的化合物，其中R^为H。17.如权利要求1-16中任一项的化合物，其中Y选自由-(CR13R13)r-及_C(=0)-组成的组。18.如权利要求17的化合物，其中Y为-CH2-或-C(K))-。19.如权利要求1-18中任一项的化合物，其中环D为具有1至2个N原子的5员至9员芳基或杂芳基环，其中该环D任选地被1至5个独立地选自由卤基、氰基、烷基、羟基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、-C(-O)N(R30)2、-NR3C)S(=0)2R31及-N(R犯)2组成的组的R加部分基团取代。20.如权利要求19的化合物，其中环D为苯基或吡啶基，其中环D任选地被1至2个独立地选自由F、Cl、-CN、-OH、烷基、-CF3、-O烷基、-0CF3、-C(K))NH烷基、-NH2及-NHS(=0)2烷基组成的组的R2C)部分基团取代。21.如权利要求20的化合物，其中环D为苯基或吡啶基，其中环D任选地被l-2个独立地选自由F、Cl、-CN、-CF3、-003及->^2组成的组的R"部分基团取代。22.如权利要求l的化合物，其中Z为N,且Z'为N或NR3;W为烷基或环烷基；R"选自由H、卣基、卤烷基及-C(K))N(R犯)2组成的组，其中各R30独立地为H或烷基，或其中R4连同其所示连接的碳原子一起为-C(=0)-;115及116独立地选自由H、烷基、卣烷基、-C(K))N(R,2及G组成的组，其中各R^独立地为H或烷基，或其中RS及RS连同其所示连接的碳原子一起为杂芳基；R^为烷基；m为1;n为0;Y选自由-(CR^R，r-及-C(K))-组成的组；环D为具有l-2个N原子的5员至9员芳基或杂芳基环，其中该环D未被取代或被l-5个独立地选自由卣基、氰基、烷基、羟基、卣烷基、烷氧基、卤烷氧基、-C(=O)N(R30)2、-服308(=〇)21131及-:^(1130)2组成的组的R^部分基团取代。23.如权利要求22的化合物，其中R为烷基或环烷基；r4逸自由h、f、ci、烷基、cf3、-o烷基、-003及-(:(=0)1^11烷基组成的组；或其中114连同其所示连接的碳原子一起为-(:(=0);R5及R6独立地选自由H、F、-烷基、-CF3、-OH、-O烷基、-OCF3、-C(=0)NHCH2-芳基及G组成的组；其中该芳基任选地被取代；或其中115及116连同其所示连接的碳原子一起为吡啶基或咪唑基，其各自任选地被取代；R"为烷基；Y为-CH2-或-C(-0)-;且环D为苯基或吡啶基，其中环D为苯基或吡啶基，其中环D任选地经1画2个独立地选自由F、Cl、-CN、画OH、烷基、CF3、-O烷基、-〇CF3、-C(K))NH烷基、-NH2及-NHS(=0)2烷基组成的组的R"。部分基团取代。24.如权利要求23的化合物，其中R为曱基或环丙基；W选自由H、Cl、-03及-(:(=0)1^1烷基组成的组；或其中114连同其所示连接的碳原子一起为-(:(=0);R5及R6独立地选自由H、烷基.、-CF3、-C(0)NHCH2-芳基、喝唑、瘗唑及哺二唑组成的组，其中该芳基、^恶唑、噻唑及-恶二唑各自^f壬选地被取代；或其中115及116连同其所示连接的碳原子一起为吡啶基或咪唑基，其各自任选地被取代；Rw为烷基；Y为-CH2-或-Q^O)-;且环D为苯基或吡啶基，其中环D任选地经l-2个独立地选自由F、Cl、CH3、-CN、-CF3、-003及^112组成的组的112()部分基团取代。25.如权利要求l、23及24中任一项的化合物，其中该化合物由结构式2表示式2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。26.如权利要求l、23及24中任一项的化合物，其中该化合物由结构式3表示或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。27.如权利要求26的化合物，其中式(IV)由式4表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式4或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。28.如权利要求l及23-25中任一项的化合物，其选自由以下各化合物纟且成的纟且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或其医药学上可接受的盐或溶剂化物。29.如权利要求l及26-27中任一项的化合物，其选自由以下各化合物组成的组<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>或其医药学上可接受的盐或溶剂化物。30.—种式5化合物，<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中RS选自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CF3、卣烷基、环烷基、卤基、羟基、羟基烷基、-。(=0)^113())2及-802(1131)组成的组；R"选自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、CF3、卤烷基、环烷基、卣基、羟基烷基、-C(=O)N(R30)2、-。(=0)烷基、-OR30、-NR30S(=O)2R31、-N(R30)2、-0^14)(1115)-乂111112及0组成的组；X选自由N、、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基及杂环烯基组成的组；G为5员杂芳基或杂环烯基，其含有作为该杂芳基或杂环烯基中一部分的至少一个-C二N-部分基团，其中该杂芳基或杂环烯基任选地另外在该环中含有(也即，作为环部分基团)一个或多个可相同或不同的部分基团，各自独立地选自由N、N(—O)、O、S、S(K))及S(K))2组成的组，此外其中该杂芳基或杂环烯基环各自任选地独立地在一个或多个环碳原子上被一个或多个W取代基取代，或在一个或多个环氮原子上被一个或多个118取代基取代，其中这种118及119取代基可相同或不同；R^及R、虫立地不存在或存在，且若存在时，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、羰基、环烷基、环烯基、烷芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氨基、甲脒基、甲酰氨基、氰基、脲、-CN、-(十)NeCH、=NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNHS02R31、-(CH2)qS02NHR31、隱C^S)N(H)烷基、-N(H)-S(0)2-烷基、-N(H)C(K))N(H)-烷基、-3(0)2烷基、-8(0)2:^(11)烷基、-S(0)2N(烷基)2、-3(0)2芳基、-C(-S)N(H)环烷基、-C(=0)N(H)NH2、-Q^O)烷基、-杂芳基、杂环基及杂环烯基；或者当X为N时，该N连同该R^及I^一起形成杂环基、杂芳基或-NK:(NH2)2;RS部分基团可相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(012、(:(=0)01131及-(012、80^}11131组成的组；119部分基团可相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、甲脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、-C(=0)N(R3°)2、-C(=S)N(R3。)2、画CtO)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(=O)N(R30)2、画OH、-OR30、-S02(R31)、-SO2N(R30)2、二O及二S组成的组；R^选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷芳基、芳基烷基、-C02H、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OH、-OR30、囟素、=0及-。(=0)1131组成的组；环D为具有0-4个独立地选自O、S或N的杂原子的5员至9员环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其中环D任选地被l-5个独立选择的R"部分基团取代；R"与R"相同或不同，各自独立地选自由H、烷基、烷芳基、杂芳基、-cn、-oh、-or3Q、烷氨基、-:^(11)8(=0)2烷基及-:^(11)0;=0)]^(11)烷基组成的组；或者1114与1115连在一起为=0、=S、=NH、-N(烷基)、二N(O烷基)、^N(OH)或环烷基；R^部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基、氨基烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤基、卤烷氧基、卤烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基，31)20尺31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR3°、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-0802(1131)及-031(113())3;或者两个R^部分基团连接在一起形成5员或6员芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中该5员或6员芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与环D稠合且该稠环任选地i皮0-4个R"部分基团取代；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基、氨基烷基、曱脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、曱酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卣素、卤烷基、卤烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、—(CH2)qS02R31、—(CH2)qNS02R31、-(GH2)qS02NHR31、-;^:|C(R31)2OR31、-C(=0)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=0)N(R/U)2、-N(R,C(=0)ORjl、-N(R,C(=NCN)N(R3U)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OSO2(R31)X-OSi(R30)3;Y选自由以下各基团组成的组一共价键、-(CR13R13)r-、-CHR13C(=0)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(=0)-、-C(=NR30)-、-C(=N-OR30)-、-CH(C(=0)NHR30)-、CH-杂芳基陽、-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、-(01^13)^(=0)画及陽(011113)^(11)0:=0)-;或者Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中该环烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合；R^部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-((^12、0烷芳基、-(012、0芳基、-(012、0芳烷基、-(CH2)qC^T、烷基、-(CH2)qNH2、.(CH2)qNH烷基、-(012、^烷基)2、画(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-((3112、。(=0)^^烷基、-(。!12、0:(=0)风烷基)2、-(CH2)qC(=0)NH烷芳基、-(01!2、(^(=0)^^芳基、-(012、(:(=0)^[11芳烷基、-(CH2)qC(=0)NP^TJ《基、《CH2)qS02烷基、.(CH2)qS02烷芳基、-((^12)^02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-((^12、302环烷基、-(02、忖302烷基、-(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02环烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS〇2NH烷芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-((^12、802^环烷基、杂环烯基、杂环基及杂芳基；R"部分基团可相同或不同，各自独立地选自由以下各基团组成的组烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(。!12、0烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH力qO芳基、-((^2、0芳烷基、-((:112、0环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-((::2)9]^11烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(0^2、1^1芳烷基、-(012、1^1^环烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-((^12、0;=0)风烷基)2、-(CH2)qC(K))NH烷芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-((:112、0:=0)]1芳烷基、-(012、(:(=0^11环烷基、-(cH2)qso2烷基、-(CH2)qS02烷芳基、-(CH2)qS02芳基、-((^12、302芳烷基、隱(CH2)qS02环烷基、匿(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02环烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-((^2、302:^11烷芳基、-(0^2、302:^11芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH环烷基、杂环烯基、杂环基及杂芳基；各q可相同或不同，各自独立地选自1至5;且r为l至4;其限制条件为在任何环中不存在两个相邻双键，且当氮经两个烷基取代时，该两个烷基可任选地彼此连接形成环。31.如权利要求30的化合物，其中W为烷基、环烷基、芳烷基或杂环基。32.如权利要求31的化合物，其中R为曱基或环丙基。33.如权利要求30-32中任一项的化合物，其中W选自由H、卣基、烷基、囟烷基、烷氧基、卣烷氧基及-C(KD)N(R")2组成的组，其中各R^独立地为H或烷基，或其中R"连同其所连接的碳原子一起为-C(-0)-。34.如权利要求33的化合物，其中W选自由H、F、Cl、烷基、CF3、-O烷基、-OCF3及-C(二0)NH烷基组成的组；或其中114连同其所示连接的碳原子一起为-C(O)。35.如权利要求30-32中任一项的化合物，其中R"为烷基或环烷基。36.如权利要求35的化合物，其中R^为甲基或乙基。37.如权利要求30-34中任一项的化合物，其中Y选自由-(CR"R13》-及-ceo)-组成的组。38.如权利要求37的化合物，其中Y为-CH2-或-C(-0)-。39.如权利要求30-38中任一项的化合物，其中环D为具有1-2个N原子的5员至9员芳基或杂芳基环，其中该环D任选地经1-5个独立地选自由卤基、氰基、烷基、羟基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、-C(K))N(R3、-NR30S(=O)2R3i及-N(R犯)2组成的组的R加部分基团取代。40.如权利要求39的化合物，其中环D为苯基或吡啶基，其中环D任选地经l-2个独立地选自由F、Cl、-CN、-OH、-烷基、CF3、-O烷基、-OCF3、-CtO)NH烷基、-]^112及-^11^(=0)2烷基组成的组的112()部分基团取代。41.如权利要求30的化合物，其中W为烷基或环烷基；114选自由H、卣基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基及-C(K))N(R3、组成的组，其中各R^独立地为H或烷基，或其中R"连同其所连接的碳原子一起为-C(K))-;R^为烷基；Y选自由-(CR"R")r-及-C(二0)-组成的组；且环D为具有l-2个N原子的5员至9员芳基或杂芳基环，其中该环D任选地经l-5个独立地选自由卣基、氰基、烷基、羟基、面烷基、烷氧基、卣烷氧基、-C(=O)N(R30)2、-忖113()3(=0)21131及-^[(113())2组成的组的112()部分基团取代。42.如权利要求41的化合物，其中W为曱基或环丙基；R4选自由H、F、Cl、烷基、CF3、-O烷基、-OCF3及-C(=0)NH烷基组成的组；或其中W连同其所示连接的碳原子一起为-C(=0);RW为甲基或乙基；Y为-CH2-或-C(K))-;且环D为苯基或吡啶基，其中环D任选地经l-2个独立地选自由F、Cl、國CN、-OH、烷基、CF3、-O烷基、-0CF3、-C(K))NH烷基、->012及-:^118(=0)2烷基组成的组的112()部分基团取代。43.如权利要求30及41-42中任一项的化合物，其中该化合物为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其医药学上可接受的盐或溶剂化物。44.如权利要求l、22-30及41-43中任一项的化合物，其呈经纯化形式。45.—种医药组合物，其包含至少一种如斥又利要求l、28-30及43中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与至少一种医药学上可接受的载体的组合。46.如权利要求45的医药组合物，其进一步包含至少一种用于治疗CXCR3趋化因子受体所介导疾病的其它药剂、药物、医药、抗体及/或抑制剂。47.—种用于治疗需要此治疗的患者的CXCR3趋化因子受体所介导疾病的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的至少一种如权利要求l、28-30及43中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。48.如权利要求47的方法，其进一步包含并行或相继给予与医药学上可接受的载体组合的至少一种用于治疗CXCR3趋化因子受体所介导疾病的其它药剂、药物、医药、抗体及/或抑制剂。49.如权利要求47的方法，其中该化合物与CXCR3受体结合。50.如权利要求47的方法，其进一步包含并行或相继给予至少一种选自由以下各化合物组成的组的药物改变病情的抗风湿药物、非类固醇消炎药物、COX-2选择性抑制剂、COX-l抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、P促效剂、蕈毒碱拮抗剂、PDEIV抑制剂、抗TNF-a化合物、TNF-a转化酶抑制剂、细力包激素抑制剂、MMP抑制剂、糖皮质激素、皮质类固醇、趋化因子抑制剂、CB2选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应调节剂、消炎剂及治疗剂。51.如权利要求47的方法，其中该疾病为发炎性或免疫疾病。52.如权利要求51的方法，其中该发炎性或免疫疾病选自由以下疾病组成的组神经退化性疾病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊推炎、牛皮癣性关节炎、青少年类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脉管炎、慢性心脏衰竭、脑血管缺血、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、丝球体肾炎、败血病、类肉瘤病、牛皮癣、湿渗、风渗、I型糖尿病、哮喘、结膜炎、眼科炎症、耳炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、窦炎、皮炎、发炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病(Crohn'sdisease)、白塞氏症候群(Behcet'ssyndrome)、肺部纤维化、子宫内膜异位、痛风、癌症、恶病质、病毒感染、细菌感染、器官移才直病状、皮肤移4直病状及移一直物抗宿主疾病。53.—种为需要此治疗的患者抑制或阻断T细胞介导趋化性的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的至少一种如权利要求1、28-30及43中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。54.—种为需要此治疗的患者治疗发炎性肠病的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的至少一种如权利要求1、28-30及43中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。55.如权利要求54的方法，其进一步包含并行或相继给予至少一种选自由以下各化合物组成的组的化合物柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、石黄胺吡咬、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T细胞受体定向疗法、免疫抑制剂、甲胺喋呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azothioprine)及6-Si基嘌p令。56.—种为需要此治疗的患者治疗或预防移植排斥的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的至少一种如权利要求l、28-30及43中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。57.如权利要求55的方法，其进一步包含并行或相继给予至少一种选自由以下各化合物组成的组的化合物环孢素A、FK-506、FTY720、P画干扰素、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸酯、泼尼松龙(prednisolone)、碌u唑。票呤(azathioprene)、环磷酰胺及抗'淋巴细月包球蛋白。58.—种为需要此治疗的患者治疗多发性硬化症的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的(a)至少一种如权利要求l、28-30及43中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各化合物组成的组的化合物P-干扰素、乙酸格拉默(glatirameracetate)、糖皮质激素、糖皮质激素、甲胺口巣呤、石危峻噤p令(azothioprine)、米托蒽酉昆(mitoxantrone)、VLA-4抑制剂、FTY720、抗IL-12化合物及CB2选择性抑制剂。59.—种为需要此治疗的患者治疗多发性硬化症的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的a)至少一种如权利要求l、28-30及43中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各化合物组成的组的化合物曱胺喋呤、环孢素、来氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶、皮质类固醇、倍他米松(P-methasone)、|3-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松(prednisone)、依那西普(etonercept)及因福利美(infliximab)。60.—种为需要此治疗的患者治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的(a)至少一种如权利要求l、28-30及43中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各化合物组成的组的化合物非类固醇消炎剂、COX-2抑制剂、COX-l抑制剂、免疫抑制剂、环孢素、曱胺喋呤、类固醇、PDEIV抑制剂、抗TNF-cx化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2选择性抑制剂、半胱胺酸天冬胺酸蛋白酶(caspase)(ICE)抑制剂及其它种类的指示用于治疗类风湿性关节炎的化合物61.—种为需要此治疗的患者治疗牛皮癣的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的a)至少一种如权利要求l、28-30及43中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并行或相继给予(b)至少一种选自由以下各化合物组成的组的化合物免疫抑制剂、环孢素、甲胺喋呤、类固醇、皮质类固醇、抗TNF-oc化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、维生素A及D化合物及反丁烯二酸酯。62.—种为需要此治疗的患者治疗眼科炎症或干眼症的方法，该方法包含向该患者给予治疗有效量的a)至少一种如权利要求l、28-30及43中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并4亍或相继给予(b)至少一种选自由以下各化合物组成的组的化合物免疫抑制剂、环孢素、曱胺喋呤、FK506、类固醇、皮质类固醇及抗TNF-oc化合物。63.如权利要求52的方法，其进一步包含向该患者并行或相继给予至少一种选自由以下各化合物组成的组的药物改变病情的抗风湿药物、非类固醇消炎药物、COX-2选择性抑制剂、COX-l抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、P促效剂、蕈毒碱拮抗剂、PDEIV抑制剂、抗TNF-oc化合物、TNF-oc转化酶抑制剂、细胞激素抑制剂、MMP抑制剂、糖皮质激素、皮质类固醇、趋化因子抑制剂、CB2选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应调节剂、消炎剂及治疗剂。全文摘要本申请公开了一种化合物，或该化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药，或该化合物或该前药的医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，该化合物具有式1或式5中所示的一般结构如右式或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。本申请也公开了一种使用式1化合物来治疗趋化因子介导的疾病的方法，诸如某些疾病及病状的减轻性疗法、治愈性疗法、预防性疗法，这种疾病及病状诸如发炎性疾病(非限制性实施例包括牛皮癣)、自身免疫疾病(非限制性实施例包括类风湿性关节炎、多发性硬化症)、移植排斥(非限制性实施例包括同种异体移植排斥、异种移植排斥)、感染性疾病(例如，类结核型麻疯)、固定型药疹、皮肤迟发型超敏反应、眼科炎症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎及肿瘤。文档编号C07D401/14GK101583610SQ200780050042公开日2009年11月18日申请日期2007年12月20日优先权日2006年12月22日发明者B·F·麦可吉尼斯,D·W·贺伯斯,J·A·克斯洛斯基,Q·曾,S·B·罗珊伯伦,石南阳申请人:先灵公司;法马科皮亚公司