对hgfr基因扩增细胞株显示优异的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果的吡啶衍生物或嘧啶...的制作方法

专利名称：对hgfr基因扩增细胞株显示优异的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果的吡啶衍生物或嘧啶 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡啶衍生物或嘧啶衍生物及其盐或它们的溶剂合物。更详细地说，本发明涉及预测吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗肿瘤效果的方法、检测吡啶衍生物或嘧啶衍生物的肿瘤细胞的敏感性的方法、以及向肿瘤患者给予吡啶衍生物和嘧啶衍生物的方法。本发明还涉及针对肝细胞生长因子受体表达扩增(有时也称做增强)的肿瘤的药物组合物、针对肝细胞生长因子受体表达扩增的肿瘤的肝细胞生长因子受体抑制剂、和针对肝细胞生长因子受体表达扩增的肿瘤的抗肿瘤剂。另外，本发明涉及以给予有效量的上述药物组合物为特征的疾病治疗方法、用于制备上述药物组合物的吡啶衍生物和嘧啶衍生物的用途、以及用于上述药物组合物的吡啶衍生物和嘧啶衍生物。

背景技术：
已有报道指出在胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌等各种肿瘤中，肝细胞生长因子受体(以下简称“HGFR”、另外也称作c-Met)过度表达(非专利文献1)。一般认为上述肿瘤细胞中表达的HGFR经常地或因被肝细胞生长因子(以下简称“HGF”)刺激而引起细胞内区域的酪氨酸激酶自磷酸化，因此与癌恶化(异常增殖、浸润或转移能力亢进)有关。
另外，有报道指出HGFR也在血管内皮细胞中被表达，由于HGF刺激HGFR，促进血管内皮细胞的增殖和游走，因此与肿瘤血管新生有关(非专利文献2)。
并且，还有报道指出HGFR抑制剂可能对HGFR基因扩增的胃癌患者显示出高敏感性(非专利文献3)。
因此，人们期待具有HGFR抑制作用的化合物作为抗肿瘤剂等有用，特别期待作为针对HGFR基因扩增的肿瘤的抗肿瘤剂有用。
另一方面，作为公开了具有HGFR抑制作用的吡啶衍生物或者嘧啶衍生物的文献，有专利文献1。
专利文献1国际公开第2005/082855号说明书 非专利文献1Oncol.Rep.，51013-1024，1998 非专利文献2Adv.Cancer.Res.，67257-279，1995 非专利文献3Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103(7)2316-2321，2006

发明内容
本发明的目的在于发现一种具有HGFR抑制作用的新的化合物，并提供利用该化合物的有效的治疗肿瘤的方法。
本发明人等在成功地合成了下述通式(I)表示的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的同时，发现该化合物具有优异的HGFR抑制作用。并且发现该化合物对HGFR基因扩增的癌细胞株显示出比HGFR基因未扩增的癌细胞株更强的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果。本发明人等基于这些发现，完成了本发明。

(各取代基的定义参见具体实施方式
的部分) 即，本发明提供下述[1]～[10]。
[1]一种预测吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗肿瘤效果的方法，所述方法包括如下步骤 测定肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量的步骤， 和以测定的表达量为基础，以肝细胞生长因子受体的表达量为指标，判断吡啶衍生物或嘧啶衍生物对所述肿瘤细胞是否有效的步骤， 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。

(各取代基的定义参见具体实施方式
的部分) [2]一种检测吡啶衍生物或嘧啶衍生物的肿瘤细胞的敏感性的方法，所述方法包括如下步骤 测定给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的前后取自肿瘤患者的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量的步骤， 和当给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物后的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量比给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物前的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量低时，判断所述肿瘤细胞对吡啶衍生物或嘧啶衍生物为高敏感性的步骤， 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。

(各取代基的定义参见具体实施方式
的部分) [3]一种针对肝细胞生长因子受体的表达增强的肿瘤的药物组合物，所述药物组合物含有选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。

(各取代基的定义参见具体实施方式
的部分) [4]一种针对肝细胞生长因子受体的表达增强的肿瘤的肝细胞生长因子受体抑制剂，所述肝细胞生长因子受体抑制剂含有选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。

(各取代基的定义参见具体实施方式
的部分) [5]一种针对肝细胞生长因子受体的表达增强的肿瘤的抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂含有选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。

(各取代基的定义参见具体实施方式
的部分) [6]一种向肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的方法，所述方法包括如下步骤 测定肿瘤患者的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量的步骤， 和以测定的表达量为基础，以肝细胞生长因子受体的表达量为指标，判断吡啶衍生物或嘧啶衍生物对所述肿瘤细胞是否有效的步骤， 和判断为有效时向该肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的步骤， 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。

(各取代基的定义参见具体实施方式
的部分) [7]一种向肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的方法，所述方法包括如下步骤 测定肿瘤患者的肿瘤细胞和非肿瘤患者的细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量的步骤， 和当肿瘤患者的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量比非肿瘤患者的人的细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量高时，向该肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的步骤， 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。

(各取代基的定义参见具体实施方式
的部分) [8]一种用于治疗肝细胞增殖因子受体表达增强的肿瘤的选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂化物。

(各取代基的定义参见具体实施方式
的部分) [9]一种选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物或其盐或它们的溶剂合物的用途，用于肝细胞生长因子受体表达增强的肿瘤的治疗。

(各取代基的定义参见具体实施方式
的部分) [10]一种选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物或其盐或它们的溶剂合物的用途，用于制备肝细胞生长因子受体表达增强的肿瘤的治疗剂。

(各取代基的定义参见具体实施方式
的部分) 本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物，具有优异的HGFR抑制作用，对HGFR基因扩增的癌细胞株显示出强的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果。因此，本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物作为抗肿瘤剂，特别是对HGFR基因扩增的肿瘤的抗肿瘤剂有用。另外，可以提供一种预测对HGFR基因扩增的肿瘤患者的效果的方法。进而，由于可以预测对HGFR基因扩增的肿瘤患者的效果，所以不需给予患者化合物，即可选择更期待该化合物所产生的效果的患者，从而可能有利于患者的QOL。



[图1]是表示药理试验例2的蛋白质印迹(Western blotting)的结果的图。
[图2]表示药理试验例3的荧光染色图。(a)MKN-45、(b)SNU-5、(c)EBC-1 [图3]表示药理试验例3的荧光染色图。(a)MKN-74、(b)SNU-1、(c)A549 [图4]是表示药理试验例4的蛋白质印迹的结果的图(实施例15和实施例61)。
[图5]是表示药理试验例4的蛋白质印迹的结果的图(实施例91和实施例92)。
[图6]是表示药理试验例4的蛋白质印迹的结果的图(实施例94和实施例96)。

具体实施例方式 以下，给出本说明书中记载的标记、用语等的定义，对本发明进行详细说明。以下内容是用于说明本发明的示例，目的并不在于将本发明限定于记载的实施方式。本说明书中使用的所有技术用语、科学用语和专门用语，具有与本发明所属技术领域的普通技术人员一般理解的含义相同的含义，使用这些用语仅仅是为了说明特定的方案，并不是用于限定。本发明只要不脱离其宗旨，可以采用各种方式来实施。本说明书中引用的所有现有技术文献和公开公报、专利公报及其他专利文献，作为参考写入本说明书中，可以用于本发明的实施。
首先，对本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物进行说明。本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。

(式中，R1表示3～10元非芳香族杂环基(但仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的3～10元非芳香族杂环基)或者， 式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a和R11b相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基。其中，R11a和R11b也可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b中的取代基。
[取代基组a] 卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基和氧基。
[取代基组b] 由C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基和式-T1-T2-T3 (式中，T1表示单键或C1-6亚烷基； T2表示羰基、亚硫酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或式-NRT1-SO2-表示的基团； T3表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、4～10元非芳香族杂环基； RT1表示氢原子或C1-6烷基。)表示的基团组成， 上述各基团也可以具有选自下述取代基组c中的取代基， [取代基组c] 卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基)。
其中，R1可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b中的取代基。
R2和R3表示氢原子。
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团(式中，R12表示氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基)。
R8表示氢原子或C1-6烷基。
R9表示3～10元非芳香族杂环基(但仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的3～10元非芳香族杂环式基)，或式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a和R11b表示与上述定义相同的含义)。
其中，R9可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b中的取代基。
n表示1至2的整数。
X表示式-C(R10)＝表示的基团(式中，R10表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基团(式中，R12表示与上述定义相同的含义))或氮原子)。
本说明书中，出于方便考虑，化合物的结构式有时表示一定的异构体，本申请发明中包括化合物结构上产生的所有几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体及异构体混合物，并不限定于为方便起见采用的通式表示的化合物，可以是任何一种异构体，也可以是混合物。因此，本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物可能因分子内有不对称碳原子而存在光学活性体和消旋体，但本发明中并不限定于某一种，而是包含任意一种。另外，有时也存在结晶多形，同样不受限定，可以是任一种单一结晶形，也可以是结晶形混合物。另外，本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物包括非溶剂合物和溶剂合物。
另外，本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物在生物体内经氧化、还原、水解、化合等代谢而生成的化合物(所谓代谢物)、在生物体内经氧化、还原、水解、化合等代谢生成本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的化合物(所谓前药)也包含在本发明的权利要求的范围内。
所谓“盐”，例如可以举出与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐、与酸性或碱性氨基酸的盐等，其中优选药理学上允许的盐。
作为与无机酸的盐的优选例，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。作为与有机酸的盐的优选例，可以举出例如与乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
作为与无机碱的盐的优选例，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土类金属盐，铝盐、铵盐等。作为与有机碱的盐的优选例，例如可以举出与二乙胺、二乙醇胺、葡甲胺、N，N-二苄基乙二胺等的盐。
作为与酸性氨基酸的盐的优选例，例如可以举出与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。作为与碱性氨基酸的盐的优选例，例如可以举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。
所谓“溶剂合物”表示本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物或其盐的溶剂合物，优选药理学上允许的溶剂合物。作为溶剂，例如可以举出水、甲醇、乙醇、正丙醇等醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮等。
所谓“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所谓“C1-6烷基”表示碳原子数1～6个的直链状或支链状的烷基，作为具体例，可以举出甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。
所谓“C2-6链烯基”表示具有1个双键、碳原子数2～6个的直链状或支链状的链烯基，作为具体例，可以举出乙烯基(ethenyl)(乙烯基vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
所谓“C3-6链烯基”表示具有1个双键、碳原子数3～6个的直链状或支链状的链烯基，作为具体例，可以举出2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
所谓“C2-6炔基”表示具有1个三键、碳原子数2～6个的直链状或支链状的炔基，作为具体例，可以举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
所谓“C3-6炔基”表示具有1个三键、碳原子数3～6个的直链状或支链状的炔基，作为具体例，可以举出2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
所谓“C1-6亚烷基”表示从上述定义的“C1-6烷基”中进一步除去任意1个氢原子而衍生得到的二价基团，作为具体例，可以举出亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。
所谓“C3-10环烷基”表示碳原子数3～10个的单环或双环的饱和脂肪族烃基，作为具体例，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、二环[2.1.1]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[2.2.1]庚基(降莰基(Norbornyl))、二环[3.3.0]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.4.0]癸基(十氢萘基(decalyl))、二环[3.3.2]癸基等。
所谓“C6-10芳基”表示碳原子数为6～10个的芳香族的烃环基团，作为具体例，可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)等。
所谓“杂原子”表示氮原子、氧原子或硫原子。
所谓“5～10元杂芳基”表示构成环的原子数为5～10个，构成环的原子中含有1～5个杂原子的芳香族性环式基，作为具体例，可以举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋咱基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹噁啉基、肉啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡啶并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩并呋喃基等。
作为“5～10元杂芳基”的优选例，可以举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基。
所谓“3～10元非芳香族杂环基”，表示 (1)构成环的原子的数量为3～10个、 (2)构成环的原子中含有1～2个杂原子、 (3)环中可以含有1～2个双键、 (4)环中可以含有1～3个羰基、亚硫酰基或磺酰基、 (5)为单环式或二环式的非芳香族环式基，且当构成环的原子中含有氮原子时，也可以从氮原子伸出结合键。作为具体例，可以举出氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基(diazocanyl)、二氮杂二环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基等。
作为“3～10元非芳香族杂环基”的优选例，可以举出氮丙啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
所谓“4～10元非芳香族杂环基”，表示 (1)构成环的原子的数量为4～10个、 (2)构成环的原子中含有1～2个杂原子、 (3)环中可以含有1～2个双键、 (4)环中可以含有1～3个羰基、亚硫酰基或磺酰基、 (5)为单环式或二环式的非芳香族环式基，且当构成环的原子中含氮原子时，也可以从氮原子伸出结合键。作为具体例，可以举出氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基等。
作为“4～10元非芳香族杂环基”的优选例，可以举出氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
所谓“C3-10环烷基C1-6烷基”，表示用上述定义的“C3-10环烷基”取代上述定义“C1-6烷基”中的任意的氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环壬基甲基、环癸基甲基、二环[2.2.1]庚基甲基(降莰基甲基)、二环[4.4.0]癸基甲基(十氢萘基甲基)等。
所谓“C6-10芳基C1-6烷基”，是用上述定义的“C6-10芳基”取代上述定义“C1-6烷基”中的任意的氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、苯乙基、1-萘基乙基、2-萘基乙基等。
所谓“5～10元杂芳基C1-6烷基”，表示用上述定义的“5～10元杂芳基”取代上述定义的“C1-6烷基”中的任意的氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、四唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、异噻唑基甲基、呋咱基甲基、噻二唑基甲基、噁二唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、三嗪基甲基、呋喃基乙基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、咪唑基乙基、三唑基乙基、四唑基乙基、噻唑基乙基、吡唑基乙基、噁唑基乙基、异噁唑基乙基、异噻唑基乙基、呋咱基乙基、噻二唑基乙基、噁二唑基乙基、吡啶基乙基、吡嗪基乙基、哒嗪基乙基、嘧啶基乙基、三嗪基乙基等。
作为“5～10元杂芳基C1-6烷基”的优选例、可以举出呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、异噻唑基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、呋喃基乙基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、咪唑基乙基、噻唑基乙基、吡唑基乙基、噁唑基乙基、异噁唑基乙基、异噻唑基乙基、吡啶基乙基、嘧啶基乙基。
所谓“3～10元非芳香族杂环C1-6烷基”，表示用上述定义的“3～10元非芳香族杂环基”取代上述定义的“C1-6烷基”中的任意的氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出氮丙啶基甲基、氧杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、氮杂环庚烷基甲基、氮杂环辛烷基甲基、哌嗪基甲基、二氮杂环庚烷基甲基、二氮杂环辛烷基甲基、吗啉基甲基、硫代吗啉基甲基、1，1-二氧代硫代吗啉基甲基、环氧乙烷基甲基、氧杂环丁烷基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、二氧杂环己烷基甲基、四氢噻吩基甲基、四氢噻喃基甲基、噁唑烷基甲基、噻唑烷基甲基、氮丙啶基乙基、氮杂环丁烷基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、氮杂环庚烷基乙基、氮杂环辛烷基乙基、哌嗪基乙基、二氮杂环庚烷基乙基、二氮杂环辛烷基乙基、吗啉基乙基、硫代吗啉基乙基、1，1-二氧代硫代吗啉基乙基、环氧乙烷基乙基、氧杂环丁烷基乙基、四氢呋喃基乙基、四氢吡喃基乙基、二氧杂环己烷基乙基、四氢噻吩基乙基、四氢噻喃基乙基、噁唑烷基乙基、噻唑烷基乙基等。
作为“3～10元非芳香族杂环C1-6烷基”的优选例、可以举出氧杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、氮杂环庚烷基甲基、哌嗪基甲基、二氮杂环庚烷基甲基、吗啉基甲基、硫代吗啉基甲基、四氢呋喃基甲基、氮杂环丁烷基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、氮杂环庚烷基乙基、哌嗪基乙基、二氮杂环庚烷基乙基、吗啉基乙基、硫代吗啉基乙基、四氢呋喃基乙基。
所谓“C1-6烷氧基”，表示上述定义的“C1-6烷基”的末端键合氧原子形成的基团，作为具体例，可以举出甲氧基、乙氧基、1-丙氧基(正丙氧基)、2-丙氧基(异丙氧基)、2-甲基-1-丙氧基(异丁氧基)、2-甲基-2-丙氧基(叔丁氧基)、1-丁氧基(正丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基等。
所谓“C1-6烷硫基”，表示在上述定义的“C1-6烷基”的末端键合硫原子形成的基团，作为具体例，可以举出甲硫基、乙硫基、1-丙硫基(正丙硫基)、2-丙硫基(异丙硫基)、2-甲基-1-丙硫基(异丁硫基)、2-甲基-2-丙硫基(叔丁硫基)、1-丁硫基(正丁硫基)、2-丁硫基(仲丁硫基)、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-1-丁硫基、3-甲基-1-丁硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、2，2-二甲基-1-丙硫基、1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、2-甲基-1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、4-甲基-1-戊硫基、2-甲基-2-戊硫基、3-甲基-2-戊硫基、4-甲基-2-戊硫基、2-甲基-3-戊硫基、3-甲基-3-戊硫基、2，3-二甲基-1-丁硫基、3，3-二甲基-1-丁硫基、2，2-二甲基-1-丁硫基、2-乙基-1-丁硫基、3，3-二甲基-2-丁硫基、2，3-二甲基-2-丁硫基等。
所谓“C3-6链烯氧基”，表示在上述定义的“C3-6链烯基”的末端键合氧原子形成的基团，具体而言，例如可以举出2-丙烯基氧基(烯丙基氧基)、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基等。
所谓“C3-6链烯硫基”，表示在上述定义的“C3-6链烯基”的末端键合硫原子形成的基团，作为具体例，可以举出2-丙烯基硫基(烯丙基硫基)、2-丁烯基硫基、3-丁烯基硫基、戊烯基硫基、己烯基硫基等。
所谓“C3-6炔氧基”，表示在上述定义的“C3-6炔基”的末端键合氧原子形成的基团，作为具体例，可以举出2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、3-丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基等。
所谓“C3-6炔硫基”，表示在上述定义的“C3-6炔基”的末端键合硫原子形成的基团，作为具体例，可以举出2-丙炔基硫基、2-丁炔基硫基、3-丁炔基硫基、戊炔基硫基、己炔基硫基等。
所谓“C3-10环烷氧基”，表示在上述定义的“C3-10环烷基”的末端键合氧原子形成的基团，作为具体例，可以举出环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
所谓“C3-10环烷硫基”，表示在上述定义的“C3-10环烷基”的末端键合硫原子形成的基团，作为具体例，可以举出环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基、环辛硫基等。
所谓“C6-10芳氧基”，表示在上述定义的“C6-10芳基”的末端键合氧原子形成的基团，作为具体例，可以举出苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、茚氧基、薁氧基、庚搭烯氧基等。
所谓“C6-10芳硫基”，表示在上述定义的“C6-10芳基”的末端键合硫原子形成的基团，作为具体例，可以举出苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基、茚硫基、薁硫基、庚搭烯硫基等。
所谓“5～10元杂芳氧基”，表示在上述定义的“5～10元杂芳基”的末端键合氧原子形成的基团，作为具体例，可以举出呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、三唑基氧基、噻唑基氧基、吡唑基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、异噻唑基氧基、呋咱基氧基、噻二唑基氧基、噁二唑基氧基、吡啶基氧基、吡嗪基氧基、哒嗪基氧基、嘧啶基氧基、三嗪基氧基等。
所谓“5～10元杂芳硫基”，表示在上述定义的“5～10元杂芳基”的末端键合硫原子形成的基团，作为具体例，可以举出呋喃基硫基、噻吩基硫基、吡咯基硫基、咪唑基硫基、三唑基硫基、噻唑基硫基、吡唑基硫基、噁唑基硫基、异噁唑基硫基、异噻唑基硫基、呋咱基硫基、噻二唑基硫基、噁二唑基硫基、吡啶基硫基、吡嗪基硫基、哒嗪基硫基、嘧啶基硫基、三嗪基硫基等。
所谓“4～10元非芳香族杂环氧基”，表示在上述定义的“4～10元非芳香族杂环基”的末端键合氧原子形成的基团，作为具体例，可以举出氮杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环辛烷基氧基、哌嗪基氧基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环辛烷基氧基、吗啉基氧基、硫代吗啉基氧基、1，1-二氧代硫代吗啉基氧基、氧杂环丁烷基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、四氢噻吩基氧基、四氢噻喃基氧基等。
所谓“4～10元非芳香族杂环硫基”，表示在上述定义的“4～10元非芳香族杂环基”的末端键合硫原子形成的基团，作为具体例，可以举出氮杂环丁烷基硫基、吡咯烷基硫基、哌啶基硫基、氮杂环庚烷基硫基、氮杂环辛烷基硫基、哌嗪基硫基、二氮杂环庚烷基硫基、二氮杂环辛烷基硫基、氧杂环丁烷基硫基、四氢呋喃基硫基、四氢吡喃基硫基、四氢噻吩基硫基、四氢噻喃基硫基等。
所谓“单-C1-6烷基氨基”，表示用上述定义的“C1-6烷基”取代氨基中的1个氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出甲基氨基、乙基氨基、1-丙基氨基(正丙基氨基)、2-丙基氨基(异丙基氨基)、2-甲基-1-丙基氨基(异丁基氨基)、2-甲基-2-丙基氨基(叔丁基氨基)、1-丁基氨基(正丁基氨基)、2-丁基氨基(仲丁基氨基)、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丙基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-1-戊基氨基、3-甲基-1-戊基氨基、4-甲基-1-戊基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2，3-二甲基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-1-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丁基氨基、2-乙基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-2-丁基氨基、2，3-二甲基-2-丁基氨基等。
所谓“单-C3-10环烷基氨基”，表示用上述定义的“C3-10环烷基”取代氨基中的1个氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、环辛基氨基等。
所谓“单-C6-10芳基氨基”，表示用上述定义的“C6-10芳基”取代氨基中的1个氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基、茚基氨基、薁基氨基、庚搭烯基氨基等。
所谓“单-5～10元杂芳基氨基”，表示用上述定义的“5～10元杂芳基”取代氨基中的1个氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出呋喃基氨基、噻吩基氨基、吡咯基氨基、咪唑基氨基、三唑基氨基、四唑基氨基、噻唑基氨基、吡唑基氨基、噁唑基氨基、异噁唑基氨基、异噻唑基氨基、呋咱基氨基、噻二唑基氨基、噁二唑基氨基、吡啶基氨基、吡嗪基氨基、哒嗪基氨基、嘧啶基氨基、三嗪基氨基等。
作为“单-5～10元杂芳基氨基”的优选例，可以举出呋喃基氨基、噻吩基氨基、吡咯基氨基、咪唑基氨基、噻唑基氨基、吡唑基氨基、噁唑基氨基、异噁唑基氨基、异噻唑基氨基、吡啶基氨基、嘧啶基氨基。
所谓“单-4～10元非芳香族杂环氨基”，表示用上述定义的“4～10元非芳香族杂环基”取代氨基中的1个氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基氨基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基氨基、氮杂环辛烷基氨基、哌嗪基氨基、二氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环辛烷基氨基、吗啉基氨基、硫代吗啉基氨基、1，1-二氧代硫代吗啉基氨基、氧杂环丁烷基氨基、四氢呋喃基氨基、四氢吡喃基氨基、四氢噻吩基氨基、四氢噻喃基氨基等。
作为“单-4～10元非芳香族杂环氨基”的优选例，可以举出吡咯烷基氨基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基氨基、哌嗪基氨基、二氮杂环庚烷基氨基、吗啉基氨基、硫代吗啉基氨基、四氢呋喃基氨基。
所谓“二-C1-6烷基氨基”，表示分别用相同的或不同的上述定义的“C1-6烷基”取代氨基中的2个氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二-正丙基氨基、N，N-二-异丙基氨基、N，N-二-正丁基氨基、N，N-二-异丁基氨基、N，N-二-仲丁基氨基、N，N-二-叔丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-仲丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基等。
以下，对上述通式(I)表示的本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物中的各取代基进行说明。
[R1的含义] 式中，R1是3～10元非芳香族杂环基(但，仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的3～10元非芳香族杂环基)或者式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a和R11b相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基。其中，R11a和R11b可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b中的取代基。)。
其中，R1可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b中的取代基。
作为R1的优选例，可以举出式(II)表示的基团；
(式中，a表示1～4的整数。) 式(III)表示的基团；
(式中，b表示1～3的整数。Z表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ-表示的基团(式中，RZ表示氢原子或C1-6烷基))(其中，上述式(II)和式(III)表示的基团也可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b中的取代基。) 或者式-NR11cR11d表示的基团(式中，R11c表示氢原子或C1-6烷基。R11d表示C1-6烷基或式(IV)表示的基团。

(式中，c表示1～3的整数。Z1表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ1-表示的基团(式中，RZ1表示氢原子或C1-6烷基。)。)。其中，R11d可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b中的取代基。) 作为R1的较优选例，可以举出氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、哌嗪-1-基、二氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代硫代吗啉-4-基或式-NR11eR11f表示的基团(式中，R11e表示氢原子或C1-6烷基。R11f表示C1-6烷基或吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基。其中，R11f可以具有选自下述取代基组d中的取代基)(其中，上述各基团可以具有选自下述取代基组d中的取代基。)。
作为R1的更优选例，可以举出氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、二氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基(其中，上述各基团可以具有选自下述取代基组e中的取代基。)或式-NR11gR11h表示的基团(式中，R11g表示氢原子或甲基。R11h表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基。其中，R11h可以具有选自下述取代基组f中的取代基。)。
作为R1的特别优选例，可以举出氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基(其中，氮杂环丁烷-1-基可以具有选自下述取代基组g中的取代基。吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基可以具有选自下述取代基组g中的取代基。)或者式-N(CH3)R11i表示的基团(式中，R11i表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基或哌啶-4-基。其中，R11i具有选自下述取代基组h中的取代基。)。
作为R1的最优选例，可以举出氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基(其中，氮杂环丁烷-1-基可以具有选自下述取代基组g-1中的取代基，吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基具有选自下述取代基组g-1中的取代基。)、具有二甲基氨基的氮杂环丁烷-1-基、具有二甲基氨基的吡咯烷-1-基、具有二甲基氨基的哌啶-1-基、-N(CH3)R11j表示的基团(式中。R11j表示1-甲基哌啶-4-基或1-乙基哌啶-4-基。)、可以具有选自下述取代基组g-2中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、具有选自下述取代基组g-2中的取代基的吡咯烷-1-基、具有选自下述取代基组g-2中的取代基的哌啶-1-基或式-N(CH3)R11k表示的基团(式中，R11k表示1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、3-(二甲基氨基)丙基或1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基)。
另外，作为R1的最优选例，可以举出[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基、4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基、4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基、4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基、4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基、4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、1，3’-双氮杂环丁烷-1’-基、3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基、(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基、3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷-1-基、甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基、(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基、[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基或{1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基}(甲基)氨基。
[取代基组a的含义] 取代基组a表示由卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基和氧基组成的组。
[取代基组b的含义] 取代基组b为由下述基团构成的组，所述基团为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基和式-T1-T2-T3表示的基团 (式中，T1表示单键或C1-6亚烷基。
T2表示羰基、亚硫酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或式-NRT1-SO2-表示的基团。
T3表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、4～10元非芳香族杂环基。
RT1表示氢原子或C1-6烷基。)。
其中，取代基组b所述的各基团可以具有选自下述取代基组c中的取代基。
[取代基组c的含义] 取代基组c为由下述基团构成的组，所述基团为卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基。
[取代基组d的含义] 取代基组d为由下述基团构成的组，所述基团为卤原子、羟基、巯基、氰基、甲酰基、氧基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和式-T4-T5表示的基团 (式中，T4表示羰基或磺酰基。T5表示C1-6烷基、C3-10环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。)。
其中，取代基组d所述的各基团可以具有羟基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基。
[取代基组e的含义] 取代基组e表示甲基、乙基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
其中，取代基组e所述的各基团可具有羟基、甲基、二甲基氨基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
[取代基组f的含义] 取代基组f表示甲基、乙基、正丙基、乙酰基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌嗪基。
其中，取代基组f所述的各基团可具有甲基或二甲基氨基。
[取代基组g的含义] 取代基组g表示二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基和哌啶-1-基甲基。
其中，取代基组g所述的各基团可以具有甲基或二甲基氨基。
[取代基组g-1的含义] 取代基组g-1表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基和哌啶-1-基甲基。
其中，取代基组g-1所述的各基团可具有甲基或二甲基氨基。
[取代基组g-2的含义] 取代基组g-2表示羟基、甲氧基、羟基甲基和二甲基氨基乙酰氧基。
[取代基组h的含义] 取代基组h表示二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基和1-甲基氮杂环丁烷-3-基。
[R2和R3的含义] R2和R3表示氢原子。
[R4、R5、R6和R7的含义] R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团(式中、R12表示氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基)。
作为R4、R5、R6和R7的优选例，可以举出氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基。
作为R4、R5、R6和R7的较优选例，可以举出氢原子、卤原子或C1-6烷基。
作为R4、R5、R6和R7的更优选例，可以举出氢原子、氟原子、氯原子或甲基。
R4、R5、R6和R7可以为下述任意情况1)全部为氢原子的情况，2)全部为氢原子以外的取代基的情况，3)可以为氢原子或氢原子以外的取代基的情况，但优选的是R4、R5、R6和R7中的2～4个为氢原子。
需要说明的是，作为下式表示的基团
其优选例可以举出式
表示的基团或者式
表示的基团。
[R8的含义] R8表示氢原子或C1-6烷基。
作为R8的优选例，可以举出氢原子。
[R9的含义] R9表示3～10元非芳香族杂环基(但，仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的3～10元非芳香族杂环基)或式-NR11aR11b表示的基团(式中、R11a和R11b表示与上述定义相同的含义)。
其中，R9可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b中的取代基。
作为R9的优选例，可以举出单-C1-6烷基氨基、单-C3-10环烷基氨基、单-C6-10芳基氨基、单-5～10元杂芳基氨基或单-4～10元非芳香族杂环氨基(其中，R9可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b中的取代基。)。
作为R9的较优选例，可以举出单-C3-10环烷基氨基或单-C6-10芳基氨基(其中，R9可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b中的取代基。)。
作为R9的更优选例，可以举出单-C3-10环烷基氨基或单-C6-10芳基氨基(其中，R9可以具有选自上述取代基组i中的取代基。)。
[取代基组i] 卤原子、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
作为R9的特别优选例，可以举出环戊氨基、环己氨基、环庚基氨基、苯氨基(其中，R9可以具有选自上述取代基组i中的取代基。)。
作为R9的最优选的例，能够举出可以具有选自上述取代基组i中的取代基的苯氨基。
[n的含义] n表示1至2的整数。
作为n的优选例，可以举出1。
[X的含义] X表示式-C(R10)＝表示的基团(式中、R10表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基团(式中、R12表示与上述定义相同的含义。))或氮原子。
作为X的优选例，可以举出式-C(R10a)＝(式中、R10a表示氢原子、卤原子或氰基)表示的基团或氮原子。
作为X的更优选的例，可以举出式-CH＝表示的基团或氮原子。
作为通式(I)中的优选化合物，可以举出选择该化合物中上述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X和n的各方案，将其任意组合得到的化合物。
作为通式(I)中的化合物的具体例，除实施例记载的化合物以外，可以举出以下例示的化合物，但本发明并不限定于实施例记载的化合物和以下例示的化合物。
(1)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (2)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (3)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (4)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (5)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (6)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (7)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (8)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (9)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (10)N-[2-氟-4-({2-[({甲基[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氨基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (11)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (12)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{[2-({[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (13)N-(2-氟-4-{[2-({[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (14)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羟基-1，4’-联哌啶-1’-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (15)N-(4-{[2-({[{1-[3-(二甲基氨基)丙基]哌啶-4-基}(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (16)N-(4-{[2-({[(3-氮杂环丁烷-1-基丙基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (17)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (18)N-(4-{[2-({[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (19)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(4-吡咯烷-1-基丁基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (20)N-[2-氟-4-({2-[(吗啉-4-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (21)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (22)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(3-吗啉-4-基丙基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (23)N-[2-氟-4-({2-[({甲基[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (24)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (25)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-2-噻吩基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (26)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-1，3-噻唑基-2-基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (27)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(5-甲基异噁唑基-3-基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (28)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(3-甲基异噁唑基-5-基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (29)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (30)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (31)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (32)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (33)N-(2-氟-4-{[2-({[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (34)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (35)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (36)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-3-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (37)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (38)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (39)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (40)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (41)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (42)N-{4-[(2-{[(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (43)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (44)N-{4-[(2-{[(3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (45)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (46)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-甲氧基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺或 (47)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
作为通式(I)中的化合物的较优选具体例，可以举出如下所示的化合物。
(1)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (2)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (3)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (4)N-[4-({2-[({4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (5)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (6)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (7)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (8)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (9)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (10)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (11)N-(4-{[2-({[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (12)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (13)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (14)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (15)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (16)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (17)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (18)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (19)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (20)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (21)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (22)N-[4-({2-[(1，3’-二氮杂环丁烷-1’-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (23)N-(2-氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (24)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (25)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (26)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (27)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (28)N-(2-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (29)N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (30)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (31)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (32)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (33)N-[2，5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (34)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (35)N-{4-[(2-{[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (36)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (37)N-{2，5-二氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}嘧啶-6-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (38)N-[4-({4-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]嘧啶-6-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (39)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (40)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (41)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (42)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (43)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (44)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (45)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]氧基}-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (46)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (47)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、 (48)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺或 (49)N-(3-氟-4-{[6-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
需要说明的是，所谓“可以具有选自取代基组的取代基”，表示可以具有从取代基组记载的取代基中任意选择的1～3个取代基。
[一般制备方法] 本发明所述的吡啶衍生物或嘧啶衍生物可以根据下述记载的方法来制备。但，本发明所述的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的制备方法并不限定于此。
[制备方法1]中间体(1m)和(1n)的制备方法 [制备方法1-A]经由2-氨基吡啶或6-氨基嘧啶衍生物与苯酚的偶合的中间体(1m)和(1n)的制备方法
(式中，L1表示离去基团。R101表示C1-6烷基或苄基。R102表示C1-6烷基、苄基或2-(三甲基甲硅烷基)乙基。R80表示C1-6烷基。P表示氨基的保护基。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)。
作为化合物(1a)，可以举出例如4-硝基吡啶甲酸酯、4-氯吡啶甲酸酯、6-氯嘧啶-4-羧酸酯等。4-硝基吡啶甲酸酯和4-氯吡啶甲酸酯可以通过市售的4-硝基吡啶甲酸和4-氯吡啶甲酸的酯化反应而得到。6-氯嘧啶-4-羧酸酯中，6-氯嘧啶-4-羧酸甲酯记载于Ukr.Kihm.Zh.，1982，Vol.48，p.67(CAS No.6627-22-1)中。另外，6-氯嘧啶-4-甲酸酯也可以根据J.Heterocycl.Chem.，1，130(1964)记载的方法制备。
作为化合物(1d)，可以举出例如2-氨基-4-氯吡啶、4-氨基-6-氯嘧啶等的市售品。另外，化合物(1d)也可以以化合物(1a)为起始原料，经过以下的<步骤1A-1>、<步骤1A-2>和<步骤1A-3>制备。
作为化合物(1f)，例如可以举出对甲基氨基苯酚硫酸盐等的市售品。
化合物(1e)可以通过保护化合物(1f)的式R80NH-所表示的基团而得到。可以采用通常的氨基的保护反应。例如，可以通过化合物(1f)与氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯或三氟乙酸酐等的反应，得到化合物(1e)。
作为化合物(1g)，例如可以举出4-乙酰氨基苯酚、N-(4-羟苯基)甲酰胺、4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯酚、4-三氟乙酰氨基苯酚等的市售品。
作为化合物(1h)，例如可以举出4-硝基苯酚、2-氯-4-硝基苯酚、2-氟-4-硝基苯酚、3-氟-4-硝基苯酚、3-甲基-4-硝基苯酚等的市售品。
作为化合物(1i)，例如可以举出4-氨基苯酚、4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、4-氨基-2，5-二甲基苯酚、4-氨基-2，6-二氯苯酚、5-氨基-2-羟基苄腈等的市售品。
另外，上述各化合物也可以采用公知的方法由市售品来制备。
<步骤1A-1> 该步骤是由化合物(1a)得到化合物(1b)的步骤。可以采用使用碱的水解反应等。作为碱，可以采用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等无机碱。作为溶剂，可以采用甲醇、乙醇、水等。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1A-2> 该步骤是由化合物(1b)形成化合物(1c)的重排反应的步骤。化合物(1b)在叠氮化磷酸二苯酯和三乙胺存在下，与式R102-OH表示的醇反应，可以得到化合物(1c)。作为R102的优选例，可以举出叔丁基、苄基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基等。溶剂除可以使用叔丁醇、苄醇以外，还可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1A-3> 该步骤为通过脱氨基甲酸酯反应由化合物(1c)得到化合物(1d)的步骤。可以采用通常在氨基的脱保护反应中使用的条件，具体地例如使用盐酸、三氟乙酸等酸的脱保护反应，使用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱的脱保护反应，使用四丁基氟化铵等的脱保护反应等。作为溶剂，可以采用甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1A-4><步骤1A-6><步骤1A-7><步骤1A-9><步骤1A-10> 该步骤是通过化合物(1d)与化合物(1e)、(1f)、(1g)、(1h)或(1i)的偶合反应，分别得到化合物(1j)、(1n)、(1k)、(1l)或(1m)的步骤。作为溶剂，可以使用N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-乙氧基乙醇、氯苯等。反应体系内可以加入碱或酸，具体而言，例如可以使用三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱或吡啶盐酸盐、盐酸等酸。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1A-5> 该步骤为通过化合物(1j)的脱保护得到化合物(1n)的步骤。可以采用通常氨基的脱保护反应中采用的条件。具体而言例如可以适用下述脱保护反应使用盐酸、三氟乙酸等酸的脱保护反应；使用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱的脱保护反应；使用四丁基氟化铵等的脱保护反应等。另外，当保护基为苄氧基羰基、且R4、R5、R6、R7和R10不为氯原子、溴原子、碘原子中的任意一个时，还可以采用通过以钯碳、氢氧化钯等为催化剂的催化加氢反应的脱保护反应等。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1A-8> 该步骤是通过化合物(1k)的脱保护而得到化合物(1m)的步骤。可以采用与<步骤1A-5>相同的条件。
<步骤1A-11> 该步骤是将化合物(1l)的硝基还原、得到化合物(1m)的步骤。可以采用通常所用的从硝基还原成氨基的反应中使用的条件，具体而言例如可以采用通过铁-氯化铵、或者铁-乙酸等的还原。当R4、R5、R6、R7和R10不为氯原子、溴原子、碘原子中的任意一个时，还可以采用以氢氧化钯或钯碳为催化剂的催化加氢反应。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1A-12> 该步骤是通过化合物(1m)烷基化得到化合物(1n)的步骤。可以通过与醛或酮的还原氨基化反应，将氢原子转变成C1-6烷基。作为此时的还原剂，可以使用氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，作为溶剂，可以使用甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等。
另外，也可以采用Tetrahedron，47(16)，2683(1991)中记载的经由苯并三唑衍生物用硼氢化钠等将其还原的方法等。具体而言例如，将通过化合物(1m)与1-(羟甲基)-1H-苯并三唑反应得到的苯并三唑-1-基甲基苯胺衍生物用硼氢化钠还原，得到R80为甲基的化合物(1n)。在得到苯并三唑-1-基甲基苯胺衍生物的步骤中，作为溶剂，可以使用甲醇或者乙醇等醇或醇与N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、水的混合溶剂等。反应温度为-5℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。在利用硼氢化钠进行还原的步骤中，作为溶剂，可以使用四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲醇或者乙醇等醇或醇与N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂等。反应温度为-5℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1A-13> 该步骤通过化合物(1k)的烷基化得到化合物(1j)，是(1j)的其他制备方法。在碳酸钾、氢化钠等碱存在下，使卤代烷等反应，可以得到化合物(1j)。作为溶剂，可以采用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
[制备方法1-B]经由吡啶-2-羧酸酯或嘧啶-6-羧酸酯与苯酚衍生物的偶合、制备中间体(1x)的方法
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义) <步骤1B-1><步骤1B-2><步骤1B-3><步骤1B-4><步骤1B-5> 该步骤是通过化合物(1a)与化合物(1f)、(1g)、(1e)、(1i)或(1h)的偶合反应，分别得到化合物(1o)、(1p)、(1s)、(1r)或(1q)的步骤。可以采用与<步骤1A-4>相同的方法。
<步骤1B-6> 该步骤是保护化合物(1o)的氨基得到化合物(1s)的步骤。可以采用通常的氨基保护反应。具体而言例如可以采用与氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、三氟乙酸酐等的反应。可以向反应体系内加入碱，可以使用吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、丙酮、水、二氧杂环己烷等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1B-7> 该步骤是将化合物(1p)烷基化得到化合物(1s)的步骤。可以采用与<步骤1A-13>相同的方法。
<步骤1B-8> 该步骤是将化合物(1r)烷基化得到化合物(1o)的步骤。可以采用与<步骤1A-12>相同的方法。
<步骤1B-9> 该步骤是保护化合物(1r)的氨基得到化合物(1p)的步骤。可以采用与<步骤1B-6>相同的方法。
<步骤1B-10> 该步骤是还原化合物(1q)的硝基得到化合物(1r)的步骤。可以采用与<步骤1A-11>相同的方法。
<步骤1B-11> 该步骤是由化合物(1ps)(化合物(1ps)为[制备方法1-B]中记载的化合物(1p)和化合物(1s)。)得到化合物(1t)的步骤。可以采用与<步骤1A-1>相同的方法。
<步骤1B-12> 该步骤是由化合物(1t)得到化合物(1u)的步骤。可以采用与<步骤1A-2>相同的方法。
<步骤1B-13> 该步骤是将化合物(1u)的2处保护基“R102-O-C(＝O)-”和“P”进行脱保护，得到化合物(1x)的步骤。根据保护基的种类，可以将下述反应适当组合进行该步骤，由此得到化合物(1x)，即使用盐酸、三氟乙酸等酸的脱保护反应；使用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱的脱保护反应；使用四丁基氟化铵等的脱保护反应；通过以钯碳、氢氧化钯等为催化剂的催化加氢反应进行的脱保护反应等。
<步骤1B-14><步骤1B-16> 该步骤是在化合物(1u)的2处保护基“R102-O-C(＝O)-”和“P”中的仅1处进行脱保护，分别得到化合物(1v)或(1w)的步骤。该步骤仅适用于2处保护基“R102-O-C(＝O)-”和“P”不同的情况。具体而言，例如当式R102-O-C(＝O)-表示的基团为2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、P为苄氧基羰基时，通过利用四丁基氟化铵的脱保护反应或利用催化加氢反应的脱保护反应，可以选择性地仅将1处保护基脱保护。
<步骤1B-15> 该步骤是将化合物(1v)脱保护得到化合物(1x)的步骤。可以采用<步骤1A-5>中记载的方法。
<步骤1B-17> 该步骤是将化合物(1w)脱保护得到化合物(1x)的步骤。可以采用<步骤1A-5>中记载的方法。
[制备方法2]由在4位和2位或6位分别具有离去基团L1和L2的吡啶或嘧啶衍生物(2a)、制备中间体(1l)、(1m)、(1k)、(1j)、(1n)的其他方法
(式中，L2表示离去基团。其他各符号表示与上述定义相同的含义。) 作为化合物(2a)，例如可以举出4，6-二氯嘧啶、2-氯-4-硝基吡啶、2，4-二氯吡啶等的市售品。另外，化合物(2a)也可以采用公知的方法由市售品制备。
<步骤2-1><步骤2-2><步骤2-3><步骤2-4><步骤2-5> 该步骤是通过化合物(2a)与化合物(1h)、(1i)、(1g)、(1e)或(1f)的偶合，分别得到化合物(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或(2f)的步骤。在(2a)中，L1优选反应性比L2高的取代基。具体例如L1为硝基、L2为氯原子的组合等属于上述情况。该步骤可以采用与<步骤1A-4>相同的方法。
<步骤2-6> 该步骤是还原化合物(2b)的硝基得到化合物(2c)的步骤。可以采用通常的由硝基还原成氨基的反应中使用的条件，具体而言例如可以采用通过铁-氯化铵、或者铁-乙酸等的还原等。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤2-7> 该步骤是保护化合物(2c)的氨基得到化合物(2d)的步骤。可以采用与<步骤1B-6>相同的方法。
<步骤2-8> 该步骤是将化合物(2d)烷基化得到化合物(2e)的步骤。可以采用与<步骤1A-13>相同的方法。
<步骤2-9> 该步骤是保护化合物(2f)的氨基得到化合物(2e)的步骤。可以采用与<步骤1B-6>相同的方法。
<步骤2-10> 该步骤是将化合物(2c)烷基化得到化合物(2f)的步骤。可以采用与<步骤1A-12>相同的方法。
<步骤2-11><步骤2-12><步骤2-13><步骤2-14><步骤2-15> 该步骤是将化合物(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或(2f)的离去基团L2转变成氨基，分别得到化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)的步骤。本步骤是在密封管中使用例如氨-乙醇溶液等来进行。反应温度为加热回流的温度，反应时间为10分钟至100小时。
[制备方法3]式(XI)表示的中间体的制备方法
(式中，R9a表示3～10元非芳香族杂环基(但，仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的3～10元非芳香族杂环基)或式-NR11aR11b表示的基团(式中、R11a和R11b表示与上述定义相同的含义)(其中，R9a可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b中的取代基。需要说明的是，作为R9a中的取代基，当包含羟基或者伯或叔氨基时，这些基团可以用适当的保护基保护。)。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)。

(式中，R103表示C1-6烷基或苄基。其他各符号表示与上述定义相同的含义。) 作为化合物(3a)，例如可以举出1-乙氧基羰基环丙烷羧酸、1-甲氧基羰基环丙烷羧酸、1-苄氧基羰基环丁烷羧酸、1-乙氧基羰基环丁烷羧酸等。
作为化合物(3b)，例如可以举出1-氯羰基环丙烷羧酸乙酯、1-氯羰基环丁烷羧酸乙酯等。
另外，上述各化合物也可以采用公知的方法由市售品制备。
<步骤3-1> 该步骤是通过化合物(3a)与式R9a-H表示的胺或其盐的缩合反应得到化合物(3c)的步骤。可以采用羧酸与胺的通常的缩合反应。具体而言例如，作为溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，作为缩合剂可以采用羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。也可以适当地使用三乙胺等有机碱。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤3-2> 本步骤是通过化合物(3b)与式R9a-H表示的胺或其盐的缩合反应得到化合物(3c)的步骤。作为溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等。也可以适当使用三乙胺等有机碱。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤3-3> 该步骤是由化合物(3c)得到化合物(3d)的步骤。可以采用使用碱的水解反应。作为碱，可以使用氢氧化锂等。需要说明的是，当R103为苄基、且R9a上不含作为取代基的氯原子、溴原子、碘原子等时，也可以使用以钯碳、氢氧化钯等为催化剂的催化加氢反应等。作为溶剂，可以采用甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯等。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤3-4> 本步骤是通过化合物(1mn)(化合物(1mn)表示上述[制备方法1-A]中记载的化合物(1m)和化合物(1n)。)与化合物(3d)的缩合反应得到化合物(XI)的步骤。作为缩合剂，可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。可以适当地使用三乙胺等有机碱。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤3-5><步骤3-6><步骤3-10> 该步骤是由化合物(1w)、(1or)(化合物(1or)表示上述[制备方法1-B]中记载的化合物(1o)和化合物(1r)。以下相同。)或(2f)，分别得到化合物(3e)、(3f)或(3h)的步骤。可以采用与<步骤3-4>相同的方法。
<步骤3-7> 该步骤是由化合物(3f)得到化合物(3g)的步骤。可以采用与<步骤1A-1>相同的方法。
<步骤3-8> 该步骤是由化合物(3g)重排为化合物(3e)的反应的步骤。可以采用与<步骤1A-2>相同的方法。
<步骤3-9> 该步骤是通过化合物(3e)脱保护得到化合物(XI)的步骤。可以采用与<步骤1A-5>相同的方法。
<步骤3-11> 该步骤是将化合物(3h)的离去基团L2转变成氨基，得到化合物(XI)的步骤。可以采用与<步骤2-11>相同的方法。
[制备方法4]合成[制备方法3]中的各种中间体的其他方法(1)
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义) <步骤4-1><步骤4-4><步骤4-7><步骤4-10> 该步骤是通过化合物(1mn)、(1w)、(1or)或(2f)与化合物(3a)的缩合反应，分别得到化合物(4a)、(4c)、(4e)或(4g)的步骤。可以采用与<步骤3-4>相同的方法。
<步骤4-2><步骤4-5><步骤4-8><步骤4-11> 该步骤是由化合物(4a)、(4c)、(4e)或(4g)分别得到化合物(4b)、(4d)、(4f)或(4h)的步骤。可以采用与<步骤1A-1>相同的方法。其中，<步骤4-5>和<步骤4-8>中，在吡啶2位或嘧啶4位的氨基或羧基的保护基团未脱保护的条件下，进行脱保护。具体而言例如可以在R101或R102为C1-6烷基或2-(三甲基甲硅烷基)乙基、且R103为苄基时，进行催化加氢反应，由此得到化合物(4d)或(4f)。
<步骤4-3><步骤4-6><步骤4-9><步骤4-12> 该步骤是通过将化合物(4b)、(4d)、(4f)或(4h)与式R9a-H表示的胺或其盐的缩合反应，分别得到化合物(XI)、(3e)、(3f)或(3h)的步骤。可以采用与<步骤3-1>相同的方法。
[制备方法5]合成[制备方法3]中的各种中间体的其他方法(2)
(式中，各标记指代与上述定义相同的含义) <步骤5-1> 该步骤是通过化合物(3d)与化合物(1fi)(化合物(1fi)表示上述[制备方法1-A]中记载的化合物(1f)和化合物(1i)。)的缩合反应，得到化合物(5a)的步骤。可以与<步骤3-4>同样地进行。
<步骤5-2><步骤5-3><步骤5-4><步骤5-5> 该步骤是通过化合物(1a)、(1c)、(1d)或(2a)与化合物(5a)的偶合反应，分别得到化合物(3f)、(3e)、(XI)或(3h)的步骤。可以与<步骤1A-4>同样地进行 [制备方法6]式(XII)表示的中间体的制备方法
(式中，R1a表示3～10元非芳香族杂环基(但，仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的3～10元非芳香族杂环基)或式-NR11aR11b表示的基团(式中、R11a和R11b表示与上述定义相同的含义)(其中，R1a可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b中的取代基。需要说明的是，作为R1a中的取代基，当包含羟基或者伯或叔氨基时，这些基团可以用适当的保护基团保护。)。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义) <步骤6-1><步骤6-2><步骤6-3><步骤6-4><步骤6-5> 该步骤是由化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)分别得到化合物(6a)、(6b)、(6c)、(6d)或(6e)的步骤。例如，可以采用下述方法使用式Ar-OC(＝O)-Cl表示的化合物(式中，Ar表示可具有1或2个选自卤原子、甲基、甲氧基和硝基中的取代基的苯基。)等，将化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)转化为氨基甲酸酯衍生物后，使其与胺反应的方法。或者，也可以使化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)与氨基甲酸酯衍生物、异氰酸酯衍生物反应，转化成对应的脲衍生物。作为溶剂，可以使用氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯等。另外，也可以使用这些溶剂与水的混合溶剂。还可以使用碱，具体而言例如可以使用吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠等无机碱。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
需要说明的是，上述步骤后，为了改变R1a上的取代基，也可以在以后适当的步骤中适当进行通常使用的氧化反应、还原反应、成酯反应、成酰胺反应、保护基团导入反应、脱保护反应、水解反应等。具体而言例如可以采用使化合物(1l)、(1k)或(1j)与具有酮或醛的胺进行反应后，再通过与胺进行还原的氨基化反应，在R1a上导入胺侧链的方法等。作为此时的还原剂，可以使用氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。作为溶剂，可以采用甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等。或者，也可以将化合物(1l)、(1k)或(1j)与具有酯的胺反应，使所得的化合物的酯部分在含水醇中、在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱作用下将酯水解后，利用缩合剂转换成酰胺衍生物。作为此时的溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。作为缩合剂可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤6-6> 该步骤是通过还原化合物(6a)，得到化合物(6b)的步骤。可以与<步骤1A-11>同样地进行 <步骤6-7> 该步骤是保护化合物(6b)的氨基，得到化合物(6c)的步骤。可以与<步骤1B-6>同样地进行 <步骤6-8> 该步骤是通过将化合物(6c)烷基化得到化合物(6d)的步骤。可以与<步骤1A-13>同样地进行 <步骤6-9> 该步骤是通过化合物(6d)的脱保护，得到化合物(6e)的步骤。可以与<步骤1A-5>同样地进行 <步骤6-10> 本步骤是通过将化合物(6b)烷基化，得到化合物(6e)的步骤。可以与<步骤1A-12>同样地进行 [制备方法7]通式(I)表示的本发明所述的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的制备方法
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。)
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。) <步骤7-1> 该步骤是由化合物(7a)、即上述中间体(XI)得到本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)的步骤。
1)R1a或R9a不含羟基或者伯或叔氨基的情况 使用式Ar-OC(＝O)-Cl表示的化合物(式中，Ar表示与上述定义相同的含义。)，将化合物(7a)形成为氨基甲酸酯衍生物后，使其与胺反应，可以得到本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)。或者，也可异使氨基甲酸酯衍生物、异氰酸酯衍生物与化合物(7a)反应，转化成本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)。作为溶剂，可以使用氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯等。另外，也可以使用这些溶剂与水的混合溶剂。还可以使用碱，具体而言例如可以使用吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠等无机碱。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
2)R1a或R9a含有羟基或者伯氨基或仲氨基的情况 通过将这些取代基适当保护后进行上述反应，然后进行适当脱保护，可以得到本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)。
3)另外，在上述步骤后，为了改变R1a或R9a上的取代基，也可以与上述[制备方法6]的<步骤6-1>中记载的方法相同地适当地进行通常使用的氧化反应、还原反应、成酯反应、成酰胺反应、保护反应、脱保护反应、水解反应等。
<步骤7-2> 该步骤是由化合物(7b)、即上述中间体(XII)得到本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)的步骤。
1)R1a或R9a不包含羟基或者伯氨基或仲氨基的情况 (方法1)通过化合物(7b)与化合物(3d)的缩合反应，可以得到本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)。作为缩合剂，可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。还可以适当地使用三乙胺等有机碱。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
(方法2)当R1a、R9a或R10不含烷氧基羰基时，使化合物(7b)与化合物(3a)进行缩合反应后，将得到化合物的R103脱保护，然后通过进行与胺或其盐的缩合反应，可以得到本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)。
在化合物(7b)与化合物(3a)的缩合反应中，作为缩合剂，可以采用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。还可以适当地使用三乙胺等有机碱。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
R103的脱保护，可以采用使用碱的水解反应等。
与胺或其盐的缩合反应，可以采用羧酸与胺的一般的缩合反应。具体而言例如，作为溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，作为缩合剂，可以使用羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。还可以适当地使用三乙胺等有机碱。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
2)R1a或R9a含有羟基或者伯氨基或仲氨基的情况 根据需要通过将这些取代基保护后进行上述反应，然后进行适当脱保护，可以得到本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)。
3)另外，在上述步骤后，为了改变R1a或R9a上的取代基，也可以与上述[制备方法6]的<步骤6-1>中记载的方法相同地适当地进行通常使用的氧化反应、还原反应、成酯反应、成酰胺反应、保护反应、脱保护反应、水解反应等。
<步骤7-3> 该步骤是由化合物(1d)得到化合物(7c)的步骤。可以与<步骤6-1>同样地进行，例如，可以采用下述方法使用式Ar-OC(＝O)-Cl表示的化合物(式中，Ar表示与上述定义相同的含义)等，将化合物(1d)转化为氨基甲酸酯衍生物后，使其与胺反应的方法。或者，也可以使氨基甲酸酯衍生物、异氰酸酯衍生物与化合物(1d)反应，转化成对应的脲衍生物。作为溶剂，可以使用氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯等。另外，也可以使用这些溶剂与水的混合溶剂。还可以使用碱，具体而言例如可以使用吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠等无机碱。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤7-4> 该步骤是由化合物(7c)得到本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)的步骤。
1)R1a或R9a不包含羟基或者伯氨基或仲氨基的情况 通过化合物(7c)与化合物(5a)的偶合反应，可以得到本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)。可以与<步骤1A-4>同样地进行，作为溶剂，可以采用N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-乙氧基乙醇、氯苯等。反应体系内可以加入碱或酸，具体而言例如可以采用三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱，碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱或吡啶盐酸盐、盐酸等酸。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
2)R1a或R9a含有羟基或者伯氨基或仲氨基的情况 根据需要通过将这些取代基保护后进行上述反应，然后进行适当脱保护，可以得到本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)。
3)另外，在上述步骤后，为了改变R1a或R9a上的取代基，也可以与上述[制备方法6]的<步骤6-1>中记载的方法相同地适当地进行通常使用的氧化反应、还原反应、成酯反应、成酰胺反应、保护反应、脱保护反应、水解反应等。
[制备方法8]上述中间体(1d)中，当X为式-C(R10b)＝表示的基团时的各中间体的制备方法
(式中，L3表示氯原子或溴原子。X101表示氯原子、溴原子或碘原子。R10b表示卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或式-CO-R12表示的基团(式中，R12表示与上述定义相同的含义。)。R10d表示C1-6烷基。R10e表示氢原子或C1-4烷基。R10f、R10g和R10h相同或不同，表示氢原子或C1-4烷基，R10f、R10g和R10h的碳原子数的和为0以上4以下。R10k表示C1-6烷基。其他各符号表示与上述定义相同的含义。) <步骤8-1> 该步骤是将化合物(8a)的5位进行氯化、溴化或碘化，得到化合物(8b)的步骤。例如可以使用碘、N-碘代琥珀酰亚胺、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺等卤化剂。作为溶剂，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至48小时。
<步骤8-2> 该步骤是将化合物(8b)的X101转变成氰基，得到化合物(8c)的步骤。在进行氰化时，作为L3与X101的的组合，L3为氯原子时，X101优选为碘原子或溴原子，当L3为溴原子时，X101优选为碘原子。例如在四(三苯膦)钯(0)、二氯双(三苯膦)钯(II)等钯催化剂存在下，相对于化合物(8b)使用0.5当量至0.6当量的氰化锌，或者相对于化合物(8b)使用1.0当量至1.2当量的氰化钾或三甲基甲硅烷基氰化物。作为溶剂，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二氧杂环己烷、四氢呋喃。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至10小时。
<步骤8-3> 该步骤是由化合物(8c)得到化合物(8d)的步骤。可以采用在碳酸钾等无机碱和过氧化氢水的作用下水解的方法等。作为溶剂可以使用二甲基亚砜等。反应温度为0℃至加热回流温度，反应时间为10分钟至10小时。另外，也可以采用如Tetrahedron Lett.，41，3747(2000)中记载的在三甲基硅烷醇钾存在下，在甲苯、四氢呋喃等溶剂中加热回流的方法等。反应时间为10分钟至60小时。
<步骤8-4> 该步骤是由化合物(8b)得到化合物(8e)的步骤。可以采用在二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(0)等钯催化剂存在下，使(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡等反应的方法。也可以向反应液中添加氯化锂等盐。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至60小时。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出Tetrahedron，53(14)，5159(1997)。
<步骤8-5> 该步骤是由化合物(8b)得到化合物(8f)的步骤。可以采用在二氯双(三苯膦)钯(II)等钯催化剂存在下，使一氧化碳与式R10d-OH表示的醇反应的方法。也可以向反应液中添加三乙胺、二异丙基乙胺等碱。作为溶剂，可以使用式R10d-OH表示的醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至60小时。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出TetrahedronLett.，25(51)，5939(1984)。
<步骤8-6> 该步骤是由化合物(8b)得到化合物(8g)的步骤。通过在二氯双(三苯膦)钯(II)等钯催化剂存在下，使化合物(8b)与乙炔衍生物反应，可以得到化合物(8g)。也可向反应体系内添加三乙胺等有机碱，碳酸钾、氢氧化钠等无机碱。另外，可以使其与一价的卤化铜共存。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯、苯、乙腈等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至60小时。
<步骤8-7> 该步骤是由化合物(8b)得到化合物(8h)的步骤。通过在二氯双(三苯膦)钯(II)等钯催化剂存在下，使化合物(8b)与三烷基乙烯基锡衍生物反应，可以得到化合物(8h)。也可以向反应体系内添加六甲基磷酰胺等。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至60小时。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出Tetrahedron，53(14)，5159(1997)。
<步骤8-8> 该步骤是由化合物(8b)得到化合物(8k)的步骤。可以采用如Bull.Chem.Soc.Jpn.，67(8)，2329(1994)中记载的在二氯双(三苯膦)钯(II)等钯催化剂和甲酸钠的存在下，使一氧化碳反应的方法等。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至60小时。
<步骤8-9> 该步骤是由化合物(8b)得到化合物(8m)的步骤。可以使用如J.Org.Chem.，66(20)，605(2001)中记载的方法等，即在二氯双(三苯膦)钯(II)等钯催化剂存在下使由烷基卤化镁和氯化锌(II)配制的试剂反应。作为溶剂，可以采用四氢呋喃等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至60小时。另外，也可以采用如Tetrahedron Lett.，37(14)，2409-2412(1996)中记载的在二氯双(三苯膦)钯(II)等的钯催化剂存在下使四烷基锡反应的方法等。作为溶剂，可以使用甲苯等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至60小时。
需要说明的是，在由[制备方法1]至[制备方法7]中记载的各种中间体进行吡啶5位(R10)的取代基变换的反应中，也可以适当地采用与上述<步骤8-1>至<步骤8-9>相同的反应。
作为“离去基团”，只要是通常已知作为有机合成上的离去基团的基团即可，没有特别限定，具体而言例如可以举出氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；硝基；甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基等烷基磺酰基氧基；苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等芳基磺酰基氧基；乙酰基氧基、三氟乙酰基氧基等烷酰基氧基等。
作为氨基的保护基，只要是通常已知作为有机合成上的氨基的保护基的基团即可，可以为任何基团，没有特别限定，具体而言例如可以举出甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、丙酰基、苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、噻吩基乙酰基等取代或无取代的酰基；例如叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；例如苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基等取代或无取代的苄氧基羰基；例如甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基等取代或无取代的烷基；例如三苯甲基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基等取代苄基；例如新戊酰氧基甲基等烷羰基氧基烷基；例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等烷基甲硅烷基；例如三甲基甲硅烷基甲氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基甲氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基甲基等烷基甲硅烷基烷氧基烷基等。
可以根据所使用的保护基的种类，通过水解、还原等常规方法来进行这些保护基的脱保护。
作为羟基的保护基团，只要是通常已知作为有机合成上羟基的保护基的基团即可，可以为任何基团，没有特别限定，具体而言例如可以举出三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等烷基甲硅烷基；例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等烷氧基甲基；四氢吡喃基；例如苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、三苯甲基等取代或无取代的苄基；例如烯丙基等链烯基；例如甲酰基、乙酰基等酰基等。
可以根据所使用的保护基的种类，通过水解、还原等常规方法来进行这些保护基的脱保护。
作为羧基的保护基团，只要是通常已知作为有机合成上羧基的保护基团的基团即可，可以为任何基团，没有特别限定，具体而言例如可以举出甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等取代或无取代的烷基；例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基之类的烷氧基甲基；例如丁酰基氧基甲基、新戊酰基氧基甲基等酰氧基甲基；例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基等烷氧基羰基氧基乙基；例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基等取代或无取代的苄基等。
可以根据所使用的保护基的种类，通过水解、还原等常规方法来进行这些保护基的脱保护。
需要说明的是，除上述记载的保护基团以外，也可以使用Greene等著“Protective Groups in Organic Synthesis”、第3版、JOHN WILEY &SONS，INC.中记载的保护基团。
以上是本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)的制备方法的代表例，本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的制备中的起始原料、各种试剂可以形成盐或水合物或者溶剂合物，均因起始原料、所用溶剂等的不同而不同，只要不阻碍反应，则没有特别限定。所用溶剂也因起始原料、试剂等的不同而不同，只要不阻碍反应且一定程度地溶解起始物质即可，没有特别限定。
本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)作为游离体(自由体)得到时，可以根据常规方法转化成上述化合物(I)可形成的盐或它们的溶剂合物的状态。
本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)作为化合物(I)的盐或溶剂合物得到时，可根据常规方法转变成上述化合物(I)的游离体。
本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)和由本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物(I)得到的各种异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，可以通过采用通常的分离手段、例如重结晶、非对映异构体盐法、酶分割法、各种色谱法(例如薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法等)进行精制，分离。
本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物作为药品使用时，通常使用将本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物与适当的添加剂混和、制剂化得到的物质。其中，上述情况并不否定本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物以原体直接作为药品使用的情况。
作为上述添加剂，可以举出通常药品中使用的赋形剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，根据需要，可将它们适当组合而使用。
作为上述赋形剂，可以举出例如乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、α化淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、偏硅铝酸镁、磷酸氢钙等， 作为上述结合剂，可以以举出例如聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等， 作为上述润滑剂，可以举出例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酰钠、滑石粉、聚乙二醇、胶态二氧化硅等， 作为上述崩解剂，可以举出例如结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
作为上述着色剂，可以举出例如三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石粉、磷酸核黄素钠、黄铝色淀等允许添加到医药品中的着色剂， 作为上述矫味矫臭剂，可以举出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龙脑、桂皮粉等， 作为上述乳化剂或表面活性剂，例如硬脂酰基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、硬脂酸单甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等， 作为上述助溶剂，可以举出例如聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酸酯80、烟酰胺等， 作为上述悬浊剂，除上述表面活性剂以外，还可以举出例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子， 作为上述等渗剂，可以举出例如葡萄糖、氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇等， 作为上述缓冲剂，可以举出例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液， 作为上述防腐剂，可以举出例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等， 作为上述抗氧化剂，可以举出例如亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
作为上述稳定剂，可以举出通常药品中使用的稳定剂。
作为上述吸收促进剂，可以举出通常药品中使用的吸收促进剂。
另外，作为上述制剂，可以举出例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂之类的口服制剂；例如栓剂、软膏剂、眼软膏剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂之类的外用制剂或注射剂。
上述口服制剂可以适当组合上述添加剂进行制剂化。需要说明的是，根据需要，也可以在它们的表面进行包衣。
上述外用制剂可以适当组合上述添加剂中的特别是赋形剂、结合剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂进行制剂化。
上述注射剂可以适当组合上述添加剂中的特别是乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂进行制剂化。
本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物作为药品而使用时，其用量根据症状或年龄的不同而不同，通常，在口服制剂的情况下，为0.1mg～10g(优选1mg～2g)，在外用制剂的情况下，为0.01mg～10g(优选0.1mg～2g)，在注射剂的情况下，为0.01mg～10g(优选0.1mg～2g)，1日1次给药或分成2～4次使用。
本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物可用作针对肝细胞生长因子受体表达增强的肿瘤的药物组合物，另外，用作针对肝细胞生长因子受体表达增强的肿瘤的肝细胞生长因子受体抑制剂，还用作针对肝细胞生长因子受体表达增强的肿瘤的抗肿瘤剂。
预测吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗肿瘤效果的方法包括如下步骤 测定肿瘤细胞中肝细胞生长因子受体的表达量的步骤， 和以测定的表达量为基础、以肝细胞生长因子受体的表达量为指标，判断吡啶衍生物或嘧啶衍生物对该肿瘤细胞是否有效的步骤； 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。
在此，所谓肝细胞生长因子受体的表达量，表示肝细胞生长因子受体蛋白质的表达量和肝细胞生长因子受体mRNA的表达量。另外，由于一般认为肝细胞生长因子受体的表达量是因基因扩增而增强，因此该表达量也包含肝细胞生长因子受体DNA的拷贝数。肝细胞生长因子受体的表达量的测定，可以测定蛋白质的表达量、mRNA的表达量和DNA的拷贝数中的任意一种以上。
肝细胞生长因子受体蛋白质的表达量的测定，可以采用本领域技术人员公知的方法、例如免疫学的方法。免疫学的方法中可以举出荧光抗体法、酶免疫测定(ELISA)法、放射免疫测定(RIA)法、蛋白质印迹法、免疫染色(免疫组织化学)法，特别优选免疫染色法。
肝细胞生长因子受体mRNA的表达量的测定，可以采用本领域技术人员公知的方法、例如Northern杂交法、斑点杂交法、RT-PCR法等。
肝细胞生长因子受体DNA的拷贝数的测定，可以采用本领域技术人员公知的方法、例如荧光原位杂交(FISH)法、定量的PCR法、Southern杂交法等，特别优选FISH法。FISH法是将用荧光色素标记的针对肝细胞生长因子受体的DNA探针，与样本进行杂交，在荧光显微镜下计算所得荧光信号的数量的方法。通过利用与针对肝细胞生长因子受体的探针不同的荧光色素标记针对Chromosome 7 alphasatellite的探针，同时进行杂交，可以更准确地评价拷贝数。
在测定肝细胞生长因子受体的表达量时，除了要预测吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗肿瘤效果的肿瘤细胞以外，也可以使用已知的肝细胞生长因子受体的表达量高的肿瘤细胞作为阳性对照，也可以使用已知肝细胞生长因子受体的表达量低的肿瘤细胞作为阴性对照。本发明人等确认MKN-45(人胃癌细胞)、SNU-5(人胃癌细胞)和EBC-1(人肺癌细胞)是肝细胞生长因子受体的表达量高的肿瘤细胞。本发明人等确认MKN-74(人胃癌细胞)、SNU-1(人胃癌细胞)和A549(人肺癌细胞)是肝细胞生长因子受体的表达量低的肿瘤细胞。
接下来，以肝细胞生长因子受体的表达量为指标，判断吡啶衍生物或嘧啶衍生物对肿瘤细胞是否有效。可预测吡啶衍生物或嘧啶衍生物对肝细胞生长因子受体表达量高的肿瘤细胞有效。另一方面，可预测与表达量高的肿瘤细胞相比，吡啶衍生物或嘧啶衍生物对肝细胞生长因子受体表达量低的肿瘤细胞无效。
在利用FISH法测定肝细胞生长因子受体DNA的拷贝数的情况下，当肝细胞生长因子受体的荧光信号数多于Chromosome 7 alphasatellite的荧光信号数时，可判断其肿瘤细胞的肝细胞生长因子受体表达量高。当肝细胞生长因子受体的荧光信号数与Chromosome 7 alphasatellite的荧光信号数几乎相等时，可判断其肿瘤细胞的肝细胞生长因子受体表达量低。
肝细胞生长因子受体的表达量的高低的判断，通过进行阳性对照和阴性对照的比较，可更准确地进行。
通过预测吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗肿瘤效果，可以仅向吡啶衍生物或嘧啶衍生物显效的肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物。
进而，检测本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的肿瘤细胞的敏感性的方法，包括如下步骤 测定在给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的前后从肿瘤患者体内取出的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量的步骤， 和当给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物后的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量，比给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物前的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量低时，判断该肿瘤细胞对于吡啶衍生物或嘧啶衍生物是高敏感性的步骤； 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。
该方法中，在向肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物之前和之后，从肿瘤患者体内取出肿瘤细胞，按照上述测定方法分别测定肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量。然后，当给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物后的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量，比给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物前的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量低时，判断该肿瘤细胞对于上述吡啶衍生物或嘧啶衍生物具有高敏感性。
向肿瘤患者给予本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的方法，包括如下步骤 测定肿瘤患者的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量的步骤， 和以测定的表达量为基础、以肝细胞生长因子受体的表达量为指标，判断吡啶衍生物或嘧啶衍生物对该肿瘤细胞是否有效的步骤， 和当判断有效时向该肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的步骤； 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。
该方法中，当根据上述测定方法和判断标准，判断吡啶衍生物或嘧啶衍生物对肿瘤有效时，向肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物。
向肿瘤患者给予本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的方法，包括如下步骤 测定肿瘤患者的肿瘤细胞和非肿瘤患者的细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量的步骤， 和当肿瘤患者的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量比非肿瘤患者的细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量高时，向该肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的步骤； 吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物。
从肿瘤患者和非肿瘤患者体内采取细胞，按照上述测定方法分别测定细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量。然后，当从肿瘤患者体内采取的细胞与从非肿瘤患者体内采取的细胞相比，肝细胞生长因子受体的表达量高时，向肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物。从非肿瘤患者体内采取的细胞优选为与从肿瘤患者体内采取的肿瘤细胞对应的组织的细胞。
实施例 本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物可以根据例如以下的制备例和实施例中记载的方法来制备。但，这些是用于举例说明的例子，在任何情况下本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物都不限定于以下的具体例。
在没有特别记载的情况下，制备例和实施例中，精制用硅胶使用YMC SIL-60-400/230W。
(参考例A-1)4-氯吡啶-2-羧酸乙酯 将4-氯吡啶-2-羧酸(39.4g)和亚硫酰氯(64ml)的混合物在氮气氛下于100℃下加热搅拌6小时。将反应液冷却至室温。将其进行减压浓缩，与甲苯共沸。将该残渣一点点地加入处于冰浴冷却搅拌状态下的乙醇中。在室温下搅拌反应液25.5小时。将反应液减压浓缩。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯将其提取。用饱和食盐水洗涤有机层，再用无水硫酸钠进行干燥。将干燥后的有机层进行减压浓缩，得到作为褐色油状物标题化合物(38.8g、83.6％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz). (参考例A-2)4-(3-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸乙酯 向4-氯吡啶-2-羧酸乙酯(19.4g)中加入3-氟-4-硝基苯酚(24.7g)、氯苯(7.0ml)，将其在氮气氛下于120℃下加热搅拌4小时。将反应液冷却至室温。向其中加入乙酸乙酯(400ml)、饱和碳酸钠水溶液(400ml)，将其在室温下搅拌27小时。停止搅拌，分离水层。向有机层再次加入饱和碳酸钠水溶液，将其在室温下搅拌2天。停止搅拌，分离水层。用乙酸乙酯(300ml)提取水层。合并有机层，将其用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，将其进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～乙酸乙酯)精制残渣。将目标物组分进行浓缩，得到作为褐色油状物标题化合物(12.9g、40.2％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，4.49(2H，q，J＝7.2Hz)，6.97-7.01(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，z7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，8.20(1H，m)，8.76(1H，d，J＝5.6Hz). ESI-MS(m/z)329[M+Na]+. (参考例A-3)4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸 向4-(3-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸乙酯(8.56g)的乙醇(150ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(1.0g)，在氢气氛下于室温下搅拌反应液9.5小时。过滤催化剂。向滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(14ml)，再将其浓缩。在干固前停止浓缩。向其中加入水(75ml)、丙酮(150ml)、碳酸氢钠(11.8g)。将其在冰浴冷却下搅拌，加入苄氧基碳酰氯(6.00ml)。将反应液在室温下搅拌4小时。将反应液减压浓缩。用乙酸乙酯提取残渣。用饱和食盐水洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥。将其进行减压浓缩，用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯)精制残渣。将目标物组分进行减压浓缩。向得到的固体中加入己烷，使固体悬浮。静置片刻后，用移液管去除上清。干燥该残渣，得到作为淡黄色固体的4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸乙酯(7.51g，65.4％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.43(3H，m)，4.45-4.52(2H，m)，5.24(2H，s)，6.87-6.92(2H，m)，6.99(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.35-7.45(6H，m)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，m)，8.60(1H，d，J＝5.6Hz). 使4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯基)吡啶-2-羧酸乙酯(7.95g)溶解于乙醇(120ml)中，加入水(25ml)。在室温下搅拌下，向其中加入氢氧化锂(783mg)，在室温下搅拌1小时。向反应液加入1N盐酸(60ml)后，在减压下进行浓缩。浓缩后，滤取反应液中析出的结晶，用水洗涤。将结晶溶解于乙酸乙酯-四氢呋喃中，将其用无水硫酸钠干燥。将干燥后的溶液减压浓缩。使所得的结晶悬浮在己烷中，将其过滤取出。将该结晶干燥，得到作为淡黄色结晶的目标物(5.04g，72.0％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)5.18(2H，s)，7.08(1H，m)，7.23(1H，m)，7.24-7.46(8H，m)，7.75(1H，m)，8.59(1H，d，J＝5.6Hz)，9.59(1H，s). (参考例A-4)[4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯 在室温下，向4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-氨基甲酸(5.04g)的叔丁醇(50ml)悬浮液中加入三乙胺(4.6ml)并搅拌。在室温下向其中加入叠氮化磷酸二苯酯(3.13ml)，在氮气氛下于室温下搅拌30分钟。然后，进行90℃下加热搅拌30分钟、在100℃下加热搅拌4小时。将反应液冷却至室温。向其中加入乙酸乙酯(25ml)，冰浴冷却下，搅拌反应液30分钟。滤取析出的结晶，将其用乙醚洗涤。将其在室温下通风干燥1小时，得到作为无色结晶的标题化合物(3.92g、65.5％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)1.42(9H，s)，5.17(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.2，11.2Hz)，7.35-7.42(6H，m)，7.70(1H，m)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，9.53(1H，s)，9.83(1H，s). (参考例A-5)[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸苄酯 将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(120ml)在冰浴上冷却。在搅拌下向其中加入[4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3.92g)，在冰浴上搅拌10分钟。然后，将反应液在室温下搅拌3.5小时。将反应液减压浓缩。向其中加入乙酸乙酯(150ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)，进行分配。用乙酸乙酯(50ml)提取水层。用饱和食盐水洗涤合并的有机层，再用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩。使所得的结晶悬浮于己烷-乙酸乙酯混合溶剂(5∶1)中。滤出结晶，用己烷-乙酸乙酯混合溶剂(5∶1)洗涤。将其在室温下抽吸干燥，得到作为淡黄色结晶标题化合物(2.93g、95.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)4.49(2H，m)，5.23(2H，s)，5.95(1H，d，J＝2.0Hz)，6.26(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.84-6.90(2H，m)，7.00(1H，m)，7.34-7.42(5H，m)，7.94(1H，d，J＝6.0Hz)，8.10(1H，m). ESI-MS(m/z)354[M+H]+. (参考例A-6)N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯 在室温下向[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸苄酯(1.25g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入三乙胺(1.48ml)、氯甲酸苯酯(1.11ml)，搅拌1小时。将反应液在乙酸乙酯、1N氢氧化钠水溶液中进行分配。用饱和食盐水洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到作为褐色油状物的N-[4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯的粗体(ESI-MS(m/z)616[M+Na]+)。使其溶解于四氢呋喃(200ml)中，加入20％氢氧化钯(497mg)，在氢气氛下于室温下搅拌4小时。过滤催化剂。将其用四氢呋喃洗涤。浓缩滤液至20ml，得到N-[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(ESI-MS(m/z)482[M+Na]+、941[2M+Na]+)的四氢呋喃溶液。使其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中。向其中加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(1.58g)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(3.13g)、三乙胺(0.987ml)，在室温下搅拌13.5小时。将反应液在乙酸乙酯、饱和食盐水中进行分配。将有机层用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，用硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶2～1∶1～1∶2)精制残渣，得到作为无色泡状物的标题化合物(940mg、40.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.68-1.76(4H，m)，6.90(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.95(1H，m)，6.98(1H，m)，7.03-7.07(3H，m)，7.18(4H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，m)，7.38(4H，m)，7.48(2H，m)，8.27(1H，m)，8.46(1H，d，J＝5.6Hz)，8.75(1H，s)，9.40(1H，s). ESI-MS(m/z)687[M+Na]+. (实施例15)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺 向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中，加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(68.7mg)，在室温下搅拌12小时。将反应液在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中进行分配。用饱和食盐水洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(FUJISILYSIA NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)精制残渣。将目标物组分进行浓缩。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶3，滤取析出的沉淀。将其用己烷洗涤，并通风干燥，得到作为白色粉末的标题化合物(34.6mg、72.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.44(2H，m)，1.68(2H，m)，1.75(2H，m)，1.90(2H，m)，2.32(3H，s)，2.39-2.71(9H，m)，2.90(2H，m)，4.11(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.92(2H，m)，7.04(2H ，m)，7.26(1H，被CDCl3覆盖)，7.50(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，m)，8.84(1H，s)，9.20(1H，s). ESI-MS(m/z)634[M+H]+，656[M+Na]+. (参考例B-1)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-羟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺 向1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(1.02g)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中，加入三乙胺(1.28ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(2.03g)，在室温下搅拌5分钟。向其中加入4-氨基-3-氟苯酚盐酸盐(500mg)，在室温下搅拌3天。将反应液在乙酸乙酯和1N氢氧化钠中进行分配。用1N氢氧化钠水溶液洗涤有机层。向水层加入5N盐酸以呈酸性，再将其用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3～1∶2)精制残渣。将目标物组分进行减压浓缩，得到作为淡红色固体的标题化合物(395mg、39％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.50-1.80(4H，m)，4.99(1H，brs)，6.60-6.70(2H，m)，6.90-7.10(2H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.98(1H，m)，8.23(1H，brs)，9.58(1H，brs). ESI-MS(m/z)355[M+Na]+. (参考例B-2)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酰胺 在氮气流下，使4-氨基-3-氟苯酚(5.7g)溶解于二甲基亚砜(57ml)中，在室温下加入叔丁氧基钾(5.6g)，搅拌15分钟。向反应液中加入4-氯吡啶甲酰胺(5.0g)后，在氮气流搅拌下使用外温80℃的油浴搅拌50分钟。将反应液放冷至室温。向反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(85.5ml)并搅拌。滤取析出的固体后，用水洗涤。通过将过滤物通风干燥后，在100℃下暖风干燥，由此得到作为淡褐色粉末的标题化合物(5.88g、74.3％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)5.18-5.30(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.81-6.90(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，6.99-7.14(1H，m)，7.32-7.39(1H，m)，7.69(1H，brs)，810(1H，brs)，8.48(1H，m). (参考例B-3)4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺 在氮气流下，使N-4-(氟苯基)-N’-(2-氟-4-羟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(665mg)溶解于N-甲基吡咯烷酮(10ml)中，在室温下加入叔丁醇钾(247mg)搅拌1.5小时。加入4-氯吡啶甲酰胺(313mg)后，在氮气流下110℃下搅拌一晚，在120℃下搅拌8小时。将反应液冷却至室温。将反应液在乙酸乙酯和水中进行分配。用饱和碳酸氢钠水溶液(2次)、饱和食盐水洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶3～1∶4)精制残渣。将目标物组分进行减压浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯(3ml)-庚烷(6ml)并在超声下析出结晶。蒸馏除去溶剂，减压干燥结晶，由此得到作为淡褐色结晶的标题化合物(261mg、29％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.40-1.80(4H，m)，5.54(1H，brs)，6.90-7.30(7H，m)，7.71(1H，m)，7.86(1H，brs)，8.28(1H，m)，8.45(1H，d，J＝5.6Hz)，8.94(1H，brs)，9.14(1H，brs). ESI-MS(m/z)475[M+Na]+. 4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺的其他合成方法 在氮气氛下，在冰水浴冷却下，向1-(4-氟苯基氨基羰基)环丙烷羧酸(1.45g)的四氢呋喃(14.5ml)溶液中滴加三乙胺(1.13ml)后，搅拌15分钟。然后向反应液中加入亚硫酰氯(0.473ml)后，在相同温度下搅拌1.5小时。在氮气氛下、于相同温度下向反应液中依次添加4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺(1.0g)的四氢呋喃(10.5ml)溶液、三乙胺(1.13ml)并搅拌。将反应液升温至室温，搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和2N氢氧化钠水溶液(10ml)进行分配。将有机层用2N氢氧化钠水溶液(10ml、2次)、1N盐酸(10ml、3次)、饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)依次洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩后，将残渣通过硅胶柱(Fuji Silysia NH)进行过滤(洗脱液；乙酸乙酯)。将滤液减压浓缩后，向所得的残渣(1.28g)中加入乙酸乙酯(4ml)和庚烷(4ml)使其悬浮。滤取固体后，通过通风干燥得到作为淡粉色固体的标题化合物(991.1mg、54.1％)。将滤液减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶庚烷＝3∶1)精制所得的残渣。将目标物组分减压浓缩，由此得到作为白色固体的标题化合物(24.3mg、1.33％)。
(参考例B-4)N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮气氛下，使4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺(101mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中，在室温下依次加入水(0.01ml)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(109mg)、吡啶(0.0541ml)并搅拌一晚。在室温下依次追加水(0.01ml)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(109mg)、吡啶(0.0541ml)，进一步搅拌24小时。将反应液在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中进行分配。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，利用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)精制残渣。将目标物组分进行减压浓缩，并减压干燥残渣，由此得到作为白色泡状物的标题化合物(62.2mg、66％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.50-1.90(4H，m)，4.90(2H，brs)，5.98(1H，d，J＝2.4Hz)，6.33(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.85-7.55(6H，m)，7.90(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，m)，8.84(1H，brs)，9.26(1H，brs). ESI-MS(m/z)447[M+Na]+. (实施例61)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮气氛下，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(1.5g)溶解于四氢呋喃(15ml)中，在室温下依次滴加三乙胺(0.987ml)、氯甲酸苯酯(0.978ml)，搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)中。在室温下加入三乙胺(4.92ml)、氮杂环丁烷盐酸盐(1.33g)，搅拌7.5小时。将反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中进行分配。将有机层依次用水(3次)、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。向所得到的残渣中加入乙酸乙酯(5ml)、庚烷(5ml)使固体沉淀。滤取固体，通风干燥，由此得到作为白色粉末的标题化合物(1.29g、72％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.60-1.80(4H，m)，2.31(2H，m)，4.11(4H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.91-7.52(7H，m)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.24(1H，m)，8.96(1H，brs)，9.12(1H，brs). ESI-MS(m/z)530[M+Na]+. (参考例C-1)1-(苄氧基)-2，5-二氟-4-硝基苯 向2，4，5-三氟硝基苯(9.48g)和苄醇(5.54ml)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，加入碳酸钾(11.1g)，在室温下搅拌60小时。在0℃下，向反应液中加入水(120ml)，在4℃下搅拌24小时。滤取析出的结晶，用水洗涤。使该结晶在减压下干燥，得到作为淡黄色结晶的标题化合物(11.5g、81％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)5.35(2H，s)，7.40-7.50(5H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz) (参考例C-2)4-氨基-2，5-二氟苯酚 向1-(苄氧基)-2，5-二氟-4-硝基苯(9.21g)的甲醇(300ml)溶液中加入10％钯碳(921mg)，在氢气氛下、于室温下搅拌24小时20分钟。使烧杯内处于氮气氛下并停止反应，然后使用硅藻土过滤催化剂。在减压下蒸馏除去滤液，得到作为褐色固体的标题化合物(4.96g、99％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)4.67(1H，s)，6.53-6.64(1H，m)，9.03(1H，s). (参考例C-3)4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺 在氮气流下，使4-氨基-2，5-二氟苯酚(4.95g)溶解于二甲基亚砜(50ml)中，在室温下加入叔丁醇钾(4.05g)并搅拌25分钟。向该溶液中加入4-氯吡啶-2-羧酸酰胺(2.70g)，在80℃下搅拌2.5小时。将反应液冷却至室温后，加入1N氢氧化钠水溶液(74.25ml)，再搅拌10小时。滤取析出的固体，用水洗涤所得的固体。通过将该固体在100℃下暖风干燥24小时，从而得到作为紫色粉末的标题化合物(3.38g、74％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)5.57(2H，d，J＝6.0Hz)，6.75-6.80(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，7.38(1H，m)，7.73(1H，s)，8.14(1H，s)，8.52(1H，d，J＝5.6Hz). ESI-MS(m/z)288[M+Na]+. (参考例C-4)N-(4-{[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-羧酸酰胺 在氮气氛下，使1-(4-氟苯基氨基羰基)环丙烷羧酸(1.35g)溶解于四氢呋喃(25.0ml)中后，在冰水浴冷却下，滴加三乙胺(1.06ml)并搅拌15分钟。然后，在相同温度下加入亚硫酰氯(0.439ml)，搅拌1.5小时。向该反应液中，在相同温度下滴加4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(1.0g)和四氢呋喃(12ml)、三乙胺(1.06ml)的混合物，在0℃下搅拌24小时45分。将反应液在乙酸乙酯(70ml)和2N氢氧化钠水溶液(15ml)中进行分配。将有机层依次用2N氢氧化钠水溶液(15ml)洗涤2次、用1N盐酸水溶液(15ml)洗涤3次、用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤后，再用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯)精制，在减压下浓缩目标物组分。通过减压干燥残渣，得到作为白色固体的标题化合物(372.8mg、21％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)1.28-1.33(4H，m)，7.12-7.22(2H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59-7.67(3H，m)，7.75(1H，m)，8.10-8.17(2H，m)，8.56(1H，d，J＝5.6Hz)，9.80(1H，m)，11.02(1H，m). (参考例C-5)N-(4-{[2-(氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺 使N-(4-{[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(372.8mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)中。在室温下向其中依次加入水(0.0713ml)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(679mg)、吡啶(0.384ml)并搅拌3小时。将反应液在乙酸乙酯(30ml)和1N氢氧化钠水溶液(9ml)中进行分配。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，利用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)精制残渣。通过减压浓缩目标物组分，减压干燥残渣，从而得到作为白色粉末的标题化合物(301.0mg、86％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)1.54-1.68(4H，m)，5.83(1H，d，J＝2.4Hz)，5.99(2H，d，J＝5.2Hz)，6.17(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.47-7.53(1H，m)，7.57-7.62(2H，m)，7.81(1H，d，J＝5.6Hz)，8.02-8.10(1H，m)，9.77(1H，m)，10.99(1H，m). ESI-MS(m/z)443[M+H]+. (实施例91)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮气氛下，使N-(4-{[2-(氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100.0mg)溶解于四氢呋喃(1ml)中后，在0℃下依次滴加三乙胺(0.0630ml)、氯甲酸苯酯(0.0624ml)，并搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)并搅拌。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中。在室温下加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(99.0mg)、三乙胺(0.315ml)，搅拌22小时5分钟。将反应液在乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中进行分配。将有机层用饱和食盐水依次洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。向所得到的残渣中加入乙酸乙酯(1ml)、庚烷(1ml)并使固体沉淀。滤取固体。将所得的固体用硅胶柱色谱(FUJI Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，通过在减压下浓缩目标物组分，从而得到作为白色粉末的标题化合物(71.1mg、58％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)1.55-1.68(4H，m)，3.68(2H，dd，J＝4.4，8.4Hz)，4.10-4.14(2H，m)，4.34-4.40(1H，m)，5.60(1H，d，J＝6.4Hz)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15-7.20(2H，m)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52-7.62(3H，m)，8.05-8.14(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，9.20(1H，s)，9.81(1H，m)，10.99(1H，m). ESI-MS(neg.)(m/z)540[M-H]-. (实施例92)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮气氛下，使N-(4-{[2-(氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(104.0mg)溶解于四氢呋喃(1ml)中后，在0℃下依次滴加三乙胺(0.0653ml)、氯甲酸苯酯(0.0646ml)，搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)并搅拌。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中。在室温下加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(172.0mg)，并搅拌20小时40分钟。将反应液在乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中进行分配。将有机层用饱和食盐水依次洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。向所得的残渣中加入乙酸乙酯(5ml)、庚烷(5ml)使固体沉淀。滤取固体。通过将所得的固体用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗涤，再通风干燥，从而得到作为白色粉末的标题化合物(89.2mg、59％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)1.12-1.32(2H，m)，1.55-1.67(4H，m)，1.67-1.74(2H，m)，2.12(3H，s)，2.20-2.65(7H，m)，2.65-2.80(4H，m)，4.05-4.15(2H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.18(2H，m)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52-7.62(3H，m)，8.05-8.15(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，9.24(1H，s)，9.80(1H，m)，10.99(1H，m). ESI-MS(m/z)652[M+H]+. (实施例94)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮气氛下，使N-(4-{[2-(氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(94.0mg)在四氢呋喃(1ml)中溶解后，在0℃下依次滴加三乙胺(0.0593ml)、氯甲酸苯酯(0.0587ml)，搅拌25分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)并搅拌。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中。在室温下加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.123ml)，搅拌18小时35分钟。将反应液在乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中进行分配。将有机层依次用水(10ml)洗涤2次、用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。通过用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制所得的残渣，在减压下浓缩目标物组分，从而得到作为白色粉末的标题化合物(96.8mg、75％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.61-1.83(8H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，2.88(3H，s)，2.90-2.94(2H，m)，4.10-4.20(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.98-7.08(3H，m)，7.15(1H，s)，7.46-7.50(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.29(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.57(1H，s)，9.59(1H，s)ESI-MS(m/z)597[M+H]+. (参考例F-1)1-二苯甲基(benzohydryl)-3-(甲磺酰氧基)-氮杂环丁烷 在氮气氛下，将1-二苯甲基-3-醇(15.0g)的吡啶(100ml)悬浮液冷却至-20℃，向其中滴加甲磺酰氯(6.33ml)。在氮气氛下，将反应液在-20℃下搅拌1小时，然后在水浴上搅拌2.5天。向反应液中加入水、乙酸乙酯进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。向残渣中加入乙醇(10ml)、己烷(50ml)，使析出的结晶悬浮。滤取结晶，再用己烷洗涤。将其在室温下通风干燥，得到作为淡黄色结晶的标题化合物(5.943g、44.8％)。浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝50∶50∶1～40∶60∶1～乙酸乙酯∶甲醇＝100∶1)精制残渣。将目标物组分浓缩，得到作为淡黄色结晶的标题化合物(1.58g、11.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)2.99(3H，s)，3.18-3.21(2H，m)，3.62-3.66(2H，m)，4.40(1H，s)，5.11(1H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.26-7.31(4H，m)，7.39(4H，d，J＝7.2Hz). (参考例F-2)1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷 向1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)-氮杂环丁烷(7.52g)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，加入水(7.2ml)，氰化钠(3.48g)，在65℃下搅拌9小时。向反应液中加入水、碳酸钠、乙酸乙酯，将其进行分配。用乙酸乙酯提取水层。收集有机层，将其用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将其进行减压浓缩，在所得的结晶中加入乙醚(10ml)使其悬浮。滤取结晶并用乙醚洗涤。将其通风干燥，得到作为淡黄色结晶的标题化合物(5.43g、92.3％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)3.20-3.31(3H，m)，3.47(2H，m)，4.36(1H，s)，7.19-7.23(2H，m)，7.26-7.30(4H，m)，7.39(4H，m). (参考例F-3)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸 向1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷(5.43g)的甲氧基乙醇(54ml)溶液中，加入氢氧化钾(6.48g)、水(3.25ml)，在100℃下搅拌4小时。将反应液冷却至室温。将反应液倒入冰中。将其用1N盐酸调整至pH5，然后向其中加入食盐。将其用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂进行提取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩，得到作为淡黄色结晶的标题化合物的粗体。向其中加入乙醚(15ml)，使结晶悬浮。滤取结晶，用乙醚洗涤。将其通风干燥，得到作为淡黄色结晶的标题化合物(4.20g、71.7％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)3.00-3.90(5H，m)，4.95(1H，s)，7.25-7.28(2H，m)，7.33(4H，m)，7.53(4H，m). (参考例F-4)1-二苯甲基-3-(羟甲基)氮杂环丁烷 使1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷羧酸(3.12g)悬浮于四氢呋喃(60ml)中，在氮气氛下用冰-乙醇浴冷却。滴加三乙胺(1.96ml)后，经20分钟滴加氯碳酸乙酯(1.34ml)的四氢呋喃(5ml)溶液。滴加后，在相同温度下搅拌30分钟。过滤反应液，用四氢呋喃(30ml)洗涤滤过物。经15分钟将滤液滴加至冰水浴冷却过的硼氢化钠(1.33g)的水(15ml)溶液中。滴加后，在室温下搅拌反应液。向反应液中缓慢加入1N盐酸(35ml)，分解过剩的硼氢化钠后，加入1N氢氧化钠水溶液(35ml)。将其用乙酸乙酯(100ml)提取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。通过浓缩溶剂，减压干燥残渣，从而得到作为淡褐色固体的标题化合物(1.59g、54％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)2.57(1H，m)，3.03(2H，m)，3.24(2H，m)，3.80(2H，d，J＝5.2Hz)，4.33(1H，s)，7.15-7.45(10H，m). ESI-MS(m/z)254[M+H]+. (参考例F-5)3-(羟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐 将1-二苯甲基-3-(羟甲基)氮杂环丁烷(1.59g)溶解于甲醇(30ml)中，在氮气氛下加入氢氧化钯-碳(1.0g)，在氢加压下(0.4MPa)进行搅拌。将体系内进行氮置换后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。向滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(2ml)后，减压浓缩。向残渣中加入庚烷(15ml)后，除去上清。将该操作重复操作一遍。通过将残渣减压干燥一晚，得到作为淡黄色油状物的标题化合物的粗体(832mg)。
ESI-MS(m/z)88[M+H]+. (实施例96)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮气氛下，使N-(4-{[2-(氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(108.2mg)溶解于四氢呋喃(2.5ml)中后，在室温下依次滴加三乙胺(0.100ml)、氯甲酸苯酯(0.080ml)，搅拌15分钟。向反应液中加入乙酸乙酯和水并搅拌。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中。在室温下加入三乙胺(0.256ml)、3-(羟基甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(182mg)，搅拌一晚。将反应液在乙酸乙酯和水进行分配。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。利用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制所得的残渣。将目标物组分进行减压浓缩。向所得的残渣中加入叔丁基甲基醚∶庚烷＝1∶2，使固体析出。通过滤取固体，进行通风干燥，从而得到作为白色粉末的标题化合物(38.1mg、28％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.50-1.80(4H，m)，2.83(1H，m)，3.80(2H，d，J＝6.0Hz)，3.93(2H，m)，4.18(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.95-7.10(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，7.99(1H，d，J＝5.6Hz)，8.33(1H，m)，8.48(1H，brs)，9.79(1H，brs). ESI-MS(m/z)578[M+Na]+. (参考例G-1)6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺 使2-氟-4-硝基苯酚(1.736g)溶解于二甲基亚砜(10ml)中，加入氢化钠(400mg)，搅拌20分钟。然后，加入4-氨基-6-氯嘧啶(648mg)，在100℃下搅拌45分钟。将反应液加热至120℃并搅拌1小时25分钟。然后，将反应液加热至140℃，并搅拌一晚。冷却至室温后，向反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)并搅拌，用乙酸乙酯提取。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，利用硅胶柱色谱法(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制所得的残渣。减压浓缩溶剂，向所得的残渣中加入乙醚(7ml)-己烷(3.5ml)使其悬浮。通过滤取固体，通风干燥，从而得到作为淡褐色粉末的标题化合物(201mg，16.0％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)6.02(1H，m)，7.06(2H，brs)，7.60(1H，dd，J＝8.0，8.8Hz)，8.04(1H，m)，8.10-8.19(1H，m)，8.30(1H，dd，J＝2.0，10.0Hz). (参考例G-2)[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯 在氮气氛下，将6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(1g)溶解于四氢呋喃(40ml)后，在冰水浴冷却下加入三乙胺(1.67ml)和氯甲酸苯酯(1.51ml)。将反应液恢复至室温，并搅拌1小时。将反应液在乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中进行分配。用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml)、饱和食盐水(100ml)依次洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。向所得的残渣中加入四氢呋喃(40ml)后，在冰水浴冷却搅拌下，加入1N氢氧化钠水溶液(4ml)并搅拌30分钟。将反应液恢复至室温并搅拌1小时。向反应液中加入1N盐酸(4ml)后，在四氢呋喃(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中进行分配。用水(50ml)、饱和食盐水(100ml)依次洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，向得到的残渣(4.3g)中加入乙酸乙酯(20ml)，静置4天。通过滤取沉淀的固体，通风干燥，得到作为淡黄色粉末的标题化合物(399mg、26.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)7.16-7.25(2H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.36-7.50(3H，m)，7.72(1H，m)，8.04-8.18(2H，m)，8.50(1H，m)，9.18(1H，brs). ESI-MS(neg.)(m/z)369[M-H]- (参考例G-3)[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯 向[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯(394mg)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(149mg)，在氢气氛下于室温下搅拌15小时。过滤催化剂，用四氢呋喃洗涤。通过减压蒸馏除去溶剂，得到为白色固体的粗产物的标题化合物(303mg)。
ESI-MS(m/z)341[M+H]+、363[M+Na]+ (参考例G-4)[6-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯 使粗产物[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯(303mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。在氮气氛下、在室温下依次加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(497mg)、三乙胺(0.310ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(984mg)，搅拌5小时。向反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分配。用饱和食盐水洗涤所得的有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并利用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3～1∶1)精制所得的残渣。将目标物组分进行减压浓缩后，利用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3～1∶1)再次精制所得的残渣。通过减压浓缩目标物组分，得到为白色粉末的标题化合物(100.4mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.30-1.80(4H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.35(5H，m)，7.35-7.52(4H，m)，7.58(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝1.6，12.0Hz)，8.38(1H，brs)，8.49(1H，s)，8.69(1H，brs)，9.57(1H，brs). ESI-MS(m/z)568[M+Na]+. (实施例33)N-(3-氟-4-{[6-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二羧酸酰胺 使[6-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)嘧啶-4-基)氨基甲酸苯酯(40mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)后，加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.045ml)，3小时搅拌。将反应液在乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵水溶液(20ml)中进行分配。用饱和氯化铵水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)依次洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制所得的残渣。减压浓缩目标物组分，向所得的残渣中加入乙醚(2ml)和己烷(4ml)使其悬浮。滤取固体后，通风干燥，由此得到为白色粉末的标题化合物(33.7mg、79.3％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.50-1.75(6H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.06-2.17(2H，m)，2.30(3H，s)，2.92(3H，s)，2.96(2H，m)，4.10-4.25(1H，m)，7.05(2H，m)，7.12-7.24(2H，m)，7.31(1H，brs)，7.40-7.50(2H，m)，7.65(1H，m)，7.68(1H，dd，J＝2.0，12.0Hz)，8.34(1H，m)，8.49(1H，brs)，9.48(1H，brs). ESI-MS(m/z)602[M+Na]+. (参考例H-1)(2，5-二氟-4-羟苯基)氨基甲酸苄酯 将1-(苄氧基)-2，5-二氟-4-硝基苯(5.3g)溶解于甲醇(100ml)-四氢呋喃(100ml)中。加入20％氢氧化钯碳(2.81g)后，在氢气氛下、于室温下搅拌8小时。过滤催化剂，用甲醇洗涤。在减压下浓缩滤液。使所得的残渣(3.06g)溶解于丙酮(100ml)-水(50ml)中。在冰水浴冷却下依次加入碳酸钠(2.02g)、氯甲酸苄酯(3.43ml)。将反应液在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应液。将残渣在乙酸乙酯和饱和食盐水中进行分配。将分离的有机层在减压下进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制所得的残渣。通过在减压下浓缩目标物组分，将所得的残渣减压干燥，从而得到为褐色固体的标题化合物(4.90g、88％)。
ESI-MS(neg.)(m/z)278[M-H]-. (参考例H-2)[4-(4-氯嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸苄酯 使(2，5-二氟-4-羟苯基)氨基甲酸苄酯(4.90g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中后，在室温下加入4，6-二氯嘧啶(2.61g)、碳酸钾(3.63g)，搅拌2小时。向反应液中加入水(90ml)使结晶沉淀。滤取结晶，用水(30ml、6次)洗涤。通过在60℃下暖风干燥2天，从而得到为淡褐色结晶的标题化合物(6.108g、89％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)5.25(2H，s)，6.95(1H，brs)，7.01(1H，m)，7.04(1H，d，J＝0.8Hz)，7.30-7.50(5H，m)，8.16(1H，m)，8.56(1H，d，J＝0.8Hz). ESI-MS(neg.)(m/z)390[M-H]-. (参考例H-3)[4-(4-氨基嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸苄酯 在密封试管中、于120℃下将[4-(4-氯嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸苄酯(3.92g)和2M氨-异丙醇(50ml)加热2天。将反应液冷却至室温。在减压下浓缩反应液。将所得的残渣在乙酸乙酯和10％硫酸氢钾水溶液中进行分配。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶剂，利用硅胶柱色谱法(FUJI SilysiaNH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制所得的残渣。在减压下浓缩目标物组分，并减压干燥所得的残渣，从而得到为淡黄色结晶的标题化合物(561mg、15％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)4.94(2H，br)，5.23(2H，s)，5.97(1H，d，J＝0.8Hz)，6.91(1H，brs)，6.99(1H，m)，7.30-7.50(5H，m)，8.10(1H，m)，8.24(1H，d，J＝0.8Hz). ESI-MS(m/z)395[M+Na]+. (参考例H-4)[4-(4-叠氮基嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸苄酯 使[4-(4-氯嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸苄酯(1.96g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。加入叠氮化钠(650mg)在60℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温。将反应液在乙酸乙酯和水中进行分配。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶剂，利用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行精制所得的残渣。通过在减压下浓缩目标物组分，将所得的残渣进行减压干燥，从而得到为白色晶体的标题化合物(685mg、34％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)5.24(2H，s)，6.40(1H，d，J＝0.8Hz)，6.93(1H，brs)，6.99(1H，dd，J＝7.2，10.0Hz)，7.30-7.50(5H，m)，8.13(1H，m)，8.51(1H，d，J＝0.8Hz). (参考H-5)4-氨基-6-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)嘧啶 制备方法-1 在氮气流下使4-氨基-2，5-二氟苯酚(2.15g)溶解于二甲基亚砜(12.5ml)中。在室温下加入叔丁醇钾(1.66g)并搅拌5分钟。向其中加入4-氨基-6-氯嘧啶(1.55g)后，在氮气流下，于100℃下搅拌18.5小时。将反应液冷却至室温。将反应液在乙酸乙酯(100ml)和1N氢氧化钠水溶液(50ml)中进行分配。用2N氢氧化钠水溶液(50ml、3次)、饱和食盐水(50ml)洗涤有机层。减压浓缩溶剂。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)进行精制。减压浓缩目标物组分，将残渣减压干燥，从而得到为淡黄色粉末的标题化合物(271mg、9.5％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)3.76(2H，br)，4.97(2H，br)，5.94(1H，d，J＝0.8Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.0，11.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，11.2Hz)，8.26(1H，d，J＝0.8Hz). ESI-MS(m/z)239[M+H]+. 制备方法-2 使[4-(4-氨基嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸苄酯(561mg)溶解于甲醇(30ml)中。加入10％钯碳(321mg)后，在氢气氛下搅拌4小时。过滤催化剂，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，将残渣减压干燥，由此得到为淡黄色粉末的标题化合物(360mg、定量)。
制备方法-3 使[4-(4-叠氮基嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸苄酯(684mg)溶解于甲醇(20ml)-四氢呋喃(20ml)中。加入10％钯碳(366mg)后，在氢气氛下搅拌5小时。过滤催化剂，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，将残渣减压干燥，由此得到为淡黄色粉末的标题化合物(373mg、91％)。
(参考例H-6)N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮气氛下，于室温下向1-(4-氟苯基氨基羰基)环丙烷羧酸(378mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入三乙胺(0.236ml)、HATU(644mg)后，搅拌30分钟。向该反应液中加入4-氨基-6-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)嘧啶(270mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)并搅拌6小时。追加三乙胺(0.079ml)、HATU(215mg)并搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯(20ml)和1N氢氧化钠水溶液(10ml)进行分配。将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液(10ml、2次)、饱和食盐水(10ml)进行分配，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶4)进行精制。减压浓缩目标物组分，并将残渣减压干燥，得到为淡褐色粉末的标题化合物(199mg、40％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.60-1.80(4H，m)，4.99(2H，br)，6.00(1H，s)，7.00-7.50(5H，m)，8.24(1H，s)，8.26(1H，m)，8.59(1H，brs)，9.54(1H，brs). ESI-MS(m/z)466[M+Na]+. (实施例97)N-{2，5-二氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}嘧啶-6-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮气氛下，使N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氢呋喃(5ml)中后，在室温下依次滴加三乙胺(0.080ml)、氯甲酸苯酯(0.070ml)，搅拌10分钟。将反应液在乙酸乙酯和水中进行分配。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中。在室温下加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(150mg)、三乙胺(0.250ml)，搅拌63小时。将反应液在乙酸乙酯和水中进行分配。用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法(FUJI SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)进行精制。浓缩目标物粗组分。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯)再次精制。浓缩目标物组分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶2使固体沉淀。滤取固体，通风干燥，由此得到为白色粉末的目标物(57.3mg、47％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.60-1.80(4H，m)，2.27(1H，m)，4.00(2H，m)，4.37(2H，m)，4.75(1H，m)，6.90-7.10(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.66(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.34(1H，s)，8.66(1H，brs)，9.50(1H，brs). ESI-MS(m/z)565[M+Na]+. (实施例99)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮气氛下，使N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氢呋喃(7.5ml)中后，在室温下加入三乙胺(0.180ml)、氯甲酸苯酯(0.150ml)，搅拌50分钟。向反应液中加入乙酸乙酯和水，搅拌。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中。在室温下加入三乙胺(0.400ml)、3-(羟基甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(280mg)，搅拌一晚。将反应液在乙酸乙酯和水中分配。用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)进行精制。将目标物组分进行减压浓缩。向所得的残渣中加入叔丁基甲基醚∶庚烷＝1∶2使固体析出。滤取固体，通风干燥，由此得到为白色粉末的标题化合物(15.6mg、12％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.60-1.80(4H，m)，2.83(1H，m)，3.82(2H，d，J＝6.0Hz)，3.93(2H，m)，4.16(2H，m)，6.90-7.15(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.66(1H，s)，8.22(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.33(1H，s)，8.73(1H，brs)，9.60(1H，brs). ESI-MS(m/z)579[M+Na]+. (实施例100)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮气氛下，使N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氢呋喃(7.5ml)后，在室温下加入三乙胺(0.180ml)、氯甲酸苯酯(0.150ml)，搅拌50分钟。向反应液中加入乙酸乙酯和水，搅拌。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中。在室温下加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.330ml)，，搅拌一晚。将反应液在乙酸乙酯和水中进行分配。用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)进行精制。将目标物组分进行减压浓缩。向所得的残渣中加入叔丁基甲基醚∶庚烷＝1∶2使固体析出。滤取固体，通风干燥，由此得到为白色粉末的标题化合物(19.5mg、14％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.60-1.80(8H，m)，2.20-2.60(2H，m)，2.96(3H，s)，3.00-3.30(2H，m)，3.22(3H，s)，4.33(1H，m)，6.90-7.15(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.66(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.35(1H，s)，8.62(1H，brs)，9.53(1H，brs). ESI-MS(m/z)620[M+Na]+. (实施例101)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺 在氮气氛下，使N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氢呋喃(5ml)后，在室温下依次滴加N，N-二异丙基乙胺(0.100ml)、氯甲酸苯酯(0.070ml)，搅拌15分钟。将反应液在乙酸乙酯和水中进行分配。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中。在室温下加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(250mg)，搅拌25小时。将反应液在乙酸乙酯和水中进行分配。用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法(FUJISilysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)进行精制。将目标物组分浓缩。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶2使固体沉淀。滤取固体，通风干燥，由此得到为白色粉末的目标物(93.4mg、63％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)1.45-1.60(2H，m)，1.66-1.76(4H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.34(3H，s)，2.42-2.72(9H，m)，2.95(2H，m)，4.12(2H，m)，7.00-7.10(3H，m)，7.38(1H，brs)，7.44-7.55(2H，m)，7.62(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝6.8，12.0Hz)，8.33(1H，s)，8.67(1H，brs)，9.47(1H，brs). ESI-MS(m/z)653[M+H]+. 通过进行与上述实施例相同的反应，还可以合成其他的化合物。包括上述实施例在内的合成化合物的结构式如表1～6所示。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[药理试验例] 根据以下方法，评价本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物的生物化学活性和作为药品的作用效果(肝细胞生长因子受体抑制活性)。
需要说明的是，以下药理试验例中使用的缩写或术语的一览表如下所示。
<缩写一览表> HGFR(Hepatocyte growth factor receptor、肝细胞生长因子受体) DNA(Deoxyribonucleicacid、脱氧核糖核酸) PCR(Polymerase chain reaction、多聚酶链式反应) FBS(Fetal bovine serum、胎牛血清) PBS(Phosphatebufferedsaline、磷酸缓冲生理盐水) Tris(Tris(hydroxymethyl)amino methane、Tris(缓冲液)) PMSF(Phenylmethylsulfonylfluoride、苯甲基磺酰氯) NP-40(Nonidet P-40、诺纳德P-40) EGTA(O，O-Bis(2-aminoethyleneglycol)-N，N，N’，N’-Tetraaceticacid、乙二醇醚二胺四乙酸) SDS(Sodium Dodecylsulfate、十二烷基硫酸钠) BSA(Boville Serum Albumin、牛血清白蛋白) Hepes(N-[2-Hydroxyethyl]piperazine-N’-[2-ethanesulfonic acid]、Hepes(缓冲液)) ATP(Adenosine 5’-Triphosphate、5’-三磷酸腺苷) EDTA(Ethylenediaminetetraacetic acid、乙二胺四乙酸) HTRF(Homogenous Time-Resolved Fluorescence、时间分辨荧光) HRP(Horseradish peroxidase、辣根过氧化物酶) ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay、酶联免疫抗体法) HGF(Hepatocytegrowthfactor、肝细胞生长因子) HBSS(Hank’S Balanced Salt Solution、Hank’s平衡盐) MTT(3-[4，5-二甲基噻唑基-2基]-2，5-二苯基溴化四氮唑；噻唑蓝) EGM-2(Endothelial Cell Growth Medium-2，内皮细胞培养液-2) FISH(Fluorescence in situ hybridization，荧光原位杂交) BAC(Bacterial Artificial Chromosome，细菌人工染色体) ssDNA(salmon sperm DNA，鲑鱼精DNA) RNase(Ribonuclease，核糖核酸酶) 药理试验例1对HGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用 1.HGFR酪氨酸激酶的克隆和重组杆状病毒溶液的配制 HGFR(Genbank取得编号J02958)的细胞质结构域是始于赖氨酸974、且含有终止密码子的1.3kb的DNA片段，被Park等人(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84(18)、6379-6383、1987)公开。该DNA片段可以通过2种引物(序列号15’-CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGCAAATTAAA-3’和序列号25’-TTAATTCTGCAGCTATGATGTCTCCCAGAAGGA-3’、购自Invitrogen公司)采用PCR法(TaKaRa Ex TaqTM Kit、购自TaKaRa)从human placental cDNAlibrary(购自Clontech公司)中分离。将该DNA片段克隆至杆状病毒置换型载体(pFastBacTM-HT(购自GIBCO BRL公司))上，得到重组构筑物。将其转染至昆虫细胞(Spodoptera frugiperda9(Sf9))中，配制HGFR重组杆状病毒溶液(重组杆状病毒的配制参见标准教材(Bac-to-Bac Baculovirus Expression System(GIBCO BRL公司))。
2.HGFR酪氨酸激酶的表达和精制 向悬浮于含2％FBS的SF-900II培养基(购自Invitrogen公司)中的Sf9细胞(3×108个)中，加入上述HGFR重组杆状病毒溶液(4ml)，在27℃下振荡培养48小时。将该HGFR重组杆状病毒感染细胞在4℃下以1000rpm离心5分钟，除去上清。将沉淀的感染细胞悬浮于80ml冰冷的PBS中，在4℃下以1000rpm离心5分钟，除去上清。将沉淀的感染细胞悬浮于40ml冰冷的Lysis缓冲液(50mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、100mM KCl、1mM PMSF、1％(v/v)NP-40)中。将该悬浮液在4℃下以12000rpm离心30分钟，得到上清。
将该上清加至用30ml缓冲液A(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM2-巯基乙醇、500mM KCl、20mM咪唑、10％(v/v)甘油)平衡化的Ni-NTA琼脂糖柱(3ml、购自Qiagen公司)。将该柱依次用30ml缓冲液A、6ml缓冲液B(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、1M KCl、10％(v/v)甘油)、6ml缓冲液A洗涤。然后，向其中加入6ml缓冲液C(20mM Tris-HCl(pH85)、5mM 2-巯基乙醇、100mMKCl、100mM咪唑、10％(v/v)甘油)，得到洗脱液。将该洗脱液放入透析膜(购自Spectrum Laboratories公司)，在4℃下用1升的透析缓冲液(20mM Tris-HCl(pH7.5)、10％(v/v)甘油、1mM二硫苏糖醇、0.1mM Na3VO4、0.1mM EGTA)透析一晚后，使用前在-80℃下保存。将透析后的部分洗脱液用于SDS电泳，对在考马斯亮蓝染色中检测出分子量约60kDa的重组蛋白质(His6-HGFR、N末端融合6个组氨酸的HGFR的细胞质结构域)以BSA(购自Sigma公司)作为标准物质进行蛋白定量。
3.对HGFR酪氨酸激酶活性抑制作用的测定 在96孔圆底培养板(购自NUNC公司、产品编号163320)的各孔中，加入10μl激酶反应液(200mM Hepes(pH7.4)、80mM MgCl2、16mM MnCl2、2mM Na3VO4)、250ng的生物素结合聚(Glu4TyR1)(biotin-poly(GT)、购自日本Schering公司)(用蒸馏用水稀释15倍，取6μl)、30ng的His6-HGFR(用0.4％BSA溶液稀释60倍，取10μl)和溶解于二甲基亚砜的受试物(用0.1％BSA稀释100倍，取4μl)，总量为30μl。向其中加入10μl用蒸馏水稀释的4μM ATP(购自Sigma公司)，在30℃下培养10分钟后，加入10μl 500mM EDTA(pH8.0)(购自和光纯药工业)，得到激酶反应溶液。
酪氨酸磷酸化biotin-poly(GT)的检测，采用均相时间分辨荧光分析(HTRF，Homogenous Time-Resolved Fluorescence)法(AnalyticalBiochemistry、269、94-104、1999)。即，将20μl上述激酶反应溶液和30μl稀释溶液(50mM Hepes(pH7.4)、20mM MgCl2、4mM MnCl2、0.5mM Na3VO4、0.1％BSA、100mM EDTA)加入96孔黑色半孔培养板(购自COSTAR公司、产品编号3694)的各孔。向各孔中加入7.5ng标记铕穴状化合物(europium cryptate)的抗磷酸化酪氨酸抗体(Eu(K)-PY20、购自日本Schering公司)(20mM Hepes(pH7.0)、0.5M KF、用0.1％BSA稀释250倍，取25μl)和250ng标记XL665的链霉亲和素(streptavidin)(XL665-SA、购自日本Schering公司)(20mM Hepes(pH7.0)、0.5M KF、用0.1％BSA稀释62.5倍，取25μl)，立即利用呈现HTRF微孔板读取仪(discovery HTRF microplate analyzer)(Packard公司制)，测定在激发波长337nm下照射各孔时665nm和620nm的荧光强度。Biotin-poly(GT)的酪氨酸磷酸化率采用日本Schering公司的HTRF标准实验法教材中记载的deltaF％值计算。即，将不加受试物只加His6-HGFR的孔的deltaF％值设为100％，而受试物和His6-HGFR都不加的孔的deltaF％值设为0％，求出加入受试物的各孔的deltaF％值的比率(％)。通过该比率(％)，计算出将HGFR激酶活性抑制50％所需的受试物的浓度(IC50)，如表7所示。
[表7] 药理试验例2癌细胞株的HGFR磷酸化及HGFR表达解析 1.细胞提取液的配制 MKN-45(人胃癌细胞)购自JCRB、MKN-74(人胃癌细胞)购自免疫生物研究所、SNU-1(人胃癌细胞)和SNU-5(人胃癌细胞)购自ATCC。EBC-1(人肺癌细胞)购自Human Science财团、A549(人肺癌细胞)购自大日本制药。
将各细胞在加入含10％FBS的RPMI1640培养基(购自Sigma公司)的烧杯(购自FALCON公司、产品编号353136)中、在5％CO2培养箱(37℃)中进行培养。当细胞为半融合(subconfluent)状态时，从各烧杯中除去上清，将各烧杯用PBS洗涤2次，向其中加入1ml可溶化缓冲液(50mM Hepes(pH7.4)、150mM NaCl、10％(v/v)甘油、1％TritonX-100、1.5mM MgCl2、1mM EDTA(pH8.0)、100mM NaF、1mM PMSF、10μg/ml抑肽酶(Aprotinin)、50μg/ml亮抑肽酶(Leupeptin)、1μg/ml胃蛋白酶抑制素A(Pepstatin A)、1mM Na3VO4)。将含有该溶液的细胞用刮刀进行回收，在4℃、15分钟、15,000rpm的条件下进行处理，向上清加入SDS缓冲液后，在94℃下处理5分钟，由此使蛋白质可溶，将其作为细胞提取液，配制成2μg/μl。
2.电泳及蛋白质印迹 将10μg/5μl上述细胞提取液利用4-20％梯度聚丙烯酰胺凝胶(购自第一化学药品株式会社)进行电泳。泳动后，根据常规方法，转印至PVDF膜(购自Amersham pharmacia biotech公司)。然后，采用抗磷酸化c-Met抗体(Phospho-Met(Tyr1234/1235)Antibody、购自CellSignaling公司、产品编号3126)、抗磷酸化c-Met抗体(Phospho-Met(Tyr1349)Antibody、购自Cell Signaling公司、产品编号3121)、抗c-Met抗体(Met(C-12)、购自Santa Cruz公司、产品编号sc-10)或抗β-肌动蛋白抗体(MONOCLONAL ANTI-β-ACTIN CLONEAC-15、购自Sigma公司，产品编号A-5441)作为一抗，采用标记辣根过氧化物酶的抗家兔IgG抗体(anti-rabbit IgG、HRP-linkedAntibody、购自Cell Signaling公司、产品编号7074)或标记辣根过氧化物酶的抗小鼠IgG抗体(anti-rabbit IgG、HRP-linked Antibody、购自Cell Signaling公司、产品编号7076)作为二抗来，对经转印的膜进行免疫印迹。将膜洗涤后，用Super Signal(购自PIERCE公司)进行显色。
各细胞株的HGFR自身磷酸化和HGFR的蛋白质印迹结果如图1所示。由图1可知，在MKN-45、SNU-5及EBC-1中，HGFR的表达强，也可发现HGFR的磷酸化。另一方面、MKN-74，SNU-1及A549中，HGFR的表达弱、未发现HGFR的磷酸化。
药理试验例3癌细胞株的利用FISH法的HGFR基因扩增解析 1.探针的制作 HS BAC CLONE-CITB LIB Clone ID 13N12购自Invitrogen公司(产品编号96012)。质粒的精制按照HiSpeed Plasmid MaxiKit(购自QIAGEN GmbH、产品编号12662)的步骤进行。通过限制酶Not1切断质粒，用0.7％琼脂糖凝胶进行电泳。将进行电泳的琼脂糖凝胶浸入0.5％溴化乙锭溶液。采用透射仪从凝胶中切出CTB-13N12切片。从琼脂糖凝胶中的萃取，按照QIAEX II Gel Extraction Kit(购自QIAGEN GmbH、产品编号20021)的步骤进行。13N12切片按照DIG-NICKTRANSLATION MIX(购自Roche Applied Science、产品编号1745816)的步骤进行DIG标记。向DIG标记的样品中加入ssDNA(购自Invitrogen、产品编号15632011)和HUMAN COT-1DNA(购自Invitrogen、产品编号15279-011)。将乙醇沉淀并风干的样品溶解于mRNA In Situ Hybridization Solution(购自DakoCytomation、产品编号S3304)中。将其用作HGFR的探针。
2.细胞涂抹标本的制作 将2×106个细胞接种于皿中(购自FALCON、产品编号353004)，在37℃下、于CO2培养箱中，用含10％FBS的RPMI1640培养基(购自Sigma公司)培养一晚。加入秋水仙胺溶液(购自和光纯药、产品编号045-18761)使终浓度为0.1μg/mL，进一步培养8小时。除去上清，用PBS洗涤，加入0.05％TRYPSIN-EDTA，剥离细胞，加入培养基，较好地悬浮。将细胞悬浮液进行离心，除去上清，将细胞沉淀在PBS中再悬浮，进行离心处理，除去上清。将细胞沉淀悬浮于0.005M氯化钾溶液10mL中，在室温下静置20分钟。加入2mL卡诺固定液(甲醇∶乙酸＝3∶1混合)，进行离心处理，除去上清。将细胞沉淀悬浮于10mL卡诺固定液，在室温下静置30分钟。进行离心处理，除去上清。将细胞沉淀用10mL卡诺固定液洗涤2次。将细胞沉淀悬浮于0.2mL卡诺固定液，将0.1mL细胞悬浮液滴加至载波片(购自MATSUNAMI、产品编号S9411)上，在室温下干燥一晚。将其用作细胞涂抹标本。
3.利用FISH法的HGFR基因扩增的解析 将细胞涂抹标本置于60℃的微量恒温仪(Heat Block)中2小时，使其干燥。向2xSSC溶液中加入RNaseA(购自Nacalai、产品编号30141-14)使终浓度为100μg/mL，保持温度在37℃。将标本浸入该溶液中，在37℃下反应1小时。用2xSSC每3分钟洗涤标本3次。进一步按70％乙醇、85％乙醇、100％乙醇的顺序进行脱水操作，使标本干燥。在10mM盐酸溶液中溶解胃蛋白酶使终浓度为0.01％(w/v)，保持温度在37℃。将标本浸入该溶液中，在37℃下反应10分钟。3分钟内用PBS溶液洗涤标本2次，再于混合有1％低聚甲醛的PBS溶液中使其反应10分钟，3分钟内用PBS溶液洗涤标本2次。将该标本按70％乙醇、85％乙醇、100％乙醇的顺序进行脱水操作，使标本干燥。在干燥的标本上加入HGFR探针3μL、和Chromosome 7 alphasatellite probe(购自Qbiogene公司、产品编号PSATOOO7-R5)2μL，并用18mm×18mm的盖玻片密封，用橡皮胶(rubber cement)覆盖盖玻片的周围，固定盖玻片。将标本置于温度保持在80℃的微量恒温仪中，进行5分钟的热处理。将标本放入润湿箱，在37℃下培养16小时。取出样品，剥离橡皮胶。在50％甲酰胺/2xSSC溶液中45℃下5分钟内，一边变换溶液一边洗涤3次。将标本进一步用2xSSC溶液洗涤3次，按照Fluorescent AntibodyEnhancer Set for DIG Detection(购自Roche Applied Science、产品编号11768506910)的步骤对标本进行HGFR的探针的荧光标记。用DAPI进行核染色，再用18mm×18mm的盖玻片密封。利用Axiovert200M正像显微镜(Zeiss)对样品进行镜检。
荧光染色图如图2及3所示，用于对各细胞利用FISH法的HGFR基因扩增的研究。蓝色表示核、绿色表示HGFR、红色表示Chromosome7 alphasatellite。由图2可知，MKN-45、SNU-5及EBC-1中、可观察到HGFR的荧光比Chromosome 7 alphasatellite的荧光多，HGFR基因扩增。另一方面，由图3可知，、MKN-74、SNU-1及A549中，可观察到Chromosome 7alphasatellite的荧光与HGFR的荧光几乎等同，HGFR基因未扩增。
药理试验例4使用MKN-45细胞的HGFR自身磷酸化抑制作用 1.细胞提取液的配制 将人胃癌细胞(MKN-45)悬浮于含10％FBS的RPMI1640培养基(购自Sigma公司)中。将该细胞悬浮液(3.3×104个/ml)以3ml/well加入细胞培养用6孔培养板(购自FALCON公司、产品编号353046)中，在5％CO2培养箱中(37℃)培养72小时。培养后，从各孔中除去上清，加入1.8ml含有10％FBS的RPMI1640培养基。向其中加入0.2ml溶解于二甲基亚砜的受轼物(用含10％FBS的RPMI1640培养基稀释)，在5％CO2培养箱中(37℃)培养2小时。从各孔中除去上清，再用2mlPBS洗涤各孔2次，向其中加入0.2ml可溶化缓冲液(50mM Hepes(pH7.4)、150mM NaCl、10％(v/v)甘油、1％Triton X-100、1.5mMMgCl2、1mM EDTA(pH8.0)、100mM NaF、1mM PMSF、10μg/ml抑肽酶、50μg/ml亮抑肽酶、1μg/ml胃蛋白酶抑制素A、1mM NaV3O4)。将含有该溶液的细胞用刮刀进行回收，在4℃、15分种、15,000rpm的条件下进行处理，向上清中加入SDS缓冲液后，在94℃下处理5分钟，从而使蛋白质可溶，将其作为细胞提取液，配制成5μg/10μl。
2.电泳及蛋白质印迹 将5μg/10μl上述细胞提取液利用4-20％梯度聚丙烯酰胺凝胶(购自第一化学药品株式会社)进行电泳。泳动后，根据常规方法，转印至PVDF膜(购自Amersham pharmacia biotech公司)。然后，采用抗磷酸化c-Met抗体(Phospho-Met(Tyr1234/1235)Antibody、购自CellSignaling公司、产品编号3126)、抗磷酸化c-Met抗体(Phospho-Met(Tyr1349)Antibody、购自Cell Signaling公司、产品编号3121)、抗c-Met抗体(Met(C-12)、购自Santa Cruz公司、产品编号sc-10)作为一抗，采用标记辣根过氧化物酶的抗家兔IgG抗体(anti-rabbitIgG、HRP-linked Antibody、购自Cell Signaling公司、产品编号7074)作为二抗来，对转印的膜进行免疫印迹。将膜洗涤后，用Super Signal(购自PIERCE公司)进行显色。
将受试物的浓度改变为多个浓度梯度，各浓度下的HGFR自身磷酸化和HGFR的蛋白质印迹结果如图4～6所示。由图4～6可知，本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物呈浓度依赖性地抑制HGFR的自身磷酸化。
药理试验5对人癌细胞的增殖抑制作用 将6种人癌细胞分别悬浮于含10％FBS的RPMI1640培养基(Sigma公司购自)中。将该细胞悬浮液(MKN-451.5×104个/ml、SNU-55×104个/ml、EBC-13×104个/ml、MKN-742.5×104个/ml、SNU-12.5×104个/ml、A5491.5×104个/ml)分别以0.1ml/well加入细胞培养用96孔培养板(购自NUNC公司、产品编号167008)中，在5％CO2培养箱中(37℃)中培养一晚。培养后，向各孔中加入0.1ml的用含10％FBS的RPMI1640培养基稀释的受试物，进一步在5％CO2培养箱中(37℃)中培养3天。培养后，向各孔中加入10μl Cell Counting Kit-8(购自DOJINDO公司、产品编号343-07623)，在5％CO2培养箱中(37℃)培养0.5～3小时。培养后，将测定波长设为450nm、对照波长设为660nm，使用读板仪MTP-500(Corona电气公司产)测定各孔的吸光度。求出加入受试物的各孔的吸光度相对于未加入受试物的孔的吸光度的比率(％)，由该比率求出细胞增殖抑制50％所必需的受试物的浓度(IC50)，如表8所示。
[表8]
由该表可知，本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物，与HGFR不扩增的癌细胞相比，更有效地抑制HGFR扩增的癌细胞的细胞增殖。
药理试验6对人胃癌细胞(MKN-45)肿瘤增殖抑制作用 将人胃癌细胞(MKN-45)悬浮于HBSS(购自GIBCO BRL公司)。将该细胞悬浮液(5×107个/ml)以0.1ml的容量移植至7周龄的雌BALB/c(nu/nu)小鼠的右侧腹皮下部位。在小鼠的MKN-45细胞移植部位的肿瘤体积变为100-200mm3的时刻，进行小鼠的分组，使各组的肿瘤体积的平均数均匀，以1日2次连日口服给予小鼠受试物，该受试物悬浮于0.5％甲基纤维素、盐酸-葡萄糖混合溶液(0.1N盐酸∶5％葡萄糖溶液＝1∶9)、或二甲基亚砜-Tween-葡萄糖混合溶液(二甲基亚砜∶Tween80∶5％葡萄糖溶液(含有与被检物质等摩尔的盐酸)＝7∶13∶80)。在开始给予受试物后的第5天测定肿瘤体积。肿瘤体积是利用游标卡尺测量肿瘤的长径和短径，以1/2×(长径×短径×短径)来计算。另外，以对照组(溶剂给予组)1组10只，受试物给予组1组5只来进行。将受试物给予组的肿瘤体积相对于对照组的肿瘤体积的比例作为受试物的肿瘤增殖率(％)，如表9所示。
[表9] 由该表可知，本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物在体内抑制HGFR扩增的肿瘤的增殖。
产业上的可利用性 本发明的吡啶衍生物或嘧啶衍生物作为抗肿瘤剂、特别是作为针对HGFR基因扩增的肿瘤的抗肿瘤剂有用。
序列表
<110>卫材R&D管理有限公司
<120>对HGFR基因扩增细胞株显示优异的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果的吡啶衍生物或
嘧啶衍生物
<130>FP08-0059
<150>JP 2007-44424
<151>2007-02-23
<160>2
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>33
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>一个人工合成的引物序列
<400>1
ccggccggat ccaaaaagag aaagcaaatt aaa33
<210>2
<211>33
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>一个人工合成的引物序列
<400>2
ttaattctgc agctatgatg tctcccagaa gga3权利要求
1、一种预测吡啶衍生物或嘧啶衍生物的抗肿瘤效果的方法，所述方法包括以下步骤
测定肿瘤细胞中肝细胞生长因子受体的表达量的步骤，
和以测定的表达量为基础、以肝细胞生长因子受体的表达量为指标，判断吡啶衍生物或嘧啶衍生物对所述肿瘤细胞是否有效的步骤；
吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物，
式中，R1表示3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于在构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环基，
或者式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，其中R11a和R11b也可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b中的取代基，
[取代基组a]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基和氧基，
[取代基组b]
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基和式-T1-T2-T3表示的基团，
式中，T1表示单键或C1-6亚烷基，
T2表示羰基、亚硫酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或式-NRT1-SO2-表示的基团，
T3表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，
RT1表示氢原子或C1-6烷基，
上述各基团也可以具有选自下述取代基组c中的取代基，
[取代基组c]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基，
其中，R1也可以具有选自所述取代基组a或所述取代基组b中的取代基；
R2和R3表示氢原子；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团，式中，R12表示氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R8表示氢原子或C1-6烷基；
R9表示3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环基；或式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b表示与上述定义相同的含义，
其中，R9也可以具有选自所述取代基组a或所述取代基组b中的取代基；
n表示1至2的整数；
X表示式-C(R10)＝表示的基团或氮原子，式中，R10表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基团，其中，R12表示与上述定义相同的含义。
2、如权利要求1所述的方法，其中，测定肝细胞生长因子受体的表达量的方法是免疫学方法。
3、如权利要求2所述的方法，其中，免疫学方法是免疫染色法。
4、如权利要求1所述的方法，其中，测定肝细胞生长因子受体的表达量的方法是测定基因表达量的方法。
5、如权利要求4所述的方法，其中，测定基因表达量的方法是基因扩增测定法。
6、如权利要求5所述的方法，其中，基因扩增测定法是荧光原位杂交法。
7、如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香组杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环基。
8、如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的式(II)表示的基团，
式中，a表示1～4的整数；
或者是可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的式(III)表示的基团，
式中，b表示1～3的整数，Z表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ-表示的基团，式中，RZ表示氢原子或C1-6烷基。
9、如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自下述取代基组d的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d的取代基的哌啶-1-基、可以具有选自下述取代基组d的取代基的氮杂环庚烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d的取代基的哌嗪-1-基、可以具有选自下述取代基组d的取代基的二氮杂环庚烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d的取代基的吗啉-4-基、可以具有选自下述取代基组d的取代基的硫代吗啉-4-基、可以具有选自下述取代基组d的取代基的1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，
[取代基组d]
由卤原子、羟基、巯基、氰基、甲酰基、氧基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和式-T4-T5表示的基团组成，所述各基团也可以具有羟基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，
式-T4-T5中，T4表示羰基或磺酰基，T5表示C1-6烷基、C3-10环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。
10、如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自下述取代基组e中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的哌啶-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的哌嗪-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的二氮杂环庚烷-1-基、或可以具有选自下述取代基组e中的取代基的吗啉-4-基，
[取代基组e]
由甲基、乙基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基组成，所述各基团也可以具有羟基、甲基、二甲基氨基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
11、如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自下述取代基组g中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组g中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组g中的取代基的哌啶-1-基或可以具有选自下述取代基组g中的取代基的哌嗪-1-基，
[取代基组g]
由二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基和哌啶-1-基甲基组成，所述各基团也可以具有甲基或二甲基氨基。
12、如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，R1是式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b表示与权利要求1所述的R11a和R11b相同的含义。
13、如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，R1是式-NR11cR11d表示的基团，式中，R11c表示氢原子或C1-6烷基，R11d表示C1-6烷基或式IV表示的基团，
式中，c表示1～3的整数，Z1表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ1-表示的基团，式中，RZ1表示氢原子或C1-6烷基，
其中，R11d也可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基。
14、如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，R1是式-NR11eR11f表示的基团，式中，R11e表示氢原子或C1-6烷基，R11f表示C1-6烷基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，其中，R11f也可以具有选自权利要求9所述的取代基组d中的取代基。
15、如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，R1是式-NR11gR11h表示的基团，式中，R11g表示氢原子或甲基，R11h表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，其中，R11h也可以具有选自下述取代基组f中的取代基，
[取代基组f]
由甲基、乙基、正丙基、乙酰基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌嗪基组成，所述各基团也可具有甲基或二甲基氨基。
16、如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，R1是式-N(CH3)R11i表示的基团，式中，R11i表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基或哌啶-4-基，其中，R11i具有选自下述取代基组h中的取代基，
[取代基组h]
二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基和1-甲基氮杂环丁烷-3-基。
17、如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，R1是-N(CH3)R11j表示的基团，式中，R11j表示1-甲基哌啶-4-基或1-乙基哌啶-4-基。
18、如权利要求1～17中任一项所述的方法，其中，R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤原子或C1-6烷基。
19、如权利要求1～18中任一项所述的方法，其中，R8是氢原子。
20、如权利要求1～19中任一项所述的方法，其中，X是式-C(R10a)＝表示的基团，式中，R10a表示氢原子、卤原子或氰基。
21、如权利要求1～19中任一项所述的方法，其中，X是氮原子。
22、如权利要求1～21中任一项所述的方法，其中，n是1。
23、如权利要求1～22中任一项所述的方法，其中，R9是可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C1-6烷基氨基、可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C3-10环烷基氨基、可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C6-10芳基氨基、可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-5～10元杂芳基氨基或可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-4～10元非芳香族杂环氨基。
24、如权利要求1～22中任一项所述的方法，其中，R9是可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C3-10环烷基氨基或可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C6-10芳基氨基。
25、如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，通式(I)表示的化合物如下所示
(1)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-[4-({2-[({4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(6)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(7)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(8)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(9)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(10)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(11)N-(4-{[2-({[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(12)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(13)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(14)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(15)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(16)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(17)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(18)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(19)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(20)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(21)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(22)N-[4-({2-[(1，3’-二氮杂环丁烷-1’-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(23)N-(2-氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(24)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(25)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(26)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(27)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(28)N-(2-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(29)N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(30)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(31)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(32)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(33)N-[2，5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(34)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(35)N-{4-[(2-{[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(36)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(37)N-{2，5-二氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}嘧啶-6-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(38)N-[4-({4-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]嘧啶-6-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(39)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(40)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(41)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(42)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(43)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(44)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(45)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]氧基}-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(46)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(47)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(48)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、或
(49)N-(3-氟-4-{[6-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
26、如权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，通式(I)表示的化合物如下所示
(1)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、或
(6)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
27、一种检测吡啶衍生物或嘧啶衍生物的肿瘤细胞敏感性的方法，所述方法包括如下步骤
测定给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的前后取自肿瘤患者的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量的步骤，
和当给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物后的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量比给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物前的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量低时，判断所述肿瘤细胞对吡啶衍生物或嘧啶衍生物为高敏感性的步骤；
吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物，
式中，R1表示3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环式基，
或者式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，其中，R11a和R11b也可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b中的取代基，
[取代基组a]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基和氧基，
[取代基组b]
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基和式-T1-T2-T3表示的基团，
式中，T1表示单键或C1-6亚烷基，
T2表示羰基、亚硫酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或式-NRT1-SO2-表示的基团，
T3表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，
RT1表示氢原子或C1-6烷基，
上述各基团也可以具有选自下述取代基组c中的取代基，
[取代基组c]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基，
其中，R1也可以具有选自所述取代基组a或所述取代基组b中的取代基；
R2和R3表示氢原子；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团，式中，R12表示氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R8表示氢原子或C1-6烷基；
R9表示3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环式基；或式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b表示与上述定义相同的含义；
其中，R9可以具有选自所述取代基组a或所述取代基组b中的取代基；
n表示1至2的整数；
X表示式-C(R10)＝表示的基团或氮原子，式中，R10表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基团，其中，R12表示与上述定义相同的含义。
28、如权利要求27所述的方法，其中，测定肝细胞生长因子受体的表达量的方法是免疫学方法。
29、如权利要求28所述的方法，其中，免疫学方法是免疫染色法。
30、如权利要求27所述的方法，其中，测定肝细胞生长因子受体的表达量的方法是测定基因表达量的方法。
31、如权利要求30所述的方法，其中，测定基因表达量的方法是基因扩增测定法。
32、如权利要求31所述的方法，其中，基因扩增测定法是荧光原位杂交法。
33、如权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自权利要求27所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环基。
34、如权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自权利要求27所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的式(II)表示的基团，
式中，a表示1～4的整数；
或者可以具有选自权利要求27所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的式(III)表示的基团，
式中，b表示1～3的整数，Z表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ-表示的基团，式中，RZ表示氢原子或C1-6烷基。
35、如权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自下述取代基组d中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的哌啶-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的氮杂环庚烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的哌嗪-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的二氮杂环庚烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的吗啉-4-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的硫代吗啉-4-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，
[取代基组d]
由卤原子、羟基、巯基、氰基、甲酰基、氧基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和式-T4-T5表示的基团组成，所述各基团也可以具有羟基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，
式-T4-T5中，T4表示羰基或磺酰基，T5表示C1-6烷基、C3-10环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。
36、如权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自下述取代基组e中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的哌啶-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的哌嗪-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的二氮杂环庚烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的吗啉-4-基，
[取代基组e]
由甲基、乙基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基组成，所述各基团也可具有羟基、甲基、二甲基氨基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
37、如权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自下述取代基组g中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组g中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组g中的取代基的哌啶-1-基或可以具有选自下述取代基组g中的取代基的哌嗪-1-基，
[取代基组g]
由二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基和哌啶-1-基甲基组成，所述各基团也可以具有甲基或二甲基氨基。
38、如权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，R1是式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b表示与权利要求1所述的R11a和R11b相同的含义。
39、如权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，R1是式-NR11cR11d表示的基团，式中，R11c表示氢原子或C1-6烷基，R11d表示C1-6烷基或式IV表示的基团，
式中，c表示1～3的整数，Z1表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ1-表示的基团式中，RZ1表示氢原子或C1-6烷基，
其中，R11d也可以具有选自权利要求27所述的取代基组a或取代基组b中的取代基。
40、如权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，R1是式-NR11eR11f表示的基团，式中，R11e表示氢原子或C1-6烷基，R11f表示C1-6烷基或吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，其中，R11f也可以具有选自权利要求35所述的取代基组d中的取代基。
41、如权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，R1是式-NR11gR11h表示的基团，式中，R11g表示氢原子或甲基，R11h表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，其中，R11h也可以具有选自下述取代基组f中的取代基，
[取代基组f]
由甲基、乙基、正丙基、乙酰基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌嗪基组成，所述各基团也可具有甲基或二甲基氨基。
42、如权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，R1是式-N(CH3)R11i表示的基团，式中，R11i表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基或哌啶-4-基，其中，R11i具有选自下述取代基组h中的取代基，
[取代基组h]
二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基和1-甲基氮杂环丁烷-3-基。
43、如权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，R1是-N(CH3)R11j表示的基团，式中，R11j表示1-甲基哌啶-4-基或1-乙基哌啶-4-基。
44、如权利要求27～43中任一项所述的方法，其中，R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤原子或C1-6烷基。
45、如权利要求27～44中任一项所述的方法，其中，R8是氢原子。
46、如权利要求27～45中任一项所述的方法，其中，X是式-C(R10a)＝表示的基团，式中、R10a表示氢原子、卤原子或氰基。
47、如权利要求27～45中任一项所述的方法，其中，X是氮原子。
48、如权利要求27～47中任一项所述的方法，其中，n是1。
49、如权利要求27～48中任一项所述的方法，其中，R9是可以具有选自权利要求27所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C1-6烷基氨基、可以具有选自权利要求27所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C3-10环烷基氨基、可以具有选自权利要求27所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C6-10芳基氨基、可以具有选自权利要求27所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-5～10元杂芳基氨基或可以具有选自权利要求27所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-4～10元非芳香族杂环氨基。
50、如权利要求27～48中任一项所述的方法，其中，R9是可以具有选自权利要求27所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C3-10环烷基氨基或可以具有选自权利要求27所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C6-10芳基氨基。
51、如权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，通式(I)表示的化合物如下所示
(1)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-[4-({2-[({4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(6)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(7)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(8)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(9)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(10)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(11)N-(4-{[2-({[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(12)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(13)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(14)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(15)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(16)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(17)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(18)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(19)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(20)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(21)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(22)N-[4-({2-[(1，3’-二氮杂环丁烷-1’-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(23)N-(2-氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(24)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(25)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(26)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(27)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(28)N-(2-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(29)N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(30)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(31)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(32)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(33)N-[2，5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(34)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(35)N-{4-[(2-{[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(36)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(37)N-{2，5-二氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}嘧啶-6-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(38)N-[4-({4-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]嘧啶-6-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(39)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(40)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(41)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(42)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(43)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(44)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(45)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]氧基}-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(46)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(47)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(48)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、或
(49)N-(3-氟-4-{[6-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
52、如权利要求27～32中任一项所述的方法，其中，通式(I)表示的化合物如下所示
(1)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、或
(6)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
53、一种针对肝细胞生长因子受体的表达增强的肿瘤的药物组合物，所述药物组合物含有选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物，
式中，R1表示3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环基，
或者式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，其中，R11a和R11b也可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b中的取代基，
[取代基组a]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基和氧基；
[取代基组b]
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基和式-T1-T2-T3表示的基团，
式中，T1表示单键或C1-6亚烷基，
T2表示羰基、亚硫酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或式-NRT1-SO2-表示的基团，
T3表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，
RT1表示氢原子或C1-6烷基，
所述各基团也可以具有选自下述取代基组c中的取代基，
[取代基组c]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基；
其中，R1也可以具有选自所述取代基组a或所述取代基组b中的取代基；
R2和R3表示氢原子；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团，式中，R12表示氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R8表示氢原子或C1-6烷基；
R9表示3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环式基；或者式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b表示与上述定义相同的含义，
其中，R9可以具有选自所述取代基组a或所述取代基组b中的取代基；
n表示1至2的整数；
X表示式-C(R10)＝表示的基团或氮原子，式中，R10表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基团，其中，R12表示与上述定义相同的含义。
54、一种针对肝细胞生长因子受体的表达增强的肿瘤的肝细胞生长因子受体抑制剂，所述肝细胞生长因子受体抑制剂含有选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物，
式中，R1表示3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环式基，
或者式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，其中，R11a和R11b也可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b中的取代基，
[取代基组a]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基和氧基；
[取代基组b]
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基和式-T1-T2-T3表示的基团，
式中，T1表示单键或C1-6亚烷基，
T2表示羰基、亚硫酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或式-NRT1-SO2-表示的基团，
T3表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，
RT1表示氢原子或C1-6烷基，
上述各基团也可以具有选自下述取代基组c中的取代基，
[取代基组c]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基，
其中，R1也可以具有选自所述取代基组a或所述取代基组b中的取代基；
R2和R3表示氢原子；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团，式中，R12表示氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R8表示氢原子或C1-6烷基；
R9表示3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环式基；或者式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b表示与上述定义相同的含义，
其中，R9也可以具有选自所述取代基组a或所述取代基组b中的取代基；
n表示1至2的整数；
X表示式-C(R10)＝表示的基团或氮原子，式中，R10表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基团，其中，R12表示与上述定义相同的含义。
55、一种针对肝细胞生长因子受体的表达增强的肿瘤的抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂含有选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物，
式中，R1表示3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环式基，
或者式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，其中，R11a和R11b也可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b中的取代基，
[取代基组a]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基和氧基，
[取代基组b]
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基和式-T1-T2-T3表示的基团，
式中，T1表示单键或C1-6亚烷基，
T2表示羰基、亚硫酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或式-NRT1-SO2-表示的基团，
T3表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，
RT1表示氢原子或C1-6烷基，
上述各基团可以具有选自下述取代基组c中的取代基，
[取代基组c]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基，
其中，R1也可以具有选自所述取代基组a或所述取代基组b中的取代基；
R2和R3表示氢原子；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团，式中，R12表示氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R8表示氢原子或C1-6烷基；
R9表示3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环式基；或式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b表示与上述定义相同的含义，
其中，R9也可以具有选自所述取代基组a或所述取代基组b中的取代基；
n表示1至2的整数；
X表示式-C(R10)＝表示的基团或氮原子，式中，R10表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基团，其中，R12表示与上述定义相同的含义。
56、一种向肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的方法，所述方法包括以下步骤
测定肿瘤患者的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量的步骤，
和以测定的表达量为基础、以肝细胞生长因子受体的表达量为指标，判断吡啶衍生物或嘧啶衍生物对所述肿瘤细胞是否有效的步骤，
和当判断为有效时向该肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的步骤；
吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物，
式中，R1表示3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环基，
或者式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，其中，R11a和R11b也可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b中的取代基，
[取代基组a]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基和氧基，
[取代基组b]
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基和式-T1-T2-T3表示的基团，
式中，T1表示单键或C1-6亚烷基，
T2表示羰基、亚硫酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或式-NRT1-SO2-表示的基团，
T3表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，
RT1表示氢原子或C1-6烷基，
上述各基团也可以具有选自下述取代基组c中的取代基，
[取代基组c]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基，
其中，R1也可以具有选自所述取代基组a或所述取代基组b中的取代基；
R2和R3表示氢原子；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团，式中，R12表示氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R8表示氢原子或C1-6烷基；
R9表示3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环式基；或式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b表示与上述定义相同的含义，
其中，R9也可以具有选自所述取代基组a或所述取代基组b中的取代基；
n表示1至2的整数；
X表示式-C(R10)＝表示的基团或氮原子，式中，R10表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基团，其中，R12表示与上述定义相同的含义。
57、如权利要求56所述的方法，其中，测定肝细胞生长因子受体的表达量的方法是免疫学方法。
58、如权利要求57所述的方法，其中，免疫学方法是免疫染色法。
59、如权利要求56所述的方法，其中，测定肝细胞生长因子受体的表达量的方法是测定基因表达量的方法。
60、如权利要求59所述的方法，其中，测定基因表达量的方法是基因扩增测定法。
61、如权利要求60所述的方法，其中，基因扩增测定法是荧光原位杂交法。
62、如权利要求56～61中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自权利要求56所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环式基。
63、如权利要求56～61中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自权利要求56所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的式(II)表示的基团，
式中，a表示1～4的整数，
或者是可以具有选自权利要求56所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的式(III)表示的基团，
式中，b表示1～3的整数，Z表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ-表示的基团，式中，RZ表示氢原子或C1-6烷基。
64、如权利要求56～61中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自下述取代基组d中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的哌啶-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的氮杂环庚烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的哌嗪-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的二氮杂环庚烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的吗啉-4-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的硫代吗啉-4-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，
[取代基组d]
由卤原子、羟基、巯基、氰基、甲酰基、氧基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和式-T4-T5表示的基团组成，所述各基团可以具有羟基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基，
式-T4-T5中，T4表示羰基或磺酰基，T5表示C1-6烷基、C3-10环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。
65、如权利要求56～61中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自下述取代基组e中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的哌啶-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的哌嗪-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的二氮杂环庚烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的吗啉-4-基，
[取代基组e]
由甲基、乙基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基组成，所述各基团也可具有羟基、甲基、二甲基氨基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
66、如权利要求56～61中任一项所述的方法，其中，R1是可以具有选自下述取代基组g中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组g中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组g中的取代基的哌啶-1-基或可以具有选自下述取代基组g中的取代基的哌嗪-1-基，
[取代基组g]
由二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基和哌啶-1-基甲基组成，所述各基团也可以具有甲基或二甲基氨基。
67、如权利要求56～61中任一项所述的方法，其中，R1是式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b表示与权利要求56所述的R11a和R11b相同的含义。
68、如权利要求56～61中任一项所述的方法，其中，R1是式-NR11cR11d表示的基团，式中，R11c表示氢原子或C1-6烷基，R11d表示C1-6烷基或式(IV)表示的基团，
式中，c表示1～3的整数，Z1表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ1-表示的基团，式中，RZ1表示氢原子或C1-6烷基，
其中，R11d也可以具有选自权利要求56所述的取代基组a或取代基组b中的取代基。
69、如权利要求56～61中任一项所述的方法，其中，R1是式-NR11eR11f表示的基团，式中，R11e表示氢原子或C1-6烷基，R11f表示C1-6烷基或吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，其中，R11f也可以具有选自上述权利要求64所述的取代基组d中的取代基。
70、如权利要求56～61中任一项所述的方法，其中，R1是式-NR11gR11h表示的基团，式中，R11g表示氢原子或甲基，R11h表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，其中，R11h也可以具有选自下述取代基组f中的取代基，
[取代基组f]
由甲基、乙基、正丙基、乙酰基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌嗪基组成，所述各基团也可具有甲基或二甲基氨基。
71、如权利要求56～61中任一项所述的方法，其中，R1是式-N(CH3)R11i表示的基团，式中，R11i表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基或哌啶-4-基，其中，R11i具有选自下述取代基组h中的取代基，
[取代基组h]
二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基和1-甲基氮杂环丁烷-3-基。
72、如权利要求56～61中任一项所述的方法，其中，R1是-N(CH3)R11j表示的基团，式中，R11j表示1-甲基哌啶-4-基或1-乙基哌啶-4-基。
73、如权利要求56～72中任一项所述的方法，其中，R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤原子或C1-6烷基。
74、如权利要求56～73中任一项所述的方法，其中，R8是氢原子。
75、如权利要求56～74中任一项所述的方法，其中，X是式-C(R10a)＝表示的基团，式中，R10a表示氢原子、卤原子或氰基。
76、如权利要求56～74中任一项所述的方法，其中，X是氮原子。
77、如权利要求56～76中任一项所述的方法，其中，n是1。
78、如权利要求56～77中任一项所述的方法，其中，R9是可以具有选自权利要求56所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C1-6烷基氨基、可以具有选自权利要求56所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C3-10环烷基氨基、可以具有选自权利要求56所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C6-10芳基氨基、可以具有选自权利要求56所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-5～10元杂芳基氨基、或可以具有选自权利要求56所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-4～10元非芳香族杂环氨基。
79、如权利要求56～77中任一项所述的方法，其中，R9是可以具有选自权利要求56所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C3-10环烷基氨基、或可以具有选自权利要求56所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C6-10芳基氨基。
80、如权利要求56～61中任一项所述的方法，其中，通式(I)表示的化合物如下所示
(1)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-[4-({2-[({4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(6)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(7)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(8)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(9)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(10)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(11)N-(4-{[2-({[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(12)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(13)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(14)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(15)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(16)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(17)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(18)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(19)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(20)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(21)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(22)N-[4-({2-[(1，3’-二氮杂环丁烷-1’-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(23)N-(2-氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(24)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(25)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(26)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(27)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(28)N-(2-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(29)N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(30)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(31)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(32)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(33)N-[2，5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(34)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(35)N-{4-[(2-{[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(36)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(37)N-{2，5-二氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}嘧啶-6-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(38)N-[4-({4-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]嘧啶-6-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(39)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(40)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(41)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(42)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(43)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(44)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(45)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]氧基}-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(46)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(47)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(48)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、或
(49)N-(3-氟-4-{[6-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
81、如权利要求56～61中任-项所述的方法，其中，通式(I)表示的化合物如下所示
(1)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、或
(6)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
82、一种向肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的方法，所述方法包括如下步骤
测定肿瘤患者的肿瘤细胞和非肿瘤患者的细胞中的肝细胞生长因子受体表达量的步骤，
和当肿瘤患者的肿瘤细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量比非肿瘤患者的细胞中的肝细胞生长因子受体的表达量高时，向该肿瘤患者给予吡啶衍生物或嘧啶衍生物的步骤；
所述吡啶衍生物或嘧啶衍生物是选自通式(I)表示的化合物中的至少一种化合物、或其盐或它们的溶剂合物，
式中，R1表示3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环式基，
或者式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，其中，R11a和R11b也可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b中的取代基，
[取代基组a]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基和氧基，
[取代基组b]
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基和式-T1-T2-T3表示的基团，
式中，T1表示单键或C1-6亚烷基，
T2表示羰基、亚硫酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或式-NRT1-SO2-表示的基团，
T3表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，
RT1表示氢原子或C1-6烷基，
上述各基团可以具有选自下述取代基组c中的取代基，
[取代基组c]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基，
其中，R1也可以具有选自所述取代基组a或所述取代基组b中的取代基；
R2和R3表示氢原子；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团，式中，R12表示氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；
R8表示氢原子或C1-6烷基；
R9表示3～10元非芳香族杂环基，所述非芳香族杂环基限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从所述氮原子伸出结合键的非芳香族杂环式基；或式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a和R11b表示与上述定义相同的含义，
其中，R9也可以具有选自所述取代基组a或所述取代基组b中的取代基；
n表示1至2的整数；
X表示式-C(R10)＝表示的基团或氮原子，式中，R10表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基团，其中，R12表示与上述定义相同的含义。
83、如权利要求82所述的方法，其中，测定肝细胞生长因子受体的表达量的方法是免疫学方法。
84、如权利要求83所述的方法，其中，免疫学方法是免疫染色法。
85、如权利要求82所述的方法，其中，测定肝细胞生长因子受体的表达量的方法是测定基因表达量的方法。
86、如权利要求85所述的方法，其中，测定基因表达量的方法是基因扩增测定法。
87、如权利要求86所述的方法，其中，基因扩增测定法是荧光原位杂交法。
全文摘要
通式(I)表示的吡啶衍生物或嘧啶衍生物具有优异的HGFR抑制作用，对于HGFR基因扩增的癌细胞株显示强的细胞增殖抑制效果和抗肿瘤效果。式中，R1表示3～10元非芳香族杂环基等。R2和R3表示氢原子。R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-6烷基等。R8表示氢原子等。R9表示3～10元非芳香族杂环基等。n表示1至2的整数。X表示式-CH＝表示的基团或氮原子。
文档编号C07D401/12GK101605761SQ20088000451
公开日2009年12月16日 申请日期2008年2月22日 优先权日2007年2月23日
发明者尾叶石浩, 中川学之, 松岛知广, 船坂势津雄, 白鸟修司, 高桥惠子 申请人:卫材R&D管理有限公司